farmacologia-ilustrada

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<p>Nota</p><p>'</p><p>A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam</p><p>o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta</p><p>obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral­</p><p>mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha</p><p>humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes.</p><p>Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten­</p><p>dam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração</p><p>na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante</p><p>em relação a medicamentos novos ou raramente usados.</p><p>F233 Farmacologia i lustrada [recurso eletrônico] / Michelle A.</p><p>Clark . . . [et ai.] ; tradução e revisão técnica: Augusto</p><p>Langeloh. - 5.ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre :</p><p>Artmed, 2013.</p><p>Editado tabém como livro impresso em 2013.</p><p>ISBN 978-85-65852-69-2</p><p>1 . Farmacologia ilustrada. 1. Clark, Michelle A.</p><p>CDU 615-028.22</p><p>Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 1 0/2052</p><p>michelle a. clark. PhD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>richard f inkel. PharmD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>jose a. rey. PharmD. BCPP</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>karen whalen. PharmD. BCPS</p><p>Department of Pharmacotherapy & Translational</p><p>Research</p><p>University of Florida</p><p>College of Pharmacy</p><p>Gainesville, Florida</p><p>Versão impressa</p><p>desta obra: 2013</p><p>2013</p><p>-EDIÇAO</p><p>Tradução e revisão técnica</p><p>desta edição:</p><p>Augusto Langeloh</p><p>Professor aposentado de Farmacologia do</p><p>Instituto de Ciências Básicas da Saúde da</p><p>Universidade Federal do Rio Grande do Sul</p><p>(ICBS/ UFRGS).</p><p>Mestre e Doutor em Farmacologia pela</p><p>Universidade Federal de São Paulo</p><p>(UNIFESP).</p><p>Obra originalmente publicada sob o título</p><p>Lippincott's illustrated reviews: pharmacology, 5th edition</p><p>ISBN 9781451143201</p><p>Copyright © 201 1 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health</p><p>did not participate in the translation of this title.</p><p>Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health lnc. USA</p><p>Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima</p><p>Colaboraram nesta edição</p><p>Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha</p><p>Capa: Márcio Montice/li</p><p>Imagem da capa: ©Dreamstime.com / Saporob, 2009: Synapse</p><p>Leitura final: Magda Regina Schwartzhaupt Chaves</p><p>Editoração: Techbooks</p><p>Revisores da edição original:</p><p>T homas A. Panavelif, PhD</p><p>Department of Pharmacology</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Medical Sciences</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>William R. Wolowich, PharmD</p><p>Department of Pharmacy Practice</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Ilustrações e design gráfico originais:</p><p>Michael Cooper</p><p>Cooper Graphic</p><p>www.cooper247.com</p><p>Claire Hess</p><p>Hess2 Design</p><p>Louisvil/e, Kentucky</p><p>Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à</p><p>ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A.</p><p>Av. Jerônimo de Ornelas, 670 -Santana</p><p>90040-340 -Porto Alegre -RS</p><p>Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070</p><p>É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer</p><p>formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web</p><p>e outros), sem permissão expressa da Editora.</p><p>Unidade São Paulo</p><p>Av. Embaixador Macedo Soares, 1 O.735 -Pavilhão 5 -Cond. Espace Center</p><p>Vila Anastácio -05095-035 -São Paulo -SP</p><p>Fone: ( 1 1 ) 3665- 1 1 00 Fax: ( 1 1 ) 3667-1333</p><p>SAC 0800 703-3444-www.grupoa.com.br</p><p>IMPRESSO NO BRASIL</p><p>PRINTED IN BRAZIL</p><p>Ana Maria Castejon, PhD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Appu Rathinavelu, PhD</p><p>Rumbaugh Goodwin lnstitute for Cancer Research</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Carol Motycka, PharmD</p><p>Department of Pharmacotherapy and Translational Research</p><p>University of Florida</p><p>College of Pharmacy</p><p>Jacksonville, Florida</p><p>David Gazze, PhD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Elizabeth Sherman, PharmD</p><p>Department of Pharmacy Practice</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Jane McLaughlin-Middlekauff, PharmD</p><p>Department of Pharmacy Practice</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Kathleen K. Graham, PharmD</p><p>Children's Diagnostic & Treatment Center</p><p>and Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Kathy Fuller, PharmD, BCNSP</p><p>Pharmacotherapy Management Center</p><p>Gare lmprovement Plus</p><p>XLHealth Corporation</p><p>Baltimore, Maryland</p><p>Luigi X. Cubeddu, M.D., PhD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Rais Ansari, PhD</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Robin Moorman Li, PharmD</p><p>Department of Pharmacotherapy and Translational Research</p><p>University of Florida</p><p>College of Pharmacy</p><p>Jacksonville, Florida</p><p>Ruth E. Nemire, PharmD</p><p>Medco School of Pharmacy at Becton College</p><p>Fairleigh Dickinson University</p><p>Madison, New Jersey</p><p>SonyTuteja, PharmD, BCPS</p><p>Department of Pharmaceutical Sciences and Experimental</p><p>Therapeutics</p><p>University of Iowa College of Pharmacy</p><p>Iowa City, Iowa</p><p>Thomas B. Whalen, M.D.</p><p>Diplomata, American Board of Anesthesiology</p><p>Diplomata, American Academy of Pain Management</p><p>Anesthesiology Associates of North Florida</p><p>Gainesville, Florida</p><p>Timothy Gauthier, PharmD</p><p>Department of Pharmacy Practice</p><p>Nova Southeastern University</p><p>College of Pharmacy</p><p>Fort Lauderdale, Florida</p><p>Somos gratos aos muitos amigos e colegas que generosamente contribuí­</p><p>ram com seu tempo e esforço para tornar este livro tão preciso e útil quanto</p><p>possível. Particularmente apreciamos os vários comentários úteis do Dr. W.</p><p>Jerry Merrell, os quais trouxeram maior clareza e precisão a esta obra. Os</p><p>editores e a equipe da Lippincott William & Wilkins atuaram como uma fonte</p><p>constante de encorajamento e organização. Particularmente queremos agra­</p><p>decer a grande ajuda, apoio e criatividade da nossa editora, Susan Rhyner,</p><p>cuja imaginação e atitude positiva não nos deixaram desanimar. A montagem</p><p>e a edição final deste livro foram otimizadas pelos esforços de Kelly Horvath.</p><p>Recursos didáticos</p><p>Em www.grupoa.com.br, professores terão acesso às imagens da obra, em for­</p><p>mato PowerPoint® (em português), úteis como recurso didático em sala de aula.</p><p>/</p><p>1·--·-­-------</p><p>- -</p><p>... --</p><p>-·-</p><p>------</p><p>---�--</p><p>-..... 1 1; n•ot �</p><p>................ .</p><p>--</p><p>==-­---</p><p>=--... - \o.1"4"'""_��='=,• 'E�•</p><p>����-� '--·�··· -</p><p>� iZ ._""" --�-·--.</p><p>=:_··_-_·�_-__,/ � wwaw - - '"----=.="'·""'·-"""=� - �--�------�----....___-----�</p><p>-·­</p><p>f-·-</p><p>,_.,</p><p>---</p><p>1 D</p><p>•ore··ca.o.ufJIPlt1 1</p><p>.....,.. ___ _</p><p>·��-"'""""</p><p>·-----</p><p>- - ­</p><p>. _ ..__.. _ ....,_</p><p>--·---</p><p>-----­</p><p>·----</p><p>......... -__..</p><p>� ................</p><p>. --..-...-.. .</p><p>. - ----·-</p><p>... ...... ...... , .... ......... .</p><p>.,, ......... ..... !a --</p><p>- -</p><p>Em http://thepoint.lww.com/Harvey5e (em inglês), você terá acesso ao texto,</p><p>questões interativas e banco de imagens com as figuras do livro.</p><p>UNIDADE 1: Princípios da Terapia Farmacológica</p><p>Capítulo 1: Farmacocinética 1</p><p>Capítulo 2: Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica 25</p><p>UNIDADE</p><p>para minimizar a extensão da retrodi­</p><p>fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável.</p><p>Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan­</p><p>do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumen­</p><p>tada por acidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão</p><p>iônica". Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de</p><p>fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca­</p><p>liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a</p><p>reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como</p><p>a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação</p><p>do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.</p><p>4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma­</p><p>cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para</p><p>fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado</p><p>se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar</p><p>essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos</p><p>mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de</p><p>reações: as de Fase 1 (ver p. 14) - que envolvem o acréscimo de</p><p>grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro­</p><p>xilas, carboxilas, ou grupo amino - e as de Fase 1 1 (ver p. 16) - que</p><p>usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para</p><p>aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados,</p><p>e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do</p><p>lúmen renal (Figura 1 .21 ).</p><p>-</p><p>VII. DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS</p><p>As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul­</p><p>mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria­</p><p>mente com a eliminação dos fármacos ingeridos por via oral e não absorvidos</p><p>ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No</p><p>trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada</p><p>com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos</p><p>gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos</p><p>no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in­</p><p>desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma</p><p>extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe.</p><p>A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele</p><p>ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos</p><p>(cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos</p><p>criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu­</p><p>ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de</p><p>fármacos, visando a prevenir a toxicidade.</p><p>A. Depuração corporal total</p><p>A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das de­</p><p>purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins</p><p>são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado</p><p>também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação</p><p>e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode,</p><p>algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa</p><p>via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. AI-</p><p>guns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero­</p><p>-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser</p><p>calculada usando-se a seguinte equação:</p><p>Cl.iotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras</p><p>onde CLhepática + CLrenal são tipicamente as mais importantes.</p><p>B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco</p><p>Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida</p><p>,</p><p>do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. E importante ser capaz</p><p>de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vi­</p><p>da alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1 ) diminuição do</p><p>fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque car­</p><p>diogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capa­</p><p>cidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e</p><p>3) diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos</p><p>inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.</p><p>Ela pode ser diminuída por: 1 ) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2)</p><p>menor ligação às proteínas; e 3) aumento da biotransformação.</p><p>-</p><p>VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS</p><p>Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosifi­</p><p>cações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo e dosa­</p><p>gem, dependendo de vários fatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão</p><p>rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de</p><p>excreção) deve ser alcançado. O regime pode ser ainda mais refinado ou oti­</p><p>mizado para obter o máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos.</p><p>A. Regimes de infusão contínua</p><p>O tratamento pode consistir em uma administração simples do fármaco, por</p><p>exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpi­</p><p>dem. Mais comumente, porém, o tratamento consiste na administração con­</p><p>tinuada de um fármaco, seja como uma infusão IV ou um esquema de doses</p><p>fixas e intervalos fixos por via oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"),</p><p>cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de</p><p>equilíbrio. O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco</p><p>que é administrada iguala a quantia que é eliminada, de forma que os níveis</p><p>plasmáticos e tissulares permaneçam constantes no caso da administração</p><p>IV e flutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa.</p><p>1 . Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. Com a ad­</p><p>ministração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no or­</p><p>ganismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco</p><p>é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é</p><p>depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco</p><p>que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento</p><p>da concentração no plasma. Após o início da infusão IV, a concentra­</p><p>ção plasmática do fármaco aumenta até que a velocidade do fármaco</p><p>eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introdu­</p><p>zida (Figura 1 .22). Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando</p><p>a concentração plasmática do fármaco permanece constante.</p><p>a. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de</p><p>equilíbrio. Pode ser demonstrado que a concentração plasmática</p><p>de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão.</p><p>Entrada</p><p>de</p><p>fármaco</p><p>Figura 1 .22</p><p>Farmacologia Ilustrada 19</p><p>No equilíbrio, a entrada (velocidade de</p><p>infusão) é igual à saída (velocidade de</p><p>eliminação).</p><p>20 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Nota: a maior velocidade de</p><p>infusão não altera o tempo</p><p>necessário para alcançar o</p><p>estado de equilíbrio; somente</p><p>a concentração de equilíbrio,</p><p>C55, se altera.</p><p>Figura 1 .23</p><p>Região de</p><p>equilíbrio �</p><p>Efeito da velocidade de infusão na con­</p><p>centração de equilíbrio do fármaco no</p><p>plasma. R0 = velocidade de infusão do</p><p>fármaco; C55 = concentração de equilí­</p><p>brio do fármaco.</p><p>Concentração de</p><p>Início da infusão</p><p>do fármaco</p><p>Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração</p><p>plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplica­</p><p>da (Figura 1 .23). Além disso, a concentração de equilíbrio é inver­</p><p>samente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer</p><p>fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal,</p><p>aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido</p><p>(admitindo que Vd permaneça constante). Fatores que aumentam</p><p>a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação,</p><p>diminuem a concentração de equilíbrio do fármaco infundido.</p><p>b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí­</p><p>brio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde</p><p>zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css</p><p>(Figura 1 .23). A velocidade para atingir</p><p>o estado de equilíbrio é</p><p>alcançada por um processo de primeira ordem.</p><p>1) Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constan­</p><p>te de velocidade para alcançar o estado de equil íbrio é a</p><p>constante de velocidade para a eliminação corporal total</p><p>do fármaco. Assim, 50°/o da concentração de equilíbrio fi­</p><p>nal do fármaco, observados após o tempo decorrido entre</p><p>a infusão (t) é igual a tv., em que tv. (meia-vida) é o tempo</p><p>necessário para que a concentração do fármaco se altere</p><p>em 50o/o. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco</p><p>alcança 75°/o do C55 (ver Figura 1 .24). A concentração do</p><p>fármaco é 90°/o da concentração de equil íbrio final em 3,3</p><p>vezes o t1-2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equi­</p><p>líbrio em cerca de 4 meias-vidas.</p><p>2) Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único de­</p><p>terminante da velocidade que faz com que o fármaco alcance</p><p>o estado de equilíbrio é t1-2, e essa velocidade é influenciada</p><p>somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida­</p><p>de para alcançar o estado de equil íbrio não é afetada pela</p><p>velocidade de infusão. Embora o aumento da velocidade de</p><p>Interrupção da infusão do</p><p>fármaco; inicia a depuração</p><p>equilíbrio do fármac.o C88 = 100 ----------��</p><p>90 ������----</p><p>A depuração do fármaco</p><p>é exponencial com a</p><p>mesma constante de</p><p>tempo que durante a</p><p>infusão. Por exemplo, a</p><p>concentração do fármaco</p><p>cai a 50% do valor de</p><p>equilíbrio em t�.</p><p>Cinquenta porcento</p><p>da concentração de</p><p>equilíbrio são alcan­</p><p>çados na t�.</p><p>Figura 1 .24</p><p>m</p><p>.!.! ;; 75 1-----:</p><p>E</p><p>Ul o .!!! u e. Ili</p><p>o E 50 1--� 'B.·lii</p><p>I!! � e "'</p><p>B</p><p>e</p><p>8</p><p>o o</p><p>2t,n-___ ..,.</p><p>3,3t1n-------...+ �</p><p>Tempo o</p><p>Noventa porcento da</p><p>concentração de</p><p>equilíbrio são alcança­</p><p>dos em 3,3 t�.</p><p>Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma.</p><p>infusão de um fármaco aumente concomitantemente a velo­</p><p>cidade com que uma determinada concentração plasmática</p><p>é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para al­</p><p>cançar a concentração final de equilíbrio. Isto ocorre porque</p><p>a concentração de equilíbrio de um fármaco aumenta direta­</p><p>mente com a velocidade de infusão (ver Figura 1 .23).</p><p>3) Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é</p><p>interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concen­</p><p>tração plasmática do fármaco diminui (se reduz) até zerar</p><p>com a mesma trajetória temporal observada para alcançar o</p><p>equilíbrio (ver Figura 1 .24).</p><p>B. Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo</p><p>A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí­</p><p>nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, doses fixas, administra­</p><p>das a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas</p><p>ou administração oral múltipla, resultam em flutuações tempo-dependentes</p><p>nos níveis de fármaco circulante, o que contrasta com a ascensão contínua</p><p>da concentração do fármaco observada na infusão contínua.</p><p>1 . Injeções IV múltiplas. Quando um fármaco é administrado repeti­</p><p>damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta</p><p>até alcançar um estado de equil íbrio (Figura 1 .25). Como a maioria</p><p>dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco</p><p>meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum</p><p>fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento</p><p>em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da segunda</p><p>dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante.</p><p>Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a</p><p>velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra­</p><p>ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração</p><p>do fármaco - isto é, até que um estado de equil íbrio seja alcançado.</p><p>a. Efeitos da frequência de dosagem. A concentração plasmáti­</p><p>ca do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e</p><p>intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de con­</p><p>centração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do</p><p>fármaco e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são</p><p>afetadas pela frequência de dosagem.</p><p>b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi­</p><p>mes de dosagens. A curva B da Figura 1 .25 mostra a quantida­</p><p>de de fármaco no organismo quando 1 g é administrado por via</p><p>IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo</p><p>que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro</p><p>período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da</p><p>primeira dose quando a segunda é administrada. Ao final do se­</p><p>gundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente</p><p>quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima</p><p>de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progres­</p><p>sivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o va­</p><p>lor máximo alcança progressivamente 2 unidades logo após a</p><p>administração. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de</p><p>fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coin­</p><p>cide exatamente com a quantidade de fármaco que está sen­</p><p>do administrada; ou seja, a velocidade de fármaco "entrando" é</p><p>igual a que está "saindo". Como na infusão IV, 90°/o do valor de</p><p>equilíbrio é alcançado em 3,3 vezes ty2•</p><p>Farmacologia Ilustrada 21</p><p>íii' Injeção de duas</p><p>.!!! unidades do</p><p>... ·� fármaco uma € 3 vez ao dia</p><p>j �</p><p>'2 2 :::i</p><p>-</p><p>o</p><p>E cn</p><p>·-</p><p>e</p><p>ei 1 o</p><p>o</p><p>e</p><p>Injeção de uma</p><p>unidade do</p><p>fármaco duas</p><p>vezes ao dia</p><p>o (J Ili</p><p>E O</p><p>Infusão contínua de duas</p><p>--unidades de fármaco ao dia</p><p>... •as</p><p>-</p><p>-! 1 1 GI 1 1 'ti Ili 'ti l ·--e Ili o :::i</p><p>1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1</p><p>t t t 1 1 1 1 2 3 o Dias</p><p>i = Injeção rápida do fármaco</p><p>Figura 1 .25</p><p>Concentração plasmática prevista para</p><p>um fármaco administrado por infusão</p><p>(A), duas injeções diárias (8) ou uma</p><p>injeção diária (C). O modelo considera</p><p>a rápida homogeneização em um com­</p><p>partimento corporal simples e uma tMi</p><p>de 1 2 horas.</p><p>22 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>DOSE FIXA REPETIDA</p><p>A administração oral repetida de um fár­</p><p>maco resulta em oscilações nas concen­</p><p>trações plasmáticas, as quais são influen­</p><p>ciadas tanto pela velocidade de absorção</p><p>do fármaco como pela sua velocidade</p><p>de eliminação.</p><p>8 ca</p><p>e :!!! �</p><p>2,0 o Ul</p><p>"O ·! B ·e 1,5</p><p>·- -</p><p>;; :s</p><p>E ..</p><p>= :1,0</p><p>ã.-8 o m •ca :szo 5 ()< e , ca ::::i</p><p>.::: -i u e o o</p><p>20 30 40 50 60 70</p><p>Tempo (h)</p><p>DOSE SIMPLES FIXA</p><p>Dose simples do fármaco adminis­</p><p>trada por via oral resulta em um pico</p><p>único na concentração plasmática,</p><p>seguido de um declínio contínuo nos</p><p>níveis do fármaco.</p><p>Figura 1 .26</p><p>Concentrações plasmáticas previstas</p><p>para um fármaco obtidas por repetidas</p><p>administrações orais.</p><p>ftl</p><p>5 Com dose de ataque</p><p>m</p><p>-D.</p><p>o</p><p>e</p><p>o</p><p>fil</p><p>E :e</p><p>.g</p><p>o 1111</p><p>()o f!</p><p>-</p><p>i</p><p>u</p><p>e o</p><p>o</p><p>'Sem dose de ataque</p><p>Tempo</p><p>ti; de eliminação</p><p>Início da dosagem</p><p>Figura 1 .27</p><p>Acúmulo de um fármaco administra­</p><p>do por via oral sem a dose de ataque</p><p>e com uma dose de ataque oral única</p><p>administrada em t=O.</p><p>2. Administrações orais múltiplas. A maioria dos fármacos administra­</p><p>dos em pacientes externos é indicada por via oral em regimes de dose</p><p>fixa/intervalo fixo tal como uma dose específica tomada uma, duas ou</p><p>três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fár­</p><p>macos administrados por via oral pode ser lenta, e a concentração</p><p>plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absor­</p><p>ção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1 .26).</p><p>C. Otimização da dose</p><p>O objetivo do tratamento com um certo fármaco é alcançar e manter a con­</p><p>centração dentro da janela terapêutica enquanto minimiza os efeitos adver­</p><p>sos. Com titulação cuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançar este</p><p>objetivo. Se a janela terapêutica (ver p. 35) de um fármaco é estreita (p. ex.,</p><p>digoxina, varfarina e ciclosporina), a faixa de concentração plasmática na</p><p>qual o tratamento é eficaz deve ser definida. A dosagem necessária para</p><p>manter o tratamento deve ser computada e administrada como dose de ma­</p><p>nutenção ou uma dose de carga (quando se necessita de efeito rápido) e a</p><p>concentração do fármaco é mensurada subsequentemente.</p><p>A dosagem e a</p><p>frequência podem então ser ajustadas se não estiverem na faixa terapêutica.</p><p>1 . Dose de manutenção. Os fármacos em geral são administrados</p><p>para manter a concentração de equilíbrio na janela terapêutica. Para</p><p>alcançar uma dada concentração, são importantes a velocidade de</p><p>administração e a velocidade de eliminação do fármaco. São neces­</p><p>sárias 4 a 5 meias-vidas de um fármaco para alcançar concentra­</p><p>ções sistêmicas de equilíbrio. A velocidade de dosificação pode ser</p><p>determinada conhecendo-se a concentração desejada no plasma</p><p>(Cp), a depuração (CL) do fármaco da circulação sistêmica e a fração</p><p>(F) absorvida (biodisponibilidade).</p><p>Velocidade de dosificação = (Cpiasma desejada)(CL)</p><p>F</p><p>2. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos</p><p>desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto,</p><p>uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco pode ser injeta­</p><p>da como dose única para alcançar com rapidez os níveis plasmáti­</p><p>cos desejados, seguido de infusão, para manter o estado de equilí­</p><p>brio (dose de manutenção, Figura 1 .27). Em geral, a dose de ataque</p><p>pode ser calculada como:</p><p>Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio</p><p>desejada)/F</p><p>Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 1 00°/o, a equação é:</p><p>Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio</p><p>desejada)</p><p>Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou</p><p>uma série de doses. As doses de ataque são administradas se o</p><p>tempo necessário para alcançar a meia-vida é relativamente longo</p><p>e o benefício terapêutico do fármaco é necessário imediatamente</p><p>(p. ex., lidocaína contra arritmias). As desvantagens ao uso de do­</p><p>ses de ataque incluem o aumento do risco de toxicidade e o tempo</p><p>mais longo necessário para a concentração do fármaco diminuir</p><p>caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque</p><p>é mais vantajosa para fármacos que são eliminados do organismo</p><p>de modo relativamente lento. Tais fármacos requerem somente bai­</p><p>xas doses de manutenção para manter o fármaco no organismo na</p><p>concentração terapêutica. Contudo, sem uma dose de ataque, seria</p><p>necessário muito tempo para que o fármaco alcançasse o valor te­</p><p>rapêutico correspondendo ao nível de equilíbrio.</p><p>3. Dose de ajuste. A quantidade de fármaco administrado em uma</p><p>dada condição é otimizada para um "paciente médio". Esta conduta</p><p>ignora a variabilidade entre pacientes, e, em alguns casos, os prin­</p><p>cípios farmacocinéticos podem ser usados para aperfeiçoar o tra­</p><p>tamento para cada indivíduo ou população de pacientes enquanto</p><p>minimiza os efeitos adversos ou toxicidades. Monitorando o fármaco</p><p>e correlacionando-o com o resultado terapêutico, tem-se outra fer­</p><p>ramenta para individualizar o tratamento. (Nota: para fármacos com</p><p>baixos índices terapêuticos, a concentração plasmática é mensura­</p><p>da e a dosagem ajustada.)</p><p>Ili i</p><p>i5.</p><p>o</p><p>e</p><p>8 Ili</p><p>ê :!!!</p><p>o</p><p>'t:I</p><p>o</p><p>1111</p><p>� J:I 8</p><p>e</p><p>8</p><p>O Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade de</p><p>fármaco necessária para obter a concentração plasmática deseja­</p><p>da. Por exemplo, se o débito cardíaco do paciente com insuficiên­</p><p>cia cardíaca não está bem controlado devido a nível plasmático</p><p>inadequado de digoxina. Suponha que a concentração do fárma­</p><p>co no plasma seja C1 e o nível desejado (concentração-alvo) de</p><p>digoxina (conhecida por meio de estudos clínicos) seja C2, uma</p><p>concentração mais alta. O clínico precisa saber quanto mais de</p><p>fármaco deve ser administrado para elevar a concentração circu­</p><p>lante de e, para c2.</p><p>(V d) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo</p><p>(Vd) (C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para obter</p><p>a concentração plasmática desejada</p><p>A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualar V d</p><p>(C2 - C1).</p><p>A Figura 1 .28 mostra a evolução temporal da concentração do fár­</p><p>maco quando o tratamento é iniciado e quando a dose é alterada.</p><p>Infusão intravenosa</p><p>Dose oral</p><p>tv. de eliminação</p><p>A concentração no plasma durante</p><p>o tratamento oral flutua em torno da</p><p>concentração de equilíbrio obtida</p><p>com o tratamento intravenoso.</p><p>Alteração da dosagem</p><p>Tempo</p><p>Figura 1 .28</p><p>Farmacologia Ilustrada 23</p><p>Dosagem duplicada</p><p>Quando a dosagem é duplicada,</p><p>diminuída à metade ou interrom­</p><p>pida durante a administração</p><p>equilibrada, o tempo necessário</p><p>para alcançar novo estado de</p><p>equilíbrio é independente da via</p><p>de administração.</p><p>A dosagem foi diminuída à metade</p><p>Acúmulo do fármaco após administração prolongada e após alterações na dosagem. A dosificação oral foi em intervalos</p><p>de 50°/o do ty,.</p><p>24 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>1 . 1 Um fármaco administrado em dose simples de 100 mg re­</p><p>sulta em uma concentração plasmática com pico de 20 µ,g/</p><p>mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma</p><p>distribuição rápida e uma eliminação desprezível antes da</p><p>mensuração do pico plasmático):</p><p>A. 0,5 L</p><p>B. 1 L</p><p>C. 2 L</p><p>D. 5 L</p><p>E. 10 L</p><p>1 .2 Um fármaco com meia-vida de 1 2 horas é administrado</p><p>em infusão IV contínua. Quanto tempo demora até o fár­</p><p>maco alcançar 90o/o do nível final do estado de equilíbrio?</p><p>A. 1 8 horas</p><p>B. 24 horas</p><p>e. 30 horas</p><p>D. 40 horas</p><p>E. 90 horas</p><p>1 .3 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação</p><p>da concentração de equilíbrio de um fármaco?</p><p>A. Duplicar a velocidade de infusão.</p><p>B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose</p><p>de ataque.</p><p>C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concen­</p><p>tração do fármaco infundido.</p><p>D. Triplicar a velocidade de infusão.</p><p>E. Quadruplicar a velocidade de infusão.</p><p>1 .4 Uma paciente com insuficiência cardíaca revela toxicidade</p><p>à digoxina. Ela recebeu 1 25 µ,g como dose-padrão. A con­</p><p>centração sérica é de 2 ng/mL (2µ,g/L). O nível terapêutico</p><p>alvo é de 0,8 ng/mL. Que dose esta paciente deveria ter</p><p>recebido?</p><p>A. 25 µ,g</p><p>B. 50 µ,g</p><p>e. 75 µ,g</p><p>D. 100 µ,g</p><p>E. 125 µ,g</p><p>1 .5 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco:</p><p>A. Reduz sua hidrossolubilidade.</p><p>B. Geralmente leva à inativação do fármaco.</p><p>C. É um exemplo de reação de Fase 1.</p><p>D. Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos.</p><p>E. Envolve o citocromo P450.</p><p>Resposta correta = D. Vd = D/C, em que D = quantidade total de fár­</p><p>maco no organismo, e C = a concentração plasmática. Assim, Vd =</p><p>100 mgl20 mglml = 100 mgl20 mgll = 5 l.</p><p>Resposta correta = D. Alcança-se 90°/o do equilíbrio final em (3,3) (tló)</p><p>= (3,3)(12) = -40 horas.</p><p>Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um fármaco</p><p>é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Aumentando a</p><p>dose de ataque, ocorre um aumento transitório no nível do fármaco,</p><p>mas o nível de equilíbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade</p><p>de infusão e a concentração do fármaco infundido leva a um aumento</p><p>de 4 vezes na concentração de equilíbrio do fármaco. Triplicar ou qua­</p><p>druplicar a velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentra­</p><p>ção do equilíbrio do fármaco.</p><p>Resposta correta = B. Vd = dose/C = 125µgl2 µgil = 62,5 l. Vd (C2-C1)</p><p>= dose que deve ser recebida = 62,5 (0,8 µgil - 2 µgil) = -75 µg.</p><p>Subtraia esta dose da dose-padrão. Nova dose a ser administrada =</p><p>125 µg - 75 µg = 50 µg.</p><p>Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico impede o</p><p>reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurônico é</p><p>carregado, e o conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugação</p><p>é uma reação de Fase li. Os neonatos são deficitários nas enzimas de</p><p>conjugação. O citocromo P450 está envolvido nas reações de Fase 1.</p><p>oes</p><p>,</p><p>ar aco-rece or e</p><p>• ..A. •</p><p>aco 1 na 1ca</p><p>1. RESUMO</p><p>A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in­</p><p>fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos</p><p>fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com</p><p>receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super­</p><p>fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações</p><p>na atividade bioquímica e/ou molecular</p><p>da célula por meio de um processo</p><p>denominado transdução de sinal (Figura 2.1 ) .</p><p>-</p><p>li. TRANSDUÇAO DE SINAL</p><p>Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores</p><p>de sinais. Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician­</p><p>do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular</p><p>específica. (Nota: o termo "ligante" se refere a uma molécula pequena que se</p><p>fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula</p><p>de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas "segundas mensageiras"</p><p>(também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos</p><p>que traduz a ligação da substância em uma resposta celular.</p><p>A. O complexo fármaco-receptor</p><p>As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para</p><p>um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por</p><p>exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri­</p><p>na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para</p><p>acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar</p><p>funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao</p><p>número de complexos FR:</p><p>Fármaco + Receptor P Complexo fármaco-receptor � Efeito biológico</p><p>O Os receptores não ocupados não influenciam os processos</p><p>intracelulares. \''..,</p><p>:. ... :, . .</p><p>V</p><p>Os receptores ocupados alteram</p><p>as propriedades físicas e</p><p>químicas que levam à interação</p><p>com moléculas celulares,</p><p>causando resposta biológica.</p><p>�-:;::::::::.�F�maco</p><p>:. ... : , . .</p><p>Figura 2.1</p><p>Transdução</p><p>de sinal</p><p>Resposta</p><p>biológica</p><p>O reconhecimento de um fármaco pelo</p><p>receptor inicia a resposta biológica.</p><p>26 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>ft Canais iônicos</p><p>W disparados por ligantes</p><p>Exemplo:</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>nicotínicos</p><p>, lons</p><p>Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple­</p><p>xos entre enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. Essas interações</p><p>têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi­</p><p>cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só</p><p>tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz</p><p>essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou</p><p>um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar</p><p>o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da</p><p>histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo</p><p>esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é</p><p>importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei­</p><p>tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam</p><p>quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia.</p><p>B. Estados receptores</p><p>Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re­</p><p>ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado</p><p>então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito</p><p>biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas</p><p>ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re­</p><p>ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*)</p><p>que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R*</p><p>representa tipicamente uma pequena fração do total da população de recep­</p><p>tores (ou seja, o equilíbrio favorece o estado inativo). Fármacos que ocupam</p><p>o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional.</p><p>Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio entre</p><p>R e R* como um ligante endógeno. Por exemplo, fármacos que atuam como</p><p>agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente</p><p>deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera­</p><p>ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações</p><p>tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais.</p><p>� �ecept?res acoplados l:il a prote1na G</p><p>I'!! Rece�tores ligados � a enz1mas</p><p>Receptores</p><p>intracelulares</p><p>Exemplo:</p><p>Adrenorreceptores a e p</p><p>Exemplo:</p><p>Receptores de insulina</p><p>Oi</p><p>n R�R-P</p><p>l</p><p>I</p><p>l</p><p>I</p><p>l</p><p>I</p><p>Exemplo:</p><p>Receptores esteroides</p><p>l l r Ãmnm</p><p>I I l I I -,</p><p>-v-</p><p>J t;</p><p>Alterações no potencial de Fosforilação de proteínas Fosforilação de proteínas</p><p>J</p><p>do receptor</p><p>Proteínas e alteração</p><p>da expressão gênica membrana ou concentração</p><p>iônica no interior da célula \:::]</p><p>EFEITOS INTRACELULARES</p><p>Figura 2.2</p><p>Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan­</p><p>te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une</p><p>ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da</p><p>membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa.</p><p>C. Principais famílias de receptores</p><p>A farmacologia define o receptor como qualquer molécula biológica à qual</p><p>um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas,</p><p>ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser consideradas recep­</p><p>tores farmacológicos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente ex­</p><p>plorável de receptores farmacológicos são as proteínas responsáveis pela</p><p>transdução dos sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses</p><p>receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1 ) canais iônicos dis­</p><p>parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) receptores</p><p>ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Figura 2.2). O tipo de</p><p>receptor com o qual o ligante vai interagir depende da natureza química</p><p>do ligante. Ligantes hidrofóbicos interagem com receptores que se situam</p><p>na superfície da célula (Figuras 2.2A, 8, C). Porém, eles podem entrar nas</p><p>células através da camada bimolecular de lipídeos da membrana celular</p><p>para interagir com receptores situados dentro das células (Figura 2.20).</p><p>1 . Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes. A primei­</p><p>ra família de receptores compreende os canais iônicos acionados por</p><p>ligantes, os quais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons</p><p>através das membranas celulares (ver Figura 2.2A). A atividade des­</p><p>ses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. A resposta</p><p>a esses receptores é muito rápida, durando poucos mil issegundos.</p><p>Esses receptores intermediam diversas funções, incluindo neuro­</p><p>transmissão, condução cardíaca e contração muscular. Por exemplo,</p><p>a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em um</p><p>influxo de sódio, na geração de um potencial de ação e na contração</p><p>do músculo esquelético. As benzodiazepinas aumentam a estimulação</p><p>do receptor ácido 'Y-aminobutírico (GABA) pelo GABA, resultando no</p><p>aumento do influxo de cloretos e na hiperpolarização da respectiva</p><p>célula. Embora não disparados por ligantes, canais iônicos, como os</p><p>canais de sódio disparados por voltagem, são importantes receptores</p><p>para diversas classes de fármacos, incluindo os anestésicos locais.</p><p>2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G. A segunda</p><p>famíl ia de receptores consiste nos receptores acoplados à proteína</p><p>G. Esses receptores são constituídos de um peptídeo a-helicoidal que</p><p>tem sete regiões que se estendem através da membrana. Em geral, o</p><p>domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do lin­</p><p>gante (poucos ligantes interagem com o domínio transmembrana do</p><p>receptor). No lado intracelular, esses receptores são ligados à proteína</p><p>G (G5, Gi e outras), a qual tem três subunidades: uma subunidade a</p><p>que liga trifosfato de guanosina (GTP) e uma subunidade 13'Y (Figura</p><p>2.3). A fixação do ligante apropriado à região extracelular do receptor</p><p>ativa a proteína G de forma que o GTP substitui o difosfato de guano­</p><p>sina (GDP) na subunidade a. Ocorre a dissociação da proteína G, e</p><p>ambas as subunidades a-GTP e a subunidade 13'Y subsequentemente</p><p>interagem com outros efetores celulares, em geral uma</p><p>enzima, uma</p><p>proteína ou um canal iônico. Esses efetores, então, ativam os segun­</p><p>dos mensageiros, que são responsáveis por ações adicionais no inte­</p><p>rior da célula. A estimulação desses receptores resulta em respostas</p><p>que duram desde vários segundos até minutos. Os receptores aco­</p><p>plados à proteína G são o tipo de receptores mais abundante, e sua</p><p>ativação é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos.</p><p>Processos mediados por receptores acoplados à proteína G importan­</p><p>tes incluem a neurotransmissão, a olfação e a visão.</p><p>a. Segundos mensageiros. Esses mensageiros são essenciais</p><p>na condução e amplificação dos sinais oriundos de receptores</p><p>acoplados à proteína G. Uma via comum ativada pela G5 e por</p><p>Farmacologia Ilustrada 27</p><p>D O receptor não ocupado não interage com a proteína G8•</p><p>Espaço A extra- /? 'itV Hormônio ou</p><p>celular l'l neurotransmissor</p><p>J'I Membrana celular</p><p>�A"� tvv""'V1-'-::li:;.." " Z)</p><p>Citosol</p><p>GTP</p><p>D</p><p>Proteína Gs</p><p>unida ao</p><p>GDP</p><p>Adenilil­</p><p>ciclase</p><p>inativa</p><p>Adenilil­</p><p>ciclase</p><p>inativa</p><p>ft a Gs dissocia e ativa a</p><p>1':.11 adenililciclase.</p><p>Adenilil­</p><p>ciclase</p><p>ativa</p><p>AMPc + PPi</p><p>n Quando o hormônio não está mais li.I presente, o receptor reverte a seu</p><p>estado de repouso. O GTP na</p><p>subunidade a é hidrolisado a GDP,</p><p>e a adenililciclase é desativada.</p><p>Figura 2.3</p><p>Adenilil­</p><p>ciclase</p><p>inativa</p><p>O reconhecimento do sinal químico pela</p><p>proteína G acoplada ao receptor de</p><p>membrana inicia um aumento (ou, me­</p><p>nos frequente, uma diminuição) da ativi­</p><p>dade da adenil ilciclase. PPi = pirofosfato</p><p>inorgânico; Pi = fosfato inorgânico.</p><p>28 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Receptor</p><p>da Insulina</p><p>(Inativo)</p><p>Tirosina</p><p>Tirosina</p><p>Insulina</p><p>O A ligação da insulina estimula a ativi­</p><p>dade tirosina quinase do receptor no</p><p>domínio intracelular da subunidade</p><p>13 do receptor de insulina.</p><p>Receptor</p><p>da Insulina</p><p>(Ativo)</p><p>0-Tirosina</p><p>()-Tirosina SRl-tir</p><p>SRl-tir-P-0</p><p>t::'11 Resíduos de tirosina da C;:tl subunidade 13 são</p><p>autofosforilados.</p><p>1:11 A tirosina quinase do</p><p>l':.11 receptor fosforila outras</p><p>proteínas, por exemplo,</p><p>substratos do receptor de</p><p>insulina (SRI).</p><p>Ativação de múltiplas</p><p>vias sinalizadoras</p><p>r,'I Os SRI fosforilados promovem</p><p>li.li a ativação de outras</p><p>proteínas quinases e fosfatases,</p><p>levando às ações biológicas</p><p>da insulina.</p><p>Figura 2.4</p><p>Efeitos biológicos</p><p>da insulina</p><p>Receptor da insulina.</p><p>outros tipos de proteínas G é a ativação da adenililciclase pelas</p><p>subunidades a-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato</p><p>de adenosina cíclico (AMP e) - um segundo mensageiro que re­</p><p>gula a fosforilação de proteínas. As proteínas G também ativam</p><p>a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros</p><p>segundos mensageiros, o trifosfato-1 ,4,5 de inositol (IP 3) e o dia­</p><p>cilglicerol (DAG). O IP3 é responsável pela regulação das concen­</p><p>trações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas.</p><p>O DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no</p><p>interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos.</p><p>3. Receptores ligados a enzimas. A terceira principal família de recep­</p><p>tores consiste em uma proteína que atravessa a membrana uma vez</p><p>única e pode formar vários dímeros ou complexos de subunidades. Es­</p><p>tes receptores também têm atividade enzimática citosólica como um</p><p>componente integral da sua estrutura e função (Figura 2.4). A união de</p><p>um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa</p><p>enzima citosólica. A duração de resposta à estimulação desses recep­</p><p>tores é da ordem de minutos até horas. Metabolismo, crescimento e</p><p>diferenciação são funções biológicas importantes controladas por este</p><p>tipo de receptores. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fa­</p><p>tor de crescimento epiderma!, fator de crescimento derivado de pla­</p><p>quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) são os que têm</p><p>atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. Tipicamente,</p><p>após a ligação do ligante à subunidade receptora, o receptor sofre al­</p><p>teração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a</p><p>ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tiro­</p><p>sina em proteínas específicas. A introdução de um grupo fosfato pode</p><p>modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína­</p><p>-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo,</p><p>quando o hormônio peptídico insulina se liga às duas subunidades re­</p><p>ceptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa autofosfo­</p><p>rilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila</p><p>moléculas-alvo - peptídeos substratos de receptor de insulina - que</p><p>subsequentemente ativam outros sinais celulares importantes, como o</p><p>IP3 e a proteína-quinase, ativada por mitogênese (MAP). Essa cascata</p><p>de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante</p><p>ao que ocorre com os receptores acoplados à proteína G.</p><p>4. Receptores intracelulares. A quarta família de receptores difere</p><p>consideravelmente das outras três, pois o receptor é totalmente in­</p><p>tracelular e, portanto, o l igante precisa difundir-se para o interior da</p><p>célula para interagir com ele (Figura 2.5). Isso causa exigências nas</p><p>propriedades físico-químicas do ligante, que precisa ser lipossolúvel</p><p>de modo suficiente para mover-se através da membrana celular. De­</p><p>vido à sua lipossolubilidade, estes l igantes são transportados pelo</p><p>organismo ligados em proteínas plasmáticas, como a albumina. Os</p><p>alvos primários destes complexos receptor-ligantes são os fatores de</p><p>transcrição. A ativação ou inativação destes fatores causa a transcri­</p><p>ção do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de proteí­</p><p>nas. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em</p><p>células-alvo por meio desse mecanismo receptor. A união do ligante</p><p>com seu receptor segue o padrão geral, no qual o receptor se ativa</p><p>devido à dissociação de uma variedade de proteínas. O complexo</p><p>ligante-receptor ativado migra ou se transloca ao núcleo, onde se une</p><p>a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da ex­</p><p>pressão gênica. A evolução temporal da ativação e da resposta des­</p><p>ses receptores é muito mais longa do que os mecanismos descritos.</p><p>Devido à modificação da expressão gênica - e, por isso, da síntese</p><p>proteica -, as respostas celulares só são observadas após um tempo</p><p>considerável (30 minutos ou mais), e a duração da resposta (horas ou</p><p>dias) é muito maior do que das outras famílias de receptores. Outros</p><p>alvos dos ligantes intracelulares são proteínas estruturais, enzimas,</p><p>RNA e ribossomos. Por exemplo, a tubulina é o alvo de antineoplási­</p><p>cos como o paclitaxel (ver p. 500), a enzima di-hidrofolato redutase</p><p>é o alvo de antimicrobianos como a trimetoprima (ver p. 416), e a</p><p>subunidade 508 do ribossomo bacteriano é o alvo de antibióticos ma­</p><p>crolídeos, como a eritromicina (ver p. 401 ).</p><p>D. Algumas características da transdução de sinais</p><p>A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1 ) a capacidade</p><p>de amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação</p><p>•</p><p>excessiva.</p><p>1 . Amplificação de sinais. Uma característica de vários receptores, em</p><p>particular daqueles que respondem a hormônios, neurotransmisso­</p><p>res e peptídeos, é sua capacidade de ampl ificar a duração e a inten­</p><p>sidade do sinal. A famíl ia de receptores l igados à proteína G exem­</p><p>plifica várias das possíveis respostas iniciadas pelo ligante acoplado</p><p>ao seu receptor. Especificamente, dois fenômenos respondem pela</p><p>amplificação do sinal. Primeiro, um único complexo ligante-receptor</p><p>pode interagir com várias proteínas G, multipl icando, assim, o sinal</p><p>original várias vezes. Segundo, a proteína G ativada persiste por mais</p><p>tempo que o complexo ligante-receptor original . Por exemplo, a liga­</p><p>ção do albuterol só existe por poucos mil issegundos, mas a proteína</p><p>G ativada subsequente pode persistir por centenas de milissegundos.</p><p>O sinal inicial é prolongado e amplificado adicionalmente pela intera­</p><p>ção entre a proteína G e seus respectivos</p><p>alvos intracelulares. Devido</p><p>a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para</p><p>um ligante específico precisa ser ativada para evocar a resposta má-</p><p>,</p><p>xi ma da célula. E dito que os sistemas que exibem essa característica</p><p>possuem receptores de reserva. Receptores de reserva são exibidos</p><p>pelos receptores de insulina, onde se estima que 99°/o dos recepto­</p><p>res são "reserva". Isso constitui uma imensa reserva funcional que</p><p>garante que quantidades adequadas de glicose entrem na célula. Na</p><p>outra ponta da escala, está o coração humano, no qual cerca de 5 a</p><p>10°/o do total de adrenorreceptores 13 são de reserva. Uma implicação</p><p>importante dessa observação é que há pouca reserva funcional no</p><p>coração insuficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada</p><p>para obter a contratil idade máxima.</p><p>2. Dessensibilização dos receptores. A administração repetida ou</p><p>contínua de um agonista (ou um antagonista) pode levar a altera­</p><p>ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões</p><p>às células (p. ex. , altas concentrações de cálcio iniciam a morte ce­</p><p>lular), vários mecanismos se desenvolveram para proteger a célula</p><p>da estimulação excessiva. Quando a administração repetida de um</p><p>fármaco resulta em efeitos menores, o fenômeno é denominado ta­</p><p>quifilaxia. O receptor se torna dessensibilizado à ação do fármaco</p><p>(Figura 2.6). Nesse fenômeno, o receptor permanece presente na</p><p>superfície da célula, mas não responde ao ligante. Os receptores</p><p>também podem ser dessensibilizados por estimulação contínua. A</p><p>ligação do agonista resulta em alterações moleculares no receptor</p><p>ligado à membrana, de forma que o receptor sofre endocitose e é</p><p>preservado de interações adicionais com o agonista. Esses recepto­</p><p>res podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo</p><p>a sensibilidade ou, de modo alternativo, podem ser processados e</p><p>degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis.</p><p>Alguns receptores, particularmente os canais estimulados por volta-</p><p>Farmacologia Ilustrada 29</p><p>Um fármaco lipossolúvel difunde-se</p><p>através da membrana celular e vai até o</p><p>núcleo da célula.</p><p>CÉLULA·</p><p>·ALVO</p><p>Receptor</p><p>inativo</p><p>O fármaco se liga</p><p>a um receptor.</p><p>NÚCLEO</p><p>O complexo fármaco­</p><p>-receptor se liga à</p><p>cromatina, ativando a</p><p>Fármaco</p><p>Fármaco</p><p>Fármaco</p><p>Complexo</p><p>receptor</p><p>ativado</p><p>CITOSOL</p><p>RNAm</p><p>transcrição de genes</p><p>específicos. RNAm</p><p>! '------'-----------' �</p><p>Proteínas específicas</p><p>�</p><p>Efeitos biológicos</p><p>Figura 2.5</p><p>Mecanismo de receptores intracelula­</p><p>res. RNAm = RNA mensageiro.</p><p>30 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>l!I</p><p>A administração repetida de</p><p>um agonista (como a epinefrina)</p><p>em curto período de tempo</p><p>resulta na diminuição da</p><p>resposta da célula.</p><p>l</p><p>:i a:</p><p>Injeção repetida do fármaco</p><p>Após um período de repouso,</p><p>a administração do fármaco</p><p>resulta em uma resposta</p><p>de intensidade original.</p><p>Figura 2.6</p><p>Dessensibilização de receptores.</p><p>rJ 100 Fármaco A</p><p>o E ·-</p><p>·= E</p><p>o</p><p>-·-GI</p><p>ãi 50 o</p><p>"O</p><p>E</p><p>&</p><p>m CEso e /'1 8</p><p>...</p><p>o o 1 Q.</p><p>.,.</p><p>Ili.</p><p>gem, exigem um tempo finito (período de repouso) após a estimula­</p><p>ção antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase</p><p>de recuperação, eles são "refratários" ou "não responsivos".</p><p>-</p><p>RELAÇOES DOSE-RESPOSTA</p><p>O agonista é definido como o fármaco que pode se ligar ao receptor e provo­</p><p>car um efeito biológico. Um agonista em geral mimetiza a ação de um ligante</p><p>endógeno original no seu receptor, como a norepinefrina nos receptores 131</p><p>cardíacos. A intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no</p><p>local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco ad­</p><p>ministrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco,</p><p>velocidades de absorção, distribuição e biotransformação.</p><p>A. Relações dose-resposta graduais</p><p>À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do</p><p>seu efeito farmacológico também aumenta. A resposta é um efeito gradual,</p><p>ou seja, ela é contínua e graduada. Lançando a intensidade da resposta</p><p>contra as doses de um fármaco, obtém-se um gráfico que apresenta o for­</p><p>mato geral apresentado na Figura 2.7A. A curva pode ser descrita como</p><p>uma hipérbole retangular - uma curva muito familiar em biologia, pois pode</p><p>ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a ligação de fármacos,</p><p>a atividade enzimática e as respostas aos agentes farmacológicos. Duas</p><p>propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser de­</p><p>terminadas nas curvas dose-resposta graduadas.</p><p>1 . Potência. A primeira propriedade é a potência, uma medida da</p><p>quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma</p><p>dada intensidade. A concentração de fármaco que produz um efeito,</p><p>que é igual a 50°/o do máximo, é usada para determinar a potência;</p><p>comumente isso é designado como CE50• Na Figura 2.7, a CE50 dos</p><p>fármacos A e B estão indicadas. O fármaco A é mais potente do que</p><p>o B porque menor quantidade de fármaco A é necessário para obter</p><p>50°/o do efeito. Assim, as preparações terapêuticas dos fármacos</p><p>refletem a potência. Por exemplo, candesartano e irbesartano são</p><p>bloqueadores de receptores da angiotensina, que são usados indi-</p><p>m 0 100 E ·-</p><p>·=</p><p>Fármaco B E</p><p>o Fármaco B</p><p>-·-GI</p><p>ãi</p><p>.g 50 --------</p><p>E</p><p>&</p><p>m -e CEso 8</p><p>...</p><p>o Q. o</p><p>[Fármaco] log [Fármaco]</p><p>Figura 2.7</p><p>A CEso é a concentração do fármaco</p><p>que produz uma resposta igual a 50°/o</p><p>da resposta máxima.</p><p>A potência do fármaco pode ser</p><p>comparada usando a CEso: quanto</p><p>menor a CEso, mais potente é o fármaco.</p><p>O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico</p><p>dos mesmos dados. CE50 = dose do fármaco que provoca 50°/o da resposta máxima.</p><p>vidualmente ou em associação para o tratamento da hipertensão.</p><p>O candesartano é mais potente que o irbesartano, pois a faixa de</p><p>doses do candesartano é de 4 a 32 mg, comparado com a faixa de</p><p>75 a 300 mg do irbesartano. O candesartano seria o fármaco A e</p><p>o irbesartano o fármaco B na Figura 2.7. Gráficos semilogarítmi­</p><p>cos são empregados com frequência, pois a faixa das doses (ou</p><p>concentrações) pode ter uma distribuição muito ampla. Lançando o</p><p>log da concentração, a faixa completa de doses pode ser lançada.</p><p>Como apresentado na Figura 2. 78, as curvas assumem a forma</p><p>sigmoide, o que simplifica a interpretação da dose e resposta.</p><p>2. Eficácia. A segunda propriedade que pode ser determinada das cur­</p><p>vas dose-resposta é a eficácia do fármaco. Ela significa a habilidade</p><p>do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage</p><p>com um receptor. A eficácia depende do número de complexos fárma­</p><p>correceptor formados e da eficiência do acoplamento desde a ativação</p><p>do receptor até a resposta celular. Em analogia com a velocidade má­</p><p>xima das reações catalisadas por enzimas, a resposta máxima (Emáx)</p><p>ou eficácia é mais importante do que a potência do fármaco. Um fár­</p><p>maco com maior eficácia é terapeuticamente mais benéfico do que</p><p>um que é mais potente. A eficácia máxima de um fármaco considera</p><p>que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco e não se obterá</p><p>aumento na resposta se mais fármaco for administrado. Este conceito</p><p>só é válido se não existem "receptores de reserva" (ver p. 29). A Figura</p><p>2.8 mostra a resposta a fármacos de diferentes potências e eficácias.</p><p>B. Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o</p><p>receptor</p><p>A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação</p><p>dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do</p><p>fármaco com as moléculas receptoras:</p><p>Fármaco + Receptor � Complexo fármaco-receptor --7 Efeito biológico</p><p>Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo­</p><p>léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se</p><p>expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração)</p><p>de receptores ocupados e a concentração do fármaco:</p><p>[DR] _</p><p>[Rt]</p><p>[D]</p><p>Kd + [D]</p><p>( 1 )</p><p>em que [D] = a concentração do fármaco livre; [DR] = a concentração do</p><p>fármaco ligado;</p><p>[R1] = a concentração total de receptores, que é igual à</p><p>soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres);</p><p>e Kd= a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do recep­</p><p>tor. O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco</p><p>pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação)</p><p>entre o ligante e o seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca</p><p>é a interação e menor a afinidade. O fenômeno inverso ocorre quando o</p><p>fármaco tem um valor de Kd baixo. A fixação do ligante ao receptor é forte</p><p>e a afinidade elevada. A equação ( 1 ) define a curva que tem a forma de</p><p>uma hipérbole retangular (Figura 2.9A). À medida que a concentração do</p><p>fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado</p><p>e a concentração dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação</p><p>Farmacologia Ilustrada 31</p><p>O fármaco A é mais</p><p>potente do que o</p><p>fármaco B, mas tem</p><p>a mesma eficácia.</p><p>o fármaco c apre­</p><p>senta menor po­</p><p>tência e menor</p><p>eficácia do que os</p><p>fármacos A e B.</p><p>100</p><p>o</p><p>.Si CJI •O</p><p>õ 50 - - - - ­</p><p>:s</p><p>o</p><p>-·-</p><p>itl</p><p>Fármaco Fármaco</p><p>1 A - - B</p><p>1 1 1- - - - - - - - - - -</p><p>1 1 á 1 _/ 1 rmaco</p><p>, 1 : e</p><p>• 1</p><p>o Log da concentração de fármaco</p><p>t</p><p>CE50</p><p>do</p><p>fármaco A</p><p>Figura 2.8</p><p>t</p><p>CE50</p><p>do</p><p>fármaco B</p><p>t CE50</p><p>do</p><p>fármaco e</p><p>Curvas dose-resposta típicas para fár­</p><p>macos que mostram diferenças em</p><p>potência e eficácia. (CE50 = dose do</p><p>fármaco que provoca 50o/o da resposta</p><p>máxima.)</p><p>'iii' 1 o ......</p><p>"O Ul m ·-</p><p>e. .l!I � g o Ul e � o,5 g e. e. QI</p><p>� � a: ......</p><p>......</p><p>Figura 2.9</p><p>Dose</p><p>Log dose</p><p>O efeito da dose na intensidade da liga­</p><p>ção do fármaco.</p><p>32 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>O agonista total provoca</p><p>a ativação total do receptor</p><p>nas concentrações</p><p>elevadas do fármaco.</p><p>A ligação do agonista parcial</p><p>resulta na ativação de menos</p><p>de 100'Yo, mesmo em concen­</p><p>trações muito elevadas.</p><p>100</p><p>... s 75</p><p>8</p><p>I!!</p><p>o</p><p>"O</p><p>Agonista parcial</p><p>.g 50</p><p>� ·-></p><p>·-</p><p>êt</p><p>25</p><p>Log da concentração do fármaco</p><p>O agonista inverso provoca</p><p>uma resposta aquém da linha</p><p>de base mensurada na</p><p>ausência de fármaco.</p><p>Neste exemplo, cerca de 12% dos</p><p>receptores têm atividade</p><p>constitutiva na ausência do</p><p>agonista.</p><p>Figura 2.10</p><p>Efeitos dos agonistas total, parcial e in­</p><p>verso na atividade do receptor.</p><p>do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta</p><p>biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas</p><p>na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito</p><p>(vistas na Figura 2.7) sejam similares.</p><p>C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico</p><p>O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a ligação</p><p>ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res­</p><p>posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1 ) o</p><p>tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou</p><p>ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e</p><p>3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso,</p><p>[E]</p><p>[Emáx1</p><p>[D] - -�-</p><p>Kd + [D] (2)</p><p>em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáxl = o efeito</p><p>máximo do fármaco.</p><p>IV. AGONISTAS</p><p>Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago­</p><p>nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode</p><p>provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo.</p><p>A. Agonistas totais</p><p>Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi­</p><p>ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago­</p><p>nista total (Figura 2.1 O). Os receptores existem nos estados conformacio­</p><p>nais ativo e inativo que estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos</p><p>que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado</p><p>conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se</p><p>liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por</p><p>exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores a, porque provo­</p><p>ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina.</p><p>Após ligar-se ao adrenoceptor a, na membrana do músculo liso vascular,</p><p>a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca</p><p>2</p><p>+</p><p>intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en­</p><p>curtamento das células musculares diminui o diâmetro das arteríolas, cau­</p><p>sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos.</p><p>A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição</p><p>breve ilustra, um agonista pode ter vários efeitos que podem ser medidos,</p><p>incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no</p><p>organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo­</p><p>lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total</p><p>tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia.</p><p>B. Agonistas parciais</p><p>Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que</p><p>zero, mas menor do que a de um agonista total (Figura 2.10). Mesmo que</p><p>todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse­</p><p>guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre­</p><p>tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou</p><p>equivalente à do agonista total. A característica singular desses fármacos</p><p>é que, sob condições apropriadas, o agonista parcial pode atuar como</p><p>um antagonista de um agonista total. Considere o que ocorreria com o</p><p>Emáx de receptor saturado com um agonista na presença de concentra­</p><p>ções crescentes de agonista parcial (Figura 2.1 1 ). À medida que o núme­</p><p>ro de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o Emáx diminui</p><p>até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas par­</p><p>ciais de atuar de modo agonístico ou antagonístico pode ser explorado</p><p>de forma terapêutica. Por exemplo, aripiprazol, um fármaco neuroléptico</p><p>atípico, é um agonista parcial em certos receptores de dopamina. As vias</p><p>dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo</p><p>agonista parcial, ao passo que as vias que estiverem subativas podem</p><p>ser estimuladas. Isso explica a habil idade do aripiprazol de reduzir vários</p><p>sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adver­</p><p>sos extrapiramidais (ver p. 152-157).</p><p>C. Agonistas inversos</p><p>Tipicamente os receptores livres são inativos e precisam da interação</p><p>com um agonista para assumir uma conformação ativa. Entretanto, al­</p><p>guns receptores revelam uma conversão espontânea de R para R* na</p><p>ausência de agonistas (isto é, eles podem ser ativos sem a presença de</p><p>um agonista). Esses receptores, mostram uma atividade constitutiva que</p><p>é parte da resposta basal mensurada na ausência de fármaco. Os ago­</p><p>nistas inversos, diferentemente dos agonistas totais, estabilizam a forma</p><p>R inativa. Todos os receptores constitutivamente ativos são forçados ao</p><p>estado inativo pelo agonista inverso. Isto diminui o número de receptores</p><p>ativados para menos do que observado na ausência do fármaco (ver Fi­</p><p>gura 2.1 O). Assim, os agonistas inversos revertem a atividade constitutiva</p><p>dos receptores e exercem um efeito farmacológico oposto aos agonistas.</p><p>V. ANTAGONISTAS</p><p>Antagonistas são fármacos que diminuem ou se opõem à ação de outro fár­</p><p>maco ou ligante endógeno. Um antagonista não tem efeito na ausência de um</p><p>agonista. O antagonismo pode ocorrer de vários modos. Muitos antagonistas</p><p>atuam na mesma macromolécula receptora que o agonista. Entretanto, os an­</p><p>tagonistas não têm atividade intrínseca e, por isso, não provocam efeitos por</p><p>si próprios. Ainda que os antagonistas não tenham atividade intrínseca, eles</p><p>são capazes de se fixar avidamente aos receptores-alvo, porque possuem</p><p>forte afinidade.</p><p>A. Antagonistas competitivos</p><p>Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor,</p><p>eles são denominados "competitivos". O antagonista competitivo impede</p><p>que um agonista se ligue ao seu receptor e mantém este receptor no</p><p>estado conformacional</p><p>inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosi­</p><p>na compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores</p><p>a1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a</p><p>pressão arterial. Lançando o efeito do antagonista competitivo em gráfi­</p><p>co, tem-se um deslocamento característico para a direita, da curva dose­</p><p>-resposta do agonista (Figura 2.1 2).</p><p>B. Antagonistas irreversíveis</p><p>Um antagonista irreversível causa uma redução do efeito máximo sem</p><p>deslocamento da curva no eixo das doses, a menos que existam, presen­</p><p>tes, receptores de reserva. O efeito do antagonista competitivo pode ser</p><p>superado com adição de mais agonista. Ao contrário, o efeito dos antago-</p><p>Farmacologia Ilustrada 33</p><p>Agonlsta total</p><p>Legenda: +</p><p>Agonlsta parcial •</p><p>Receptor</p><p>completamente ativo</p><p>Receptor</p><p>parcialmente ativo</p><p>Níveis elevados de agonlsta podem</p><p>ativar todos os receptores e provocar</p><p>estimulação excessiva Indesejada.</p><p>+ �</p><p>A presença de agonista parcial</p><p>desloca algumas moléculas de</p><p>agonlsta, resultando numa</p><p>redução na resposta do</p><p>receptor.</p><p>Resposta total</p><p>Resposta</p><p>produzida ___..,�,</p><p>pelo agonlsta</p><p>total</p><p>-10 -8 -6</p><p>Log (agonlsta parcial)</p><p>Resposta produzida</p><p>pelo agonlsta parcial</p><p>Em concentração elevada de agonista</p><p>parcial, o agonlsta está completa­</p><p>mente deslocado e a atividade do</p><p>receptor é determinada pela atividade</p><p>intrínseca do agonlsta parcial.</p><p>Figura 2.11</p><p>Efeitos dos agonistas parciais.</p><p>34 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>o</p><p>. � CJI •O</p><p>õ</p><p>:s</p><p>o</p><p>-</p><p>·-di</p><p>Fármaco com</p><p>antagonista</p><p>não competitivo</p><p>Fármaco</p><p>isolado)</p><p>Fármaco com</p><p>antagonista</p><p>competitivo</p><p>)</p><p>Concentração do fármaco</p><p>t</p><p>CEso</p><p>para o fármaco</p><p>isolado ou na</p><p>presença de um</p><p>antagonista</p><p>não competitivo</p><p>Figura 2.12</p><p>t</p><p>CEso</p><p>para o fármac.o</p><p>na presença de</p><p>um antagonista</p><p>competitivo</p><p>Efeitos de fármacos antagonistas. CE50 =</p><p>dose do fármaco que provoca 50°/o da</p><p>resposta máxima.</p><p>nistas irreversíveis não pode ser superado adicionando mais agonista. Os</p><p>antagonistas competitivos aumentam a DE50, enquanto os antagonistas</p><p>irreversíveis não o fazem (exceto que haja receptores de reserva). Há</p><p>dois mecanismos pelos quais um fármaco pode atuar como antagonis­</p><p>ta não competitivo. O antagonista pode ligar-se covalentemente ou com</p><p>afinidade muito alta ao local ativo do receptor (antagonista irreversível) .</p><p>Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o</p><p>agonista. O agonista não consegue deslocar o antagonista, mesmo que</p><p>a dose aumente. O segundo tipo de antagonistas se fixa em um local</p><p>("local alostérico") diferente do que o local de ligação do agonista. Este</p><p>antagonista alostérico impede o receptor de ser ativado mesmo quando</p><p>o agonista está fixado no local ativo. Se o antagonista se fixa a um lo­</p><p>cal diferente do que se liga o agonista, a interação é "alostérica". Existe</p><p>uma diferença na curva dose-resposta de um agonista na presença de</p><p>um antagonista competitivo e de um não competitivo. Na presença do</p><p>antagonista competitivo, a resposta máxima do agonista pode ser alcan­</p><p>çada aumentando a dose de agonista. O resultado é um aumento no</p><p>valor de CE50 e manutenção da eficácia do agonista (ver Figura 2.12). Na</p><p>presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é</p><p>observada mesmo aumentando a dose do agonista. Portanto, a diferença</p><p>fundamental entre o antagonista competitivo e o não competitivo é que no</p><p>competitivo o antagonista reduz a potência do agonista, e o não competi­</p><p>tivo reduz a eficácia do agonista.</p><p>C. Antagonismo funcional e químico</p><p>Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado,</p><p>iniciando eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. O</p><p>exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da bronco­</p><p>constrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1</p><p>histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando contração e es­</p><p>treitamento da árvore respiratória. A epinefrina é um agonista nos adre­</p><p>norreceptores 132 na musculatura lisa bronquial, que promove o relaxa­</p><p>mento do músculo. O antagonismo funcional também é conhecido como</p><p>"antagonismo fisiológico". O antagonismo químico evita as ações de um</p><p>agonista, modificando-o ou sequestrando-o, de modo que fica incapaz</p><p>de se ligar e de ativar seu receptor. Por exemplo, o sulfato de protamina</p><p>é um antagonista químico da heparina (ver p. 251 ) . Ele é uma proteína</p><p>básica (com cargas positivas) que se fixa à heparina ácida (com cargas</p><p>negativas), prevenindo rapidamente seus efeitos terapêuticos, bem como</p><p>os tóxicos. (O antagonismo farmacocinético descreve a situação na qual</p><p>o antagonismo diminui de modo eficaz a concentração do fármaco ativo.</p><p>Isto pode acontecer quando a absorção do fármaco diminui ou se aumen­</p><p>tam a biotransformação e a excreção renal do fármaco.)</p><p>-</p><p>VI. RELAÇOES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS</p><p>Outra relação dose-resposta importante é a da influência da intensidade</p><p>da dose na proporção da população que responda a essa dose. Essas</p><p>respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, para cada indiví­</p><p>duo, o efeito se desenvolve ou não. Mesmo respostas graduais podem ser</p><p>consideradas quantais se um determinado nível de resposta gradual for</p><p>designado como o ponto no qual a resposta ocorre ou não. Por exemplo,</p><p>pode ser determinada uma relação dose-resposta quanta! na população</p><p>para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma</p><p>redução de no mínimo 5 mmHg na pressão sanguínea diastólica. Curvas</p><p>dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a</p><p>maioria da população responde.</p><p>,</p><p>A. lndice terapêutico</p><p>O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação da dose que produz</p><p>toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente deseja­</p><p>do em uma população de indivíduos:</p><p>Índice terapêutico = DT50 1 DE50</p><p>em que DT50 = a dose do fármaco que produz efeito tóxico em metade da</p><p>população, e DE50 = a dose do fármaco que produz uma resposta tera­</p><p>pêutica ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é uma</p><p>mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma</p><p>grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas.</p><p>B. Determinação do índice terapêutico</p><p>O índice terapêutico é determinado pela mensuração da frequência da</p><p>resposta desejada e da resposta tóxica em várias doses do fármaco. Por</p><p>convenção, as doses que produzem o efeito terapêutico (DE50) e o efei­</p><p>to tóxico em 50°/o (DT 50) da população são empregadas. Em humanos,</p><p>o índice terapêutico é determinado pelo uso de triagem do fármaco e</p><p>pela experiência clínica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de</p><p>doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição)</p><p>de doses tóxicas. Embora alguns fármacos tenham índices terapêuticos</p><p>pequenos, eles são usados rotineiramente para tratar certas doenças.</p><p>Várias doenças letais, como linfoma de Hodgkin, são tratadas com fárma­</p><p>cos que têm índice terapêutico pequeno; mas, por exemplo, o tratamento</p><p>de uma cefaleia simples com fármaco de índice terapêutico pequeno é</p><p>inaceitável. A Figura 2 . 13 mostra as respostas à varfarina, um anticoa­</p><p>gulante oral com índice terapêutico pequeno, e à penicilina, um fármaco</p><p>antimicrobiano com índice terapêutico amplo.</p><p>1 . Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico peque­</p><p>no). À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração</p><p>dos pacientes responde (para esse fármaco, a resposta desejada é o</p><p>aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional</p><p>[INR]), até que finalmente todos os pacientes respondem (ver Figura</p><p>2.13A). Contudo, nas doses mais elevadas de varfarina, ocorre uma</p><p>resposta tóxica, ou seja, um elevado grau de anticoagulação que</p><p>resulta em hemorragia. (Nota: quando o índice terapêutico é baixo,</p><p>é possível ter uma faixa de concentrações em que a resposta eficaz</p><p>e a tóxica se sobrepõem. Isto é, alguns pacientes têm hemorragia, e</p><p>outros alcançam o prolongamento desejado de duas a três vezes no</p><p>INR.) A variação</p><p>na resposta do paciente é, portanto, mais provável</p><p>de ocorrer com um fármaco que tem índice terapêutico baixo, pois</p><p>as concentrações eficazes e tóxicas são similares. Fármacos com</p><p>índices terapêuticos pequenos - ou seja, fármacos para os quais a</p><p>dose é crucialmente importante - são aqueles cuja biodisponibilida­</p><p>de altera de modo crítico o efeito terapêutico (ver p. 8).</p><p>2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico amplo).</p><p>Para fármacos como a penicilina (ver Figura 2.138), é seguro e co­</p><p>mum administrar doses em excesso (com frequência, com excesso</p><p>de 1 O vezes) daquela que é a minimamente necessária para alcan­</p><p>çar a resposta desejada. Nesse caso, a biodisponibilidade não alte­</p><p>ra criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos.</p><p>cn J!! ii 100</p><p>·-u</p><p>!</p><p>CP</p><p>Farmacologia Ilustrada 35</p><p>Varfarina: índice</p><p>terapêutico pequeno</p><p>Janela</p><p>terapêutica</p><p>,---A--..</p><p>'O 50 Efe�o E terapêutico Efeito</p><p>& desej�do adverso</p><p>� 1 (indesejado)</p><p>� º ���----���� o a.</p><p>cn</p><p>� 100 CP 'ij</p><p>li</p><p>-8</p><p>E 50</p><p>i e</p><p>B ê5 o</p><p>a.</p><p>Log concentração do</p><p>fármaco no plasma</p><p>(unidades arbitrárias)</p><p>Penicilina: índice</p><p>terapêutico amplo</p><p>Janela</p><p>terapêutica</p><p>Efeito</p><p>terapêutico Efeito</p><p>desejado adverso</p><p>Log concentração do</p><p>fármaco no plasma</p><p>(unidades arbitrárias)</p><p>(indesejado</p><p>Figura 2.13</p><p>Porcentagem cumulativa de pacientes</p><p>que respondem aos níveis plasmáticos</p><p>de varfarina e benzi/penicilina.</p><p>36 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>2.1 O fármaco X provoca uma contração máxima do músculo</p><p>cardíaco de modo similar à epinefrina. O fármaco X é con­</p><p>siderado um:</p><p>A. Agonista</p><p>B. Agonista parcial</p><p>C. Antagonista competitivo</p><p>D. Antagonista irreversível</p><p>E. Agonista inverso</p><p>2.2 Qual das seguintes afirmativas está correta?</p><p>A. Se 1 O mg do fármaco A produzem a mesma resposta</p><p>que 100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz</p><p>do que o fármaco B.</p><p>B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco.</p><p>C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais</p><p>útil do que a eficácia.</p><p>D. O antagonismo competitivo aumenta a DE50•</p><p>E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas</p><p>diferentes ocorrem mais provavelmente com fármacos</p><p>que têm índice terapêutico amplo.</p><p>2.3 As variações na sensibilidade da população ao aumento de</p><p>doses de um fármaco devem ser estimadas por meio de:</p><p>A. Eficácia</p><p>B. Potência</p><p>c. Índice terapêutico</p><p>D. Curva dose-resposta gradual</p><p>E. Curva dose-resposta quanta!</p><p>2.4 Qual das seguintes afirmativas descreve de forma mais</p><p>precisa o sistema que tem receptores de reserva?</p><p>A. O número de receptores de reserva determina o efeito</p><p>, .</p><p>maxrmo.</p><p>B. Os receptores de reserva são sequestrados no citosol.</p><p>C. Uma simples interação fármaco-receptor resulta na ati­</p><p>vação de vários elementos da resposta celular.</p><p>D. Os receptores de reserva são ativos mesmo na pre­</p><p>sença do agonista.</p><p>E. A afinidade dos agonistas pelos receptores de reser­</p><p>va é menor do que sua afinidade pelos receptores que</p><p>não são de reserva.</p><p>Resposta correta = A. Um agonista mimetiza as ações do ligante en­</p><p>dógeno. Um agonista parcial só produz um efeito parcial. Um antago­</p><p>nista bloquearia ou diminuiria os efeitos de um agonista endógeno</p><p>produzindo um efeito oposto àquele do ligante endógeno. Um agonis­</p><p>ta inverso reverte a atividade constitutiva dos receptores e exerce um</p><p>efeito farmacológico oposto do agonista.</p><p>Resposta correta = D. Na presença de um antagonista competitivo, é</p><p>necessária uma maior concentração de fármaco para provocar uma</p><p>determinada resposta. A eficácia e a potência podem variar inde­</p><p>pendentemente e, com frequência, a resposta máxima obtida é mais</p><p>importante do que a quantidade de fármaco necessária para obtê­</p><p>·la. Por exemplo, na alternativa A, não foi dada nenhuma informação</p><p>sobre a eficácia do fármaco A; assim, só pode-se dizer que o fármaco</p><p>A é mais potente do que o B. A variabilidade entre os pacientes na</p><p>farmacocinética de um fármaco é mais importante clinicamente quan­</p><p>do a dose eficaz e a tóxica não são muito diferentes, como é o caso</p><p>de um fármaco que tem índice terapêutico pequeno.</p><p>Resposta correta = E. Somente curvas dose-resposta quantais dão</p><p>informações sobre diferenças na sensibilidade de indivíduos ao au­</p><p>mento de doses de um fármaco.</p><p>Resposta correta = C. Uma explicação para a existência de recepto­</p><p>res de reserva é que qualquer ligação agonista-receptor pode levar à</p><p>ativação de vários elementos de resposta celular. Assim, só uma pe­</p><p>quena fração do total de receptores precisa ser ativada para obter a</p><p>resposta celular máxima. As outras opções não descrevem sistemas</p><p>receptores de reserva em precisão.</p><p>ervoso</p><p>1. RESUMO</p><p>O sistema nervoso autônomo (SNA), junto com o sistema endócrino, coordena</p><p>a regulação e a integração das funções corporais. O sistema endócrino envia</p><p>sinais aos tecidos-alvo, variando os níveis de hormônios na corrente sanguínea.</p><p>O sistema nervoso exerce sua influência pela rápida transmissão de impulsos</p><p>elétricos nas fibras nervosas que terminam nas células efetoras, as quais res­</p><p>pondem especificamente à liberação de substâncias neurotransmissoras. Fár­</p><p>macos que produzem seu efeito terapêutico primário, mimetizando ou alterando</p><p>as funções do SNA, são denominados fármacos autonômicos e são discutidos</p><p>nos próximos quatro capítulos. Esses fármacos autonômicos atuam estimulando</p><p>porções do SNA ou bloqueando as ações dos nervos autonômicos. Este capítulo</p><p>resume a fisiologia fundamental do SNA e descreve o papel dos neurotransmis­</p><p>sores na comunicação entre eventos extracelulares e alterações químicas no</p><p>interior da célula.</p><p>Sistema nervoso</p><p>-</p><p>li. INTRODUÇAO AO SISTEMA NERVOSO</p><p>Sistema</p><p>nervoso</p><p>periférico</p><p>Divisão</p><p>eferente</p><p>Sistema</p><p>autonômo</p><p>- Entérico</p><p>Sistema</p><p>nervoso</p><p>central</p><p>Divisão</p><p>aferente</p><p>Sistema</p><p>somático</p><p>O sistema nervoso está dividido em duas seções anatômicas: o sistema nervo­</p><p>so central (SNC), que compreende o cérebro e a medula espinal, e o sistema - Parassimpático</p><p>. , . -</p><p>nervoso periférico, que inclui os neurônios localizados fora do cérebro e da me- Simpatico</p><p>dula espinal - ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC (Figura 3.1 ). O</p><p>sistema nervoso periférico se subdivide em: eferente, os neurônios que trans- Figura 3·1</p><p>portam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal; e em aferente, os Organização do sistema nervoso.</p><p>neurônios que trazem as informações da periferia ao SNC. Os neurônios afe-</p><p>rentes trazem os impulsos sensoriais para modular a função da divisão eferen-</p><p>te por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa.</p><p>A. Divisão funcional do sistema nervoso</p><p>A porção eferente do sistema nervoso periférico é dividida em dois sis­</p><p>temas funcionais principais: o sistema somático e o sistema autônomo</p><p>(ver Figura 3.1 ) . Os neurônios eferentes somáticos estão envolvidos no</p><p>38 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Tronco cerebral</p><p>ou medula</p><p>espinal</p><p>Corpo celular -+��e</p><p>D</p><p>Figura 3.2</p><p>Transmissor ganglionar</p><p>•</p><p>�</p><p>Transmissor neuroefetor</p><p>Órgão</p><p>efetor</p><p>Neurônios eferentes do sistema nervo­</p><p>so autônomo.</p><p>controle voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléti­</p><p>cos, essencial para a locomoção. O sistema autônomo, por sua vez, regu­</p><p>la as exigências diárias das funções corporais vitais sem a participação</p><p>consciente do cérebro. Devido à natureza involuntária do 8NA, bem como</p><p>das suas funções, ele também é denominado sistema nervoso visceral,</p><p>vegetativo ou involuntário. Ele é composto de neurônios eferentes que</p><p>inervam os músculos lisos das vísceras, o músculo cardíaco, o vascular e</p><p>as glândulas exócrinas, controlando, assim, a digestão, o débito cardíaco,</p><p>o fluxo sanguíneo e as secreções glandulares.</p><p>B. Anatomia do sistema nervoso autônomo</p><p>1 . Neurônios eferentes. O 8NA transporta impulsos nervosos do</p><p>8NC para os órgãos efetores por meio de dois tipos de neurônios</p><p>eferentes (Figura 3.2). O primeiro é o neurônio pré-ganglionar (seu</p><p>corpo celular está localizado</p><p>no interior do 8NC). Os neurônios pré­</p><p>-ganglionares emergem do tronco cerebral ou da medula espinal e</p><p>fazem sinapse em gânglios (uma agregação de corpos celulares</p><p>de nervos localizados na periferia do sistema nervoso periférico).</p><p>Esses gânglios funcionam como um relé entre o neurônio pré-gan­</p><p>glionar e o pós-ganglionar. O neurônio pós-ganglionar tem corpo</p><p>celular no gânglio. Ele, em geral, é não mielinizado e termina nos ór­</p><p>gãos efetores, como músculos lisos das vísceras, músculo cardíaco</p><p>e glândulas exócrinas.</p><p>2. Neurônios aferentes. Os neurônios aferentes (fibras) do 8NA são</p><p>importantes na regulação reflexa desse sistema (p. ex., sentindo a</p><p>pressão nos seios carotídeos e no arco aórtico) e na sinalização do</p><p>8NC para influenciar os ramos eferentes do sistema para proceder</p><p>os ajustes.</p><p>3. Neurônios simpáticos. O 8NA eferente é dividido nos sistemas</p><p>nervosos simpático, parassimpático e entérico (ver Figura 3.1 ) .</p><p>Anatomicamente, os neurônios simpáticos e parassimpáticos se</p><p>originam no 8NC e emergem de duas regiões diferentes da medu­</p><p>la espinal. Os neurônios pré-ganglionares do sistema simpático se</p><p>originam das regiões torácica e lombar da medula espinal (T1 à L2)</p><p>e fazem sinapse em duas cadeias de gânglios que correm próximos</p><p>e paralelos em cada lado da medula espinal. Os neurônios pré-gan­</p><p>glionares são curtos comparados com os pós-ganglionares. Os axô­</p><p>nios dos neurônios pós-ganglionares se estendem desses gânglios</p><p>até os tecidos que eles inervam e regulam (ver Capítulo 6). Devido à</p><p>sua origem, o sistema nervoso simpático também é denominado di­</p><p>visão toracolombar. Na maioria dos casos, as terminações nervosas</p><p>pré-ganglionares do sistema nervoso simpático ramificam-se muito,</p><p>permitindo que um neurônio pré-ganglionar interaja com vários neu­</p><p>rônios pós-ganglionares. Esta estruturação permite a esta divisão</p><p>do 8NA ativar numerosos órgãos efetores ao mesmo tempo. (Nota:</p><p>a medula suprarrenal, como os gânglios simpáticos, recebe fibras</p><p>pré-ganglionares do sistema simpático. Ela, sem axônios, em res­</p><p>posta à estimulação pelo neurotransmissor ganglionar acetilcolina,</p><p>influencia outros órgãos secretando o hormônio epinefrina, também</p><p>denominado adrenalina, e menores quantidades de norepinefrina</p><p>no sangue.)</p><p>4. Neurônios parassimpáticos. As fibras pré-ganglionares paras­</p><p>simpáticas emergem com os nervos craniais I l i (oculomotor), VI I</p><p>(facial), IX (glossofaríngeo) e X (vago), bem como da região sacral</p><p>da medula espinal (82 a 84) e fazem sinapse nos gânglios próxi­</p><p>mos dos órgãos efetores. (O nervo vago contém 90o/o das fibras</p><p>parassimpáticas pré-ganglionares do organismo. Os neurônios</p><p>pós-ganglionares destes nervos inervam a maioria dos órgãos</p><p>nas cavidades torácica e abdominal.) Devido à origem do sistema</p><p>nervoso parassimpático, ele também é denominado divisão cra­</p><p>niossacral. Assim, em contraste com o sistema simpático, as fibras</p><p>pré-ganglionares são longas e as pós-ganglionares são curtas. Os</p><p>gânglios se situam próximos ou no interior do órgão inervado. Na</p><p>maioria dos casos, existe uma relação um-para-um entre os neu­</p><p>rônios pré e pós-ganglionares, permitindo uma resposta localizada</p><p>desta divisão.</p><p>5. Neurônios entéricos. O sistema nervoso entérico é a terceira divi­</p><p>são do SNA. Ele compreende uma coleção de fibras nervosas que</p><p>inervam o TGI, o pâncreas e a vesícula biliar, constituindo-se no</p><p>"cérebro do intestino". Esse sistema funciona independentemente</p><p>do SNC e controla a motilidade, as secreções exócrinas e endócri­</p><p>nas e a microcirculação do TGI. Ele é modulado tanto pelo sistema</p><p>nervoso simpático quanto pelo parassimpático.</p><p>C. Funções do sistema nervoso simpático</p><p>Embora continuamente ativa em algum grau (p. ex., na manutenção do</p><p>tônus do leito vascular), a divisão simpática tem a propriedade de ade­</p><p>quar a resposta às situações estressantes, como trauma, medo, hipogli­</p><p>cemia, frio e exercício (Figura 3.3).</p><p>OLHO</p><p>Em vermelho = efeitos simpáticos</p><p>Em azul = efeitos parassimpáticos</p><p>Contração do músculo</p><p>radial da íris (pupila dilata)</p><p>Contração do músculo</p><p>esfincter (pupila contrai)</p><p>contração do músculo ciliar</p><p>(cristalino se acomoda para visão próxima)</p><p>TRAQUEIA E BRONQUÍOLOS</p><p>Dilatação</p><p>Constrição aumentam as secreções</p><p>MEDULA SUPRARRENAL</p><p>Secreção de epinefrina e norepinefrina</p><p>RINS</p><p>Secreção da renina (131 aumenta;</p><p>a1 diminui)</p><p>URETER E BEXIGA</p><p>Relaxa o músculo detrusor;</p><p>contração do trígono e do esfincter</p><p>Contração do detrusor;</p><p>relaxamento do trígono e do esfincter</p><p>GENITÁLIA (MASCULINA)</p><p>Estimula a ejaculação</p><p>Estimula a ereção</p><p>Figura 3.3</p><p>Ação dos sistemas nervosos parassimpático e simpático nos órgãos efetores.</p><p>Farmacologia Ilustrada 39</p><p>GLÂNDULAS LACRIMAIS</p><p>Estimula lacrimação</p><p>GLÂNDULAS SALIVARES</p><p>Secreção espessa, viscosa</p><p>Secreção abundante, aquosa</p><p>CORAÇÃO</p><p>Aumenta a frequência e a contratilidade</p><p>Diminui a frequência e a contratilidade</p><p>GASTRINTESTINAL</p><p>Diminui a motilidade e o tônus muscular;</p><p>contração dos esfíncteres</p><p>Aumenta a motilidade e o tônus muscular</p><p>GENITÁLIA (FEMININA)</p><p>Relaxamento do útero</p><p>VASOS SANGUÍNEOS</p><p>(músculo esquelético)</p><p>Dilatação</p><p>VASOS SANGUÍNEOS</p><p>(pele, membranas mucosas</p><p>e área esplãncnica)</p><p>Constrição</p><p>40 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Estímulos</p><p>"lute ou fuja"</p><p>Descarga simpática</p><p>(difusa porque os neurônios</p><p>pós-ganglionares podem inervar</p><p>mais de um órgão)</p><p>Estímulos</p><p>"repouse e digira"</p><p>Descarga parassimpática</p><p>(localizada porque os neurônios</p><p>pós-ganglionares não são ramificados,</p><p>mas se dirigem a um órgão específico)</p><p>As ações simpática e</p><p>parassimpática com</p><p>frequência se opõem</p><p>Figura 3.4</p><p>As ações simpática e parassimpática</p><p>são desencadeadas por estímulos di­</p><p>ferentes.</p><p>1 . Efeitos da estimulação da divisão simpática. O efeito do simpáti­</p><p>co é aumentar a frequência cardíaca e a pressão arterial, mobilizar</p><p>reservas de energia do organismo e aumentar o fluxo sanguíneo</p><p>para os músculos e o coração desviando-o da pele e dos órgãos</p><p>internos. A estimulação simpática resulta em dilatação das pupilas</p><p>e dos brônquios (Figura 3.3). Ela também afeta a motilidade gastrin­</p><p>testinal e a função da bexiga e dos órgãos sexuais.</p><p>2. A resposta "lute ou fuja". As alterações experimentadas pelo orga­</p><p>nismo durante emergências têm sido referidas como respostas "lute</p><p>ou fuja" (Figura 3.4). Essas reações são iniciadas tanto por ativação</p><p>simpática direta dos órgãos efetores quanto por estimulação da me­</p><p>dula suprarrenal, liberando epinefrina e, em menor extensão, norepi­</p><p>nefrina. Os hormônios liberados pela suprarrenal entram na circulação</p><p>sanguínea e promovem resposta nos órgãos efetores, que contêm re­</p><p>ceptores adrenérgicos (ver Figura 6.6). O sistema nervoso simpático</p><p>tende a funcionar como uma unidade e com frequência descarrega</p><p>como um sistema completo - por exemplo, durante um exercício in­</p><p>tenso ou em reações de medo (ver Figura 3.4). Esse sistema, com</p><p>sua distribuição difusa das fibras pós-ganglionares, está envolvido</p><p>com uma ampla variedade de atividades fisiológicas. Embora não seja</p><p>essencial para a vida, é um sistema importante que prepara o organis­</p><p>mo para lidar com situações incertas e estímulos inesperados.</p><p>D. Funções do sistema nervoso parassimpático</p><p>A divisão parassimpática está envolvida com a manutenção da homeos­</p><p>tasia do organismo. Para realizar esta atividade, mantém as funções</p><p>corporais essenciais, como os processos digestórios e a eliminação de</p><p>resíduos. A divisão parassimpática é necessária para a vida. Geralmente</p><p>ela atua para opor ou para equilibrar as ações da divisão simpática e, em</p><p>geral, é dominante sobre o sistema simpático e situações de "repouse e</p><p>digira". O sistema parassimpático não é uma entidade funcional como tal</p><p>e nunca descarrega como um sistema completo. Se isso acontecer, ele</p><p>produz sintomas massivos, indesejáveis e desagradáveis, como micção</p><p>e defecação involuntária. De fato, apenas algumas fibras parassimpáticas</p><p>são ativadas separadamente, e o sistema funciona para afetar órgãos</p><p>específicos, como</p><p>li: Fármacos que Afetam o Sistema Nervoso Autônomo</p><p>Capítulo 3: O Sistema Nervoso Autônomo 37</p><p>Capítulo 4: Agonistas Colinérgicos 47</p><p>Capítulo 5: Antagonistas Colinérgicos 59</p><p>Capítulo 6: Agonistas Adrenérgicos 69</p><p>Capítulo 7: Antagonistas Adrenérgicos 87</p><p>UNIDADE Ili: Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Central</p><p>Capítulo 8: Tratamento das Doenças Neurodegenerativas 99</p><p>Capítulo 9: Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos 111</p><p>Capítulo 1 O: Estimulantes do Sistema Nervoso Central 123</p><p>Capítulo 11: Anestésicos 133</p><p>Capítulo 12: Fármacos Antidepressivos 151</p><p>Capítulo 13: Fármacos Antipsicóticos 161</p><p>Capítulo 14: Opioides 169</p><p>Capítulo 15: Epilepsia 181</p><p>UNIDADE IV: Fármacos que Afetam o Sistema Cardiovascular</p><p>Capítulo 16: Insuficiência Cardíaca 193</p><p>Capítulo 17: Fármacos Antiarrítmicos 207</p><p>Capítulo 18: Fármacos Antianginosos 219</p><p>Capítulo 19: Fármacos Anti-hipertensivos 227</p><p>Capítulo 20: Fármacos que Afetam o Sangue 243</p><p>Capítulo 21: Fármacos Anti-hiperlipêmicos 265</p><p>Capítulo 22: Fármacos Diuréticos 277</p><p>UNIDADE V: Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino</p><p>Capítulo 23: Hipófise e Tireoide 291</p><p>Capítulo 24: Insulina e Outros Fármacos Hipoglicemiantes 301</p><p>Capítulo 25: Estrogênios e Androgênios 317</p><p>Capítulo 26: Hormônios Suprarrenais 331</p><p>,</p><p>UNIDADE VI: Fármacos que Afetam Outros Orgãos</p><p>Capítulo 27: Sistema Respiratório 339</p><p>Capítulo 28: Fármacos Antieméticos e Gastrintestinais 351</p><p>Capítulo 29: Outros Tratamentos 363</p><p>UNIDADE VII: Fármacos Quimioterápicos</p><p>Capítulo 30: Princípios do Tratamento Antimicrobiano 369</p><p>Capítulo 31: Inibidores da Parede Celular 381</p><p>Capítulo 32: Inibidores da Síntese Proteica 395</p><p>, Capítulo 33: Quinolonas, Antagonistas do Acido Fálico e</p><p>Antissépticos do Trato Urinário 409</p><p>x Sumário</p><p>Capítulo 34: Fármacos Antimicobacterianos</p><p>Capítulo 35: Fármacos Antifúngicos</p><p>Capítulo 36: Fármacos Antiprotozoários</p><p>Capítulo 37: Fármacos Anti-helmínticos</p><p>Capítulo 38: Fármacos Antiviróticos</p><p>Capítulo 39: Fármacos Antineoplásicos</p><p>Capítulo 40: Fármacos lmunossupressores</p><p>UNIDADE VIII: Fármacos Anti-inflamatórios e Autacoides</p><p>Capítulo 41: Fármacos Anti-inflamatórios</p><p>Capítulo 42: Autacoides e Antagonistas de Autacoides</p><p>Capítulo 43: Toxicologia</p><p>Índice</p><p>421</p><p>429</p><p>441</p><p>455</p><p>461</p><p>481</p><p>513</p><p>525</p><p>549</p><p>559</p><p>571</p><p>1. RESUMO</p><p>. , .</p><p>acoc 1 ne 1ca</p><p>A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo</p><p>que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or­</p><p>ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro</p><p>propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a</p><p>intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1 ):</p><p>• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis­</p><p>tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta</p><p>ou indiretamente) no plasma.</p><p>• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da</p><p>circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.</p><p>• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio­</p><p>transformado no fígado ou em outros tecidos.</p><p>• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados</p><p>do organismo na urina, na bile ou nas fezes.</p><p>As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi­</p><p>mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto à via de administração de cada</p><p>fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento.</p><p>li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do</p><p>fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera­</p><p>pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de</p><p>tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico).</p><p>As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente­</p><p>ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias,</p><p>bem como outros métodos de administração de fármacos.</p><p>( Fármaco no local da administração )</p><p>Absorção</p><p>(entrada)</p><p>(Fármaco no plasma) �a Distribuição ]</p><p>Fármaco nos tecidos</p><p>i EI Biotransformação J</p><p>Metabólito(s) nos tecidos</p><p>Excreção</p><p>(saída)</p><p>Fármaco e metabólito(s)</p><p>na urina, na bile ou nas fezes</p><p>Figura 1 .1</p><p>Representação esquemática da absor­</p><p>ção, distribuição, biotransformação e -</p><p>excreçao.</p><p>2 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Parenteral: IV, IM, SC</p><p>Sublingual</p><p>Inalação</p><p>-...i.__J e> •</p><p>Ora�</p><p>Adesivo</p><p>transdermal</p><p>Figura 1.2</p><p>Tópica</p><p>\</p><p>Vias comumente usadas para a admi­</p><p>nistração de fármacos. IV = intravenosa;</p><p>IM = intramuscular; SC = subcutânea.</p><p>A. Enteral</p><p>A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro,</p><p>comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. Quando o fár­</p><p>maco é administrado por via oral, ele pode ser deglutido ou ser deixado sob a</p><p>língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea.</p><p>1. Oral. A administração do fármaco pela boca oferece várias vantagens</p><p>ao paciente. Os fármacos orais são autoadministrados facilmente e,</p><p>comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm</p><p>baixo risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o trata­</p><p>mento. Além disso, a toxicidade e as dosagens excessivas por via</p><p>oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado.</p><p>Porém, as vias envolvidas na absorção do fármaco são as mais com­</p><p>plicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns fármacos.</p><p>Uma ampla variedade de preparações orais é disponibil izada, incluin­</p><p>do preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada.</p><p>a. Preparações revestidas (entéricas). O revestimento entérico é</p><p>uma proteção química que resiste à ação dos líquidos e enzimas</p><p>no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino ante­</p><p>rior. Tais revestimentos são úteis para certos grupos de fármacos</p><p>(p. ex., omeprazo� que é instável em meio ácido. O revestimento</p><p>entérico protege o fármaco do ácido gástrico liberando-o, porém,</p><p>no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e</p><p>permite a liberação do fármaco. De modo similar, os fármacos</p><p>que têm efeito irritante no estômago, como o ácido acetilsalicíli­</p><p>co, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissol­</p><p>ver só no intestino delgado, preservando, assim, o estômago.</p><p>b. Preparações de liberação prolongada. Estes medicamentos</p><p>têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a ve­</p><p>locidade com que o fármaco é liberado do comprimido para o or­</p><p>ganismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melho­</p><p>rar a adesão do paciente ao tratamento, porque a medicação não</p><p>precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as formas</p><p>de liberação prolongada podem manter as concentrações na faixa</p><p>terapêutica aceitável por um período longo de tempo em contraste</p><p>com as formas de liberação imediata, que podem resultar em pi­</p><p>cos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas.</p><p>Tais formulações de liberação prolongada são vantajosas para</p><p>os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia­</p><p>-vida da morfina é de 2 a 4h em adultos. A morfina oral deve ser</p><p>administrada seis vezes em 24h para obter um efeito analgésico</p><p>contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando</p><p>são usados comprimidos de liberação controlada. Infelizmen­</p><p>te várias das formulações de liberação prolongada podem ter</p><p>sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre</p><p>os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens</p><p>clínicas comprovadas.</p><p>2. Sublingual. A colocação do fármaco sob a língua permite-lhe difun­</p><p>dir-se na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação</p><p>sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias van­</p><p>tagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a</p><p>baixa incidência de infecções, além de evitar que o fármaco passe</p><p>pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de</p><p>primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido</p><p>o estômago ou o olho.</p><p>E. Papel do sistema nervoso central no</p><p>controle das funções autônomas</p><p>Embora o SNA seja um sistema motor, ele requer impulsos sensoriais</p><p>de estruturas periféricas para proporcionar informações sobre o estado</p><p>das funções do organismo. Essa retroalimentação é proporcionada pelas</p><p>ondas de impulsos aferentes, originados nas vísceras e em outras estru­</p><p>turas inervadas pelo sistema autônomo, que vão até os centros integra­</p><p>dores no SNC - como, o hipotálamo, o bulbo e a medula espinal. Esses</p><p>centros respondem ao estímulo enviando impulsos reflexos eferentes por</p><p>meio do SNA (Figura 3.5).</p><p>1 . Arcos reflexos. A maioria dos impulsos aferentes é transforma­</p><p>da em respostas reflexas sem envolvimento da consciência. Por</p><p>exemplo, uma redução da pressão arterial determina que neurônios</p><p>sensíveis à pressão (barorreceptores no coração, veia cava, arco</p><p>aórtico e seios carotídeos) enviem menos impulsos aos centros car­</p><p>diovasculares no cérebro. Isso determina uma resposta reflexa de</p><p>aumento do débito simpático ao coração e aos vasos e diminui o</p><p>débito parassimpático para o coração, resultando em um aumen­</p><p>to compensador da pressão arterial e taquicardia (ver Figura 3.5).</p><p>(Nota: em cada caso, o arco reflexo do SNA compreende um ramo</p><p>sensorial [aferente] e um ramo motor [eferente ou efetor]).</p><p>2. Emoções e o SNA. Estímulos que provocam sensações fortes,</p><p>como raiva, medo ou prazer, podem modificar a atividade do SNA.</p><p>F. Inervação pelo sistema nervoso autônomo</p><p>1 . Inervação dupla. A maioria dos órgãos do organismo é inervada</p><p>por ambas as divisões do SNA. Assim, a inervação parassimpáti­</p><p>ca vagai diminui a frequência cardíaca, e a inervação simpática a</p><p>aumenta. Apesar dessa inervação dual, um sistema em geral pre­</p><p>domina no controle da atividade de um dado órgão. Por exemplo,</p><p>no coração, o nervo vago é o fator predominante no controle da</p><p>frequência. Esse tipo de antagonismo é dinâmico e tem ajuste fino a</p><p>cada instante, visando ao controle homeostático da função orgâni­</p><p>ca. A atividade de um sistema representa a integração da influência</p><p>das duas divisões.</p><p>2. Órgãos que só recebem a inervação simpática. Embora a maioria</p><p>dos tecidos receba inervação dual, alguns órgãos efetores, como a</p><p>medula suprarrenal, os rins, os músculos piloeretores e as glândulas</p><p>sudoríparas, recebem somente inervação do sistema simpático. O</p><p>controle da pressão arterial também é uma atividade principalmente</p><p>simpática, sem participação significativa do sistema parassimpático.</p><p>G. Sistema nervoso somático</p><p>O sistema nervoso somático eferente difere do sistema autônomo pelo</p><p>fato de um único neurônio motor mielinizado, originado no SNC, ir direta­</p><p>mente ao músculo esquelético sem a intermediação de gânglios. Como</p><p>já salientado, o sistema nervoso somático está sob controle voluntário, e</p><p>o autônomo é um sistema involuntário. Em geral, as respostas na divisão</p><p>somática são mais velozes do que as do SNA.</p><p>H. Resumo das diferenças entre os nervos simpáticos,</p><p>parassimpáticos e motores</p><p>As principais diferenças na organização anatômica dos neurônios levam</p><p>a variações nas funções de cada divisão (Figura 3.6). O sistema nervoso</p><p>simpático é amplamente distribuído, inerva praticamente todos os siste­</p><p>mas efetores do organismo. Em contraste, a distribuição da divisão paras-</p><p>Farmacologia Ilustrada 41</p><p>D INFORMAÇÃO AFERENTE</p><p>Impulsos sensoriais de origem visceral:</p><p>• Queda na pressão arterial.</p><p>• Menor estiramento dos</p><p>barorreceptores no arco aórtico.</p><p>• Menor frequência dos impulsos</p><p>aferentes para o bulbo (tronco cerebral).</p><p>fl RESPOSTA REFLEXA</p><p>Impulsos eferentes reflexos através</p><p>do sistema nervoso autônomo causam:</p><p>• Inibição da divisão parassimpática</p><p>e ativação da divisão simpática.</p><p>• Aumento da resistência periférica e</p><p>do débito cardíaco.</p><p>• Aumento da pressão arterial.</p><p>Figura 3.5</p><p>Arco reflexo barorreceptor responde à</p><p>diminuição da pressão arterial.</p><p>SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO •</p><p>Origem</p><p>Comprimento das fibras</p><p>Localização dos gânglios</p><p>Ramificação das fibras pré-ganglionares</p><p>Distribuição</p><p>Tipos de respostas</p><p>Figura 3.6</p><p>Região torácica e lombar da medula</p><p>espinal (toracolombar)</p><p>Pré-ganglionares curtas</p><p>Pós-ganglionares longas</p><p>Próximos à medula</p><p>Extensa</p><p>Ampla</p><p>Difusas</p><p>Características dos sistemas nervosos simpático e parassimpático.</p><p>•</p><p>Area cerebral e sacral da medula</p><p>espinal (craniossacral)</p><p>Pré-ganglionares longas</p><p>Pós-ganglioinares curtas</p><p>Próximo ou no interior do órgão efetor</p><p>Mínima</p><p>Limitada</p><p>Discretas</p><p>42 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Sinalização endócrina</p><p>Hormônio</p><p>\ Célula­</p><p>-alvo</p><p>Vaso sangu1neo</p><p>Contato direto</p><p>Célula</p><p>sinalizadora</p><p>Junção</p><p>estreitada</p><p>�élula-</p><p>"----"--J -a Ivo</p><p>Sinalização sináptica</p><p>----:---��º</p><p>Cél!a I .....___....</p><p>Célula­</p><p>/-alvo</p><p>nervosa Neurotransmissor</p><p>Figura 3.7</p><p>Alguns mecanismos usados comumen­</p><p>te para a transmissão de sinais regula­</p><p>dores entre as células.</p><p>Ili.</p><p>simpática é mais limitada. As fibras pré-ganglionares simpáticas têm uma</p><p>influência muito mais ampla do que as fibras parassimpáticas e fazem</p><p>sinapse com um número maior de fibras pós-ganglionares. Este tipo de</p><p>organização permite a descarga difusa do sistema nervoso simpático. A</p><p>divisão parassimpática é mais circunscrita, com interações uma-a-uma,</p><p>e os gânglios estão próximos ou no interior do órgão que inervam. Isto</p><p>limita o número de ramificações que esta divisão consegue fazer. (Uma</p><p>exceção importante a este arranjo é encontrada no plexo mioentérico,</p><p>onde se verificou que um neurônio pré-ganglionar interage com 8.000</p><p>ou mais fibras pós-ganglionares.) O arranjo anatômico do sistema paras­</p><p>simpático resulta em funções distintas desta divisão. O sistema nervoso</p><p>somático inerva os músculos esqueléticos. Um axônio motor somático</p><p>é altamente ramificado e cada ramo inerva uma fibra muscular simples.</p><p>Assim, um neurônio motor somático pode inervar 1 00 fibras musculares.</p><p>Este arranjo leva à formação da unidade motora. A ausência de gânglios</p><p>e a mielinização dos nervos motores permite uma resposta rápida por</p><p>este sistema nervoso somático.</p><p>SINALIZAÇÃO QUÍMICA ENTRE AS CÉLULAS</p><p>A neurotransmissão no SNA é um exemplo de um processo mais geral de</p><p>sinalização química entre as células. Além da neurotransmissão, outros tipos</p><p>de sinalização química incluem a secreção de hormônios e a liberação de</p><p>mediadores locais (Figura 3. 7).</p><p>A. Hormônios</p><p>Células endócrinas especializadas secretam hormônios na circulação,</p><p>onde eles se deslocam pelo organismo exercendo efeitos em células-alvo</p><p>amplamente distribuídas. (Hormônios são descritos nos Capítulos 23 a 26.)</p><p>B. Mediadores locais</p><p>A maioria das células do organismo secreta substâncias químicas que</p><p>atuam localmente, ou seja, nas células do seu ambiente imediato. Como</p><p>esses sinalizadores químicos são destruídos ou removidos rapidamente,</p><p>eles não entram na circulação e não são distribuídos pelo organismo. A</p><p>histamina (ver p. 550) e as prostaglandinas (ver p. 549) são exemplos de</p><p>mediadores locais.</p><p>C. Neurotransmissores</p><p>Todos os neurônios são unidades anatômicas distintas e não há con­</p><p>tinuidade estrutural entre eles. A comunicação entre os neurônios - e</p><p>entre os neurônios e os órgãos efetores - ocorre por meio da emissão</p><p>de sinais químicos específicos, denominados neurotransmissores, pelos</p><p>terminais nervosos. Essa liberação é desencadeada pela chegada do</p><p>potencial de ação no terminal nervoso, levando à despolarização. Um</p><p>aumento no Ca</p><p>2</p><p>+ intracelular inicia a fusão das vesículas sinápticas com</p><p>a membrana pré-sináptica e a liberação do seu conteúdo. Os neurotrans­</p><p>missores difundem-se rapidamente pela fenda ou pelo espaço sináptico</p><p>entre os neurônios e combinam-se com receptores específicos na célula</p><p>pós-sináptica (alvo) (Figura 3.8; ver Capítulo 2).</p><p>1 . Receptores de membrana. Todos os neurotransmissores e a maio­</p><p>ria dos hormônios e mediadores locais são muito hidrofílicos para</p><p>penetrar a camada bimolecular lipídica das membranas plasmáticas</p><p>das células-alvo.</p><p>Então, o sinal é mediado pela ligação a receptores</p><p>específicos na superfície celular dos órgãos-alvo. (Nota: o receptor é</p><p>Neurônio</p><p>pré-ganglionar</p><p>Transmissor</p><p>ganglionar</p><p>Transmissor</p><p>neuroefetor</p><p>Figura 3.8</p><p>Inervação simpática da</p><p>suprarrenal</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>nicotínico</p><p>Suprarrenal</p><p>Epinefrina</p><p>liberada na</p><p>circulação</p><p>�</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>,</p><p>AUTÔNOMO</p><p>Simpático</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>,,____.. nicotínico</p><p>Norepinefrina</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>Orgãos efetores</p><p>Parassimpático</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>T---r nicotínico</p><p>Acetilcolina</p><p>Receptor</p><p>muscarínico</p><p>Farmacologia Ilustrada 43</p><p>SOMÁTICO</p><p>Sem gânglio</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>�ceptor �</p><p>/ nicotínico"-</p><p>Músculo esquelético</p><p>Resumo dos neurotransmissores liberados e dos tipos de receptores encontrados nos sistemas nervosos autônomo e</p><p>somático. (Nota: este diagrama não mostra que os gânglios parassimpáticos estão próximos ou na própria superfície</p><p>dos órgãos efetores e que as fibras pós-ganglionares em geral são mais curtas do que as fibras pré-ganglionares. Em</p><p>contraste, os gânglios do sistema nervoso simpático estão próximos da medula espinal. As fibras pós-ganglionares são</p><p>longas, permitindo uma ramificação extensa para inervar mais de um sistema orgânico. Essa disposição permite que o</p><p>sistema nervoso simpático envie impulsos como uma unidade.) * 80°/o de epinefrina e 20°/o de norepinefrina são liberados</p><p>da suprarrenal.</p><p>definido como um local de reconhecimento de uma substância. Ele</p><p>apresenta especificidade de ligação e é acoplado a processos que,</p><p>por fim, provocam uma resposta.) Os receptores, em sua maioria,</p><p>são proteínas.</p><p>2. Tipos de neurotransmissores. Embora mais de 50 moléculas</p><p>sinalizadoras tenham sido identificadas no sistema nervoso, seis</p><p>compostos - incluindo norepinefrina (e a muito relacionada epi­</p><p>nefrina), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina e ácido</p><p>'Y-aminobutírico - estão com mais frequência envolvidos com as</p><p>ações dos fármacos terapeuticamente úteis. Cada uma dessas</p><p>substâncias sinalizadoras se liga a uma família específica de recep­</p><p>tores. A acetilcolina e a norepinefrina são os principais sinalizadores</p><p>químicos no SNA, e uma ampla variedade de neurotransmissores</p><p>44 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Transmissor</p><p>pré-ganglionar</p><p>Transmissor</p><p>ganglionar</p><p>Transmissor</p><p>neuroefetor</p><p>Figura 3.9</p><p>Inervação simpática</p><p>da suprarrenal</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>/�--... nicotínico</p><p>Suprarrenal</p><p>Epinefrina liberada</p><p>na circulação</p><p>l ... Cf>;:.itor</p><p>adrenérgico</p><p>funciona no SNC. Não só esses neurotransmissores são liberados</p><p>na estimulação nervosa, mas também cotransmissores, como ade­</p><p>nosina, os quais frequentemente os acompanham e modulam o pro­</p><p>cesso de transmissão.</p><p>a. Acetilcolina. A fibra nervosa autônoma pode ser dividida em</p><p>dois grupos com base na natureza química do neurotransmissor</p><p>liberado. Se a transmissão é mediada pela acetilcolina, o neu­</p><p>rônio é denominado colinérgico (Figura 3.9 e Capítulos 4 e 5). A</p><p>acetilcolina intermedeia a transmissão do impulso nervoso atra­</p><p>vés dos gânglios autônomos nos sistemas nervosos simpático</p><p>e parassimpático. Ela é a neurotransmissora na suprarrenal. A</p><p>transmissão dos nervos pós-ganglionares autônomos para ór­</p><p>gãos efetores no sistema parassimpático e para alguns órgãos</p><p>do sistema simpático também envolve a liberação de acetilcoli­</p><p>na. No sistema nervoso somático, a transmissão na junção neu­</p><p>romuscular (ou seja, entre a fibra nervosa e o músculo voluntá­</p><p>rio) também é colinérgica (ver Figura 3.9).</p><p>AUTÔNOMO</p><p>Simpático</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>.,..____,, nicotínico</p><p>Norepinefrina</p><p>ter.ep or</p><p>adrenérg1co</p><p>Órgãos efetores</p><p>Parassimpático</p><p>Acetilcolina</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>.,_...,, nicotínico</p><p>Acetilcolina</p><p>.• ecepto1</p><p>muscarínico</p><p>SOMÁTICO</p><p>Sem gânglio</p><p>Acetilcolina</p><p>• �éceptor :::S:::</p><p>:::;:::: nicotínico �</p><p>Músculo esquelético</p><p>Neurônios colinérgicos (vermelho) e adrenérgicos (azul) encontrados nos sistemas nervoso autonômico e somático.</p><p>b. Norepinefrina e epinefrina. Quando a norepinefrina ou a epi­</p><p>nefrina é o transmissor, a fibra é denominada adrenérgica (adre­</p><p>nalina é outro nome da epinefrina). No sistema simpático, a no­</p><p>repinefrina intermedeia a transmissão dos impulsos dos nervos</p><p>pós-ganglionares autônomos para o órgão efetor. A norepinefri­</p><p>na e os receptores adrenérgicos são discutidos nos Capítulos 6</p><p>e 7. Um resumo dos neuromediadores liberados e do tipo de re­</p><p>ceptores do sistema nervoso periférico é apresentado na Figu­</p><p>ra 3.9. (Nota: poucas fibras simpáticas, como as envolvidas na</p><p>sudoração, são colinérgicas, e, para simplificação, elas não são</p><p>representadas na figura. O músculo liso renal pós-ganglionar é</p><p>inervado pela dopamina.)</p><p>IV. SISTEMAS DE SEGUNDO MENSAGEIRO NA</p><p>RESPOSTA INTRACELULAR</p><p>A ligação dos sinalizadores químicos aos receptores ativa processos enzi­</p><p>máticos no interior da membrana celular. No final, esses processos resultam</p><p>em uma resposta celular, como a fosforilação de proteínas intracelulares ou</p><p>alterações na condutividade de canais iônicos. O neurotransmissor pode ser</p><p>imaginado como um sinal; e o receptor, como o detector do sinal e transdu­</p><p>tor. Moléculas segundas mensageiras, produzidas em resposta à ligação do</p><p>neurotransmissor, traduzem o sinal extracelular em uma resposta que pode</p><p>ser propagada mais adiante ou amplificada no interior da célula. Cada com­</p><p>ponente serve como um elo na comunicação entre eventos extracelulares e</p><p>alterações químicas no interior da célula (ver Capítulo 2).</p><p>A. Receptores de membrana que afetam a permeabilidade</p><p>. - .</p><p>1on1ca</p><p>Os receptores de neurotransmissores são proteínas de membrana que</p><p>disponibilizam o local de ligação que reconhece e responde à molécula</p><p>neurotransmissora. Alguns receptores, como os receptores pós-sinápti­</p><p>cos dos nervos e músculos, são ligados diretamente a canais iônicos de</p><p>membrana; assim, a ligação do neurotransmissor ocorre de modo rápido</p><p>(em fração de milissegundos) e afeta diretamente a permeabilidade iô­</p><p>nica (Figura 3.1 OA). (Nota: o efeito da acetilcolina nesses canais iônicos</p><p>disparados por substância química é discutido na p. 27.)</p><p>B. Regulação envolvendo moléculas segundas mensageiras</p><p>Vários receptores não são acoplados diretamente a canais iônicos. Nes­</p><p>ses casos, o receptor sinaliza o reconhecimento da ligação de um neu­</p><p>rotransmissor iniciando uma série de reações, que no final resulta em</p><p>uma resposta intracelular específica. Moléculas segundas mensagei­</p><p>ras - assim denominadas porque intervêm entre a mensagem inicial (o</p><p>neurotransmissor ou hormônio) e o efeito final na célula - são parte de</p><p>uma cascata de eventos que traduzem a ligação do neurotransmissor em</p><p>uma resposta celular, em geral, por meio da intervenção de uma proteína</p><p>G. Os dois segundos mensageiros mais amplamente reconhecidos são</p><p>os sistemas adenililciclase e cálcio-fosfatidilinositol (Figura 3.108 e C).</p><p>(Nota: G5 é uma proteína envolvida na ativação da adenililciclase, e Gq</p><p>é uma subunidade que ativa a fosfolipase C para liberar diacilglicerol e</p><p>trifosfato de inositol [ver p. 27].)</p><p>Farmacologia Ilustrada 45</p><p>ft Recep�or!s �copiados</p><p>W a canais 1on1cos</p><p>Neurotransmissor</p><p>Espaço</p><p>extracelular</p><p>Membrana</p><p>celular</p><p>Membrana celular</p><p>Citosol c1-</p><p>�</p><p>Alterações no potencial de</p><p>membrana ou concentração</p><p>iônica no interior da célula</p><p>r:'I Receptores acoplados</p><p>l:il à adenililciclase</p><p>Q Hormônio ou � neurotransmissor</p><p>\</p><p>Adenililciclase</p><p>ativa</p><p>AMPc + PPi</p><p>�</p><p>Fosforilação de proteínas</p><p>f':! Receptores acoplados ao</p><p>� diacilglicerol e ao</p><p>trifosfato de inositol</p><p>Proteína Gq</p><p>Diacilglicerol</p><p>�</p><p>Fosfolipase C</p><p>Trifosfato</p><p>de inositol</p><p>Fosforilação de proteína</p><p>e aumento do Ca2+ intracelular</p><p>Figura 3.10</p><p>Três mecanismos pelos quais a ligação</p><p>com o neurotransmissor leva a um efeito</p><p>biológico.</p><p>46 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>3.1 Qual das seguintes afirmativas com relação ao sistema</p><p>nervoso parassimpático</p><p>está correta?</p><p>A. O sistema parassimpático usa norepinefrina como</p><p>neurotransmissor.</p><p>B. O sistema parassimpático com frequência reage como</p><p>um sistema funcional unitário.</p><p>C. A divisão parassimpática está envolvida na acomoda­</p><p>ção da visão próxima, no movimento do alimento e na</p><p>micção.</p><p>D. As fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática</p><p>são longas em comparação com as do sistema nervo­</p><p>so simpático.</p><p>E. O sistema parassimpático controla a secreção da su­</p><p>prarrenal.</p><p>3.2 Qual dos seguintes efeitos é característico da estimulação</p><p>parassimpática?</p><p>A. Diminuição da motilidade intestinal.</p><p>B. Inibição da secreção brônquica.</p><p>C. Contração do esfíncter muscular da íris (miose).</p><p>D. Contração do esfíncter da bexiga urinária.</p><p>E. Aumento da frequência cardíaca.</p><p>3.3 Qual das seguintes opções é característica do sistema</p><p>nervoso simpático?</p><p>A. Uma resposta localizada para ativação.</p><p>B. Ação mediada por receptores muscarínicos e nicotíni­</p><p>cos.</p><p>C. Efeitos mediados exclusivamente por norepinefrina</p><p>D. As respostas predominam durante atividade física ou</p><p>quando se é ameaçado.</p><p>E. Sujeito ao controle voluntário.</p><p>3.4 Um paciente se apresenta com salivação, lacrimejamen­</p><p>to, micção e defecação como efeito adverso de um me­</p><p>dicamento. Qual dos seguintes receptores intermedeia as</p><p>ações deste fármaco?</p><p>A. Receptores nicotínicos.</p><p>B. Receptores a.</p><p>C. Receptores muscarínicos.</p><p>D. Receptores 13.</p><p>Resposta correta = C. O sistema parassimpático mantém as funções</p><p>corporais essenciais, como visão, movimento do alimento e micção.</p><p>Ele usa acetilcolina, e não norepinefrina, como neurotransmissor e</p><p>reage como fibras discretas que são ativadas separadamente. As</p><p>fibras pós-ganglionares do sistema parassimpático são curtas em</p><p>comparação com as da divisão simpática. A suprarrenal está sob</p><p>controle do sistema simpático.</p><p>Resposta correta = C. O sistema nervoso parassimpático é essen­</p><p>cial na manutenção de atividades como a digestão e a eliminação de</p><p>resíduos. Assim, observa-se aumento da motilidade intestinal, facili­</p><p>tando o peristaltismo, o relaxamento do esfíncter vesical, permitindo</p><p>a micção, e o aumento das secreções brônquicas. O aumento da fre­</p><p>quência cardíaca é função do sistema nervoso simpático.</p><p>Resposta correta = D. O sistema nervoso simpático é ativado por estí­</p><p>mulos "lute ou fuja". Para obter ativação rápida do sistema, o sistema</p><p>nervoso simpático faz descarga unitária. Os receptores que medeiam</p><p>os efeitos do sistema nervoso simpático nos órgãos efetores são re­</p><p>ceptores tt e �- Como o sistema nervoso simpático é uma divisão do</p><p>sistema nervoso autônomo, ele não está sujeito ao controle voluntá­</p><p>rio, mas funciona sem nossa consciência.</p><p>Resposta correta = C. Os receptores muscarínicos do sistema ner­</p><p>voso parassimpático mantêm as funções essenciais do organismo,</p><p>como a digestão e a eliminação de resíduos. Os receptores nicotíni­</p><p>cos são um receptor para acetilcolina. Eles têm função principal nos</p><p>músculos esqueléticos, nos gânglios e na síntese de catecolaminas</p><p>na suprarrenal. Os receptores tt e � são receptores para norepinefri­</p><p>na e epinefrina e sua ativação não provoca estes efeitos.</p><p>. , •</p><p>o 1 ner ICOS</p><p>1. RESUMO</p><p>Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos</p><p>em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus me­</p><p>canismos de ação. Os fármacos colinérgicos (descritos neste capítulo e no</p><p>seguinte) atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os</p><p>fármacos adrenérgicos (discutidos nos Capítulos 6 e 7) atuam em receptores</p><p>que são estimulados pela norepinefrina ou epinefrina. Os fármacos colinérgi­</p><p>cos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA. A</p><p>Figura 4.1 resume os agonistas colinérgicos discutidos neste capítulo.</p><p>li. O NEURÔNIO COLINÉRGICO</p><p>A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto</p><p>parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão pa­</p><p>rassimpática usam acetilcolina como neurotransmissor (Figura 4.2). A divisão</p><p>pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh. Além</p><p>disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e</p><p>também desempenham função importante no SNC. (Nota: pacientes com a</p><p>doença de Alzheimer têm perda significativa dos neurônios colinérgicos no</p><p>lobo temporal e no córtex entorrinal. A maioria dos fármacos disponíveis para</p><p>tratar essa doença são inibidores da acetilcolinesterase [ver p. 108].)</p><p>A. A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos</p><p>A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequen­</p><p>ciais: 1 ) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, 4) ligação da ACh ao recep­</p><p>tor, 5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou seja, o espaço</p><p>entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos ner­</p><p>vos ou órgãos efetores), e 6) reciclagem de colina e acetato (Figura 4.3).</p><p>1 . Síntese de acetilcolina. A colina é transportada do líquido extrace­</p><p>lular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema car­</p><p>regador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser</p><p>AÇÃO DIRETA</p><p>Acetilcolina</p><p>Betanecol</p><p>Carbacol</p><p>Cevimelina</p><p>Pilocarpina</p><p>AÇÃO INDIRETA (reversíveis)</p><p>Ambenônio</p><p>Donepezila</p><p>Galantamina</p><p>Neostigmina</p><p>Fisostigmina</p><p>Piridostigmina</p><p>Rivastigmina</p><p>Tacrina</p><p>AÇÃO INDIRETA (irreversíveis)</p><p>Ecotiofato</p><p>REATIVADOR DE</p><p>ACETILCOLINESTERASE</p><p>Pralidoxima</p><p>Figura 4.1</p><p>Resumo dos agonistas colinérgicos.</p><p>48 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>1</p><p>Figura 4.2</p><p>Inervação simpática</p><p>da suprarrenal</p><p>Acetilcolina</p><p>�</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>nicotínico</p><p>Suprarrenal</p><p>Epinefrina liberada</p><p>na corrente sanguínea</p><p>--..•</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>inibido por hemico/ínio. (Nota: a colina tem um nitrogênio quaternário</p><p>e carrega permanentemente uma carga positiva, e, dessa forma, não</p><p>consegue difundir-se através da membrana.) A captação da colina é</p><p>o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase ca­</p><p>talisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar</p><p>ACh (um éster) no citosol . A acetil-CoA é originada da mitocôndria e</p><p>é produzida pela oxidação de piruvato e de ácidos graxos.</p><p>2. Armazenamento da aceti lcolina em vesículas. A ACh é empa­</p><p>cotada em vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte</p><p>ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não</p><p>só ACh, mas também trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano.</p><p>(Nota: foi sugerido que o ATP é um cotransmissor que atua em re­</p><p>ceptores pré-juncionais purinérgicos inibindo a liberação de ACh ou</p><p>norepinefrina.) A cotransmissão nos neurônios autônomos é uma</p><p>regra, e não a exceção. Isso significa que a maioria das vesículas</p><p>contém o neurotransmissor primário (neste caso, a ACh), e o co­</p><p>transmissor que aumenta ou diminui o efeito do neurotransmissor</p><p>primário. Os neurotransmissores em vesículas, ao longo do terminal</p><p>do nervo no neurônio pré-sináptico, parecem contas de um colar de</p><p>pérolas e são denominadas varicosidades.</p><p>3. Liberação da acetilcolina. Quando um potencial de ação, propa­</p><p>gado por canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao termi-</p><p>AUTÔNOMO</p><p>Simpático</p><p>Acetilcolina</p><p>�</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>.,__,.. nicot1nico</p><p>Norepinefrina</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>Órgãos efetores</p><p>Parassimpático</p><p>Acetilcolina</p><p>�</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>---------.. nicot1nico</p><p>Acetilcolina</p><p>�</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>, . muscarin1co</p><p>SOMÁTICO</p><p>Sem gânglio</p><p>Acetilcolina</p><p>�</p><p>•</p><p>�ceptor �</p><p>/nicotínico ........._</p><p>Músculo estriado</p><p>Locais de ação dos agonistas colinérgicos nos sistemas nervosos autônomo e somático.</p><p>nal nervoso, abrem-se canais de cálcio voltagem-dependentes na</p><p>membrana pré-sináptica, causando um aumento na concentração</p><p>de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão</p><p>das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do</p><p>seu conteúdo no espaço sináptico. Essa liberação pode ser blo­</p><p>queada pela toxina botulínica. Em contraste, a toxina da aranha</p><p>viúva negra provoca a liberação de</p><p>toda a ACh armazenada nas</p><p>vesículas esvaziando-as na fenda sináptica.</p><p>4. Ligação com o receptor. A ACh liberada das vesículas sinápticas</p><p>difunde-se através do espaço sináptico e se liga a um dos dois re­</p><p>ceptores pós-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na</p><p>membrana do neurônio que liberou a ACh ou a outros receptores-al­</p><p>vo pré-sinápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na su­</p><p>perfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes - mus­</p><p>carínicos e nicotínicos (ver Figura 4.4 e p. 50). A ligação ao receptor</p><p>leva a uma resposta fisiológica no interior da célula, como o início</p><p>de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de</p><p>enzimas específicas nas células efetoras mediados por moléculas</p><p>segundas mensageiras (ver p. 29 e a seguir).</p><p>Figura 4.3</p><p>� RECICLAGEM IL!JI DA COLINA</p><p>• A colina é captada</p><p>pelo neurônio.</p><p>-</p><p>DEGRADAÇAO DA</p><p>ACETILCOLINA</p><p>• A acetilcolina é rapidamente</p><p>hidrolisada pela</p><p>acetilcolinesterase na</p><p>fenda sináptica.</p><p>Colina ----,"""'"""-. Colina</p><p>Na+ _ ___,..,..__. Na+ ( AcCoA</p><p>Ca2+</p><p>Acetilcolina</p><p>Ji Jl O 1 1 Vesícula / 9sináptica</p><p>Ca2+</p><p>Colina</p><p>Acetato</p><p>Receptor</p><p>pré-sináptico</p><p>AcetilcolinJ</p><p>RESPOSTA INTRACELULAR</p><p>Farmacologia Ilustrada 49</p><p>SÍNTESE DE</p><p>ACETILCOLINA</p><p>• O transporte de colina é</p><p>inibido pelo hemicolínio.</p><p>CAPTAÇÃO NAS</p><p>VESÍCULAS DE</p><p>ARMAZENAMENTO</p><p>• A acetilcolina está protegida da</p><p>degradação no interior da vesícula.</p><p>IE,:1 LIBERAÇÃO DO � NEUROTRANSMISSOR</p><p>• Liberação bloqueada</p><p>pela toxina botulínica.</p><p>• O veneno de aranhas causa</p><p>liberação de acetilcolina.</p><p>LIGAÇÃO AO</p><p>RECEPTOR</p><p>• O receptor pós-sináptico é</p><p>ativado pela ligação com o</p><p>neurotransmissor.</p><p>Síntese e liberação da acetilcolina do neurônio colinérgico. AcCoA = acetilcoenzima A.</p><p>50 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>rJ Receptores muscarínicos</p><p>Muscarina Acetilcolina Nicotina</p><p>... • •</p><p>l l '</p><p>m ® = � = � IDifil</p><p>Alta +- Baixa</p><p>afinidade afinidade</p><p>m Receptores nicotínicos</p><p>Muscarina Acetilcolina Nicotina</p><p>... • •</p><p>' l l</p><p>=- � IIDIDJ e = ' =</p><p>Baixa +a Alta</p><p>afinidade afinidade</p><p>Figura 4.4</p><p>Tipos de receptores colinérgicos.</p><p>5. Degradação da acetilcolina. O sinal no local efetor pós-juncional</p><p>termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela AChE forman­</p><p>do colina e acetato na fenda sináptica (ver Figura 4.3). (Nota: a bu­</p><p>6.</p><p>tirilcolinesterase, às vezes denominada pseudocolinesterase, é en­</p><p>contrada no plasma, mas não desempenha função significativa na</p><p>terminação do efeito da ACh na sinapse.)</p><p>Reciclagem da colina. A colina pode ser recaptada pelo sistema</p><p>de transporte de alta afinidade, acoplado ao sódio, que a leva de</p><p>volta para o interior do neurônio, onde ela é acetilada a ACh e arma­</p><p>zenada até ser liberada por um potencial de ação subsequente.</p><p>Ili. RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES)</p><p>Duas famílias de receptores colinérgicos, designados muscarínicos e nicotí­</p><p>nicos, podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinida­</p><p>des para fármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos</p><p>ou parassimpaticomiméticos).</p><p>A. Receptores muscarínicos</p><p>Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acopla­</p><p>dos à proteína G. Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhe­</p><p>cem a muscarina, um alcaloide que está presente em certos cogumelos</p><p>venenosos. Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afini­</p><p>dade pela nicotina (Figura 4.4A). Estudos de ligação e inibidores específi­</p><p>cos, bem como caracterização por DNAc, diferenciaram cinco subclasses</p><p>de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 e M5• Embora esses cinco</p><p>receptores tenham sido identificados por clonagem gênica, apenas os</p><p>receptores M1 , M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente.</p><p>1 . Localizações dos receptores muscarínicos. Esses receptores se</p><p>localizam em gânglios do sistema nervoso periférico e nos órgãos efe­</p><p>tores autonômicos, como coração, músculos lisos, cérebro e glândulas</p><p>exócrinas (ver Figura 3.3). Embora os cinco subtipos sejam encontra­</p><p>dos nos neurônios, receptores M1 também são encontrados nas célu­</p><p>las parietais gástricas; M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos;</p><p>e M3, na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo liso. (Nota: fár­</p><p>macos com ações muscarínicas preferencialmente estimulam recep­</p><p>tores muscarínicos nesses tecidos, mas, em concentrações elevadas,</p><p>podem mostrar alguma atividade em receptores nicotínicos.)</p><p>2. Mecanismos de transdução do sinal pela aceti lcolina. Inúmeros</p><p>mecanismos moleculares diferentes transmitem o sinal gerado na</p><p>ocupação do receptor pela ACh. Por exemplo, quando os receptores</p><p>M1 ou M3 são ativados, o receptor sofre uma mudança conformacio­</p><p>nal e interage com uma proteína G, designada Gq, a qual, por sua</p><p>vez, ativa a fosfolipase C.</p><p>1</p><p>Isso leva à hidrólise de fosfatidilinositol­</p><p>-(4,5)-bifosfato para produzir diacilglicerol (DAG) e trisfosfato (1 ,4,5)</p><p>de inositol (IP3). Ambos, IP3 e DAG são segundos mensageiros. O</p><p>trifosfato (1 ,4,5) de inositol causa aumento do Ca</p><p>2</p><p>+ intracelular (ver</p><p>Figura 3.1 OC, p. 45). Esse cátion então pode estimular ou inibir en­</p><p>zimas ou causar hiperpolarizacão, secreção ou contração. O diacil­</p><p>glicerol ativa a proteína quinase C. Esta enzima fosforila inúmeras</p><p>proteínas no interior da célula. Em contraste, a ativação do subtipo</p><p>1Ver Bioquímica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre o trifosfato de inositol e a sinalização intracelular.</p><p>M2 no músculo cardíaco estimula a proteína G, denominada Gi, a</p><p>qual inibe a resposta da adenililciclase</p><p>2</p><p>e aumenta a condutância</p><p>do K+ (ver Figura 3 . 108, p. 45). O coração responde diminuindo a</p><p>velocidade e a força de contração.</p><p>3. Agonistas e antagonistas muscarínicos. Atualmente são feitos</p><p>esforços para desenvolver agonistas e antagonistas muscarínicos</p><p>que atuem em subtipos específicos de receptores. Por exemplo, pi­</p><p>renzepina, um fármaco anticolinérgico tricíclico, tem maior seletivi­</p><p>dade para inibir receptores muscarínicos M,, como os da mucosa</p><p>gástrica. Em doses terapêuticas, a pirenzepina não causa vários</p><p>dos efeitos adversos observados com outros fármacos não subtipo­</p><p>-específicos; contudo, ela produz taquicardia reflexa na infusão rá­</p><p>pida devido ao bloqueio dos receptores M2 cardíacos. Portanto, a</p><p>utilidade da pirenzepina como alternativa aos inibidores da bomba</p><p>de prótons no tratamento das úlceras gástricas e duodenais é ques­</p><p>tionável. A darifenacina é um antagonista de receptor muscarínico</p><p>competitivo com uma maior afinidade pelo receptor M3 do que pelos</p><p>outros receptores muscarínicos. Esse fármaco é usado no trata­</p><p>mento da bexiga hiperativa. (Nota: na atualidade, nenhum fármaco</p><p>clinicamente importante interage apenas com receptores M4 e M5.)</p><p>B. Receptores nicotínicos</p><p>Esses receptores, além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina,</p><p>mas têm baixa afinidade pela muscarina (ver Figura 4.48). O receptor</p><p>nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um ca­</p><p>nal iônico disparado pelo ligante (ver Figura 3.1 OA). A ligação de duas</p><p>moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que per­</p><p>mite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula</p><p>efetora. A nicotina em concentração baixa estimula o receptor e em</p><p>concentração alta o bloqueia. Os receptores nicotínicos estão locali­</p><p>zados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios autonômicos e na junção</p><p>neuromuscular (JNM). Os localizados na JNM algumas vezes são de­</p><p>signados NM, e os outros, NN. Os receptores nicotínicos dos gânglios</p><p>autônomos diferem daqueles situados na JNM. Por exemplo, os re­</p><p>ceptores ganglionares são bloqueados seletivamente pelo hexametô­</p><p>nio, e os da JNM são bloqueados especificamente pela tubocurarina.</p><p>IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA</p><p>Agonistas colinérgicos (também denominados parassimpaticomiméticos) mi­</p><p>metizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente nos colinoceptores. Esses</p><p>fármacos grosseiramente podem ser classificados em dois grupos: os ésteres da</p><p>colina, que incluem a ACh, e</p><p>os ésteres sintéticos da colina, como o carbacol e o</p><p>betanecol. Os alcaloides de ocorrência natural, como a pilocarpina, constituem o</p><p>segundo grupo (Figura 4.5). Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm</p><p>efeitos mais prolongados do que a acetilcol ina. Alguns dos fármacos terapeu­</p><p>ticamente mais úteis (pilocarpina e betanecol) se ligam preferencialmente aos</p><p>receptores muscarínicos e algumas vezes são referidos como fármacos musca­</p><p>rínicos. (Nota: os receptores muscarínicos estão localizados primariamente, mas</p><p>não exclusivamente, nas junções neuroefetoras do sistema nervoso parassim­</p><p>pático.) Contudo, como um grupo, os agonistas de ação direta mostram pouca</p><p>especificidade nas suas ações, o que limita sua uti lidade clínica.</p><p>2Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre a adenililciclase e a sinalização intracelular.</p><p>Farmacologia Ilustrada 51</p><p>Ligação hidrolisada</p><p>pela acetilcolines­</p><p>terase.</p><p>Acetilcolina</p><p>O CH CH l i 1 3 / 3</p><p>H N -e-o - CH-Cl-l--N+-cH 2 "2 " 3</p><p>Betanecol CH3</p><p>(derivado da</p><p>acetilcolina)</p><p>Éster do ácido carbãmico;</p><p>resiste à hidrólise pela</p><p>acetilcolinesterase.</p><p>o li / CH3</p><p>H2 N -e-o -e�- CH2N+-CH3</p><p>"</p><p>.::;. o o</p><p>Carbacol CH3</p><p>(derivado da</p><p>acetilcolina)</p><p>Pilocarpina</p><p>(produto natural)</p><p>Figura 4.5</p><p>Comparação das estruturas de alguns</p><p>agonistas colinérgicos.</p><p>52 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Diarreia</p><p>Diaforese</p><p>Miose</p><p>Náusea</p><p>- -</p><p>v =�</p><p>Emergência --­</p><p>urinária</p><p>Figura 4.6</p><p>Alguns efeitos adversos observados</p><p>com os agonistas colinérgicos.</p><p>A. Acetilcolina</p><p>A acetilcolina é um composto amônia quaternário que não consegue</p><p>penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos paras­</p><p>simpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem</p><p>importância terapêutica devido à sua multiplicidade de ações (provocan­</p><p>do efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh</p><p>tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações são citadas a seguir:</p><p>1 . Diminuição da frequência e do débito cardíaco. As ações da ACh</p><p>no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagai. Por exem­</p><p>plo, se injetada IV, a ACh produz uma breve redução na frequência</p><p>cardíaca (cronotropismo negativo) e no volume sistólico como resul­</p><p>tado da redução da frequência de descargas no nó sinoatrial (NSA).</p><p>(Nota: deve ser lembrado que a atividade vagai normal regula o co­</p><p>ração pela liberação de ACh no NSA.)</p><p>2. Diminuição da pressão arterial. A injeção de ACh causa vasodila­</p><p>tação e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indireto.</p><p>A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que co­</p><p>brem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na produ­</p><p>ção de óxido nítrico a partir de arginina.</p><p>3</p><p>(Nota: o óxido nítrico [NO]</p><p>também é denominado fator relaxante derivado do endotélio.) (Ver</p><p>p. 363 para mais informações sobre NO.) O NO então difunde-se</p><p>até as células musculares lisas dos vasos para estimular a produ­</p><p>ção de proteína-quinase G, levando à hiperpolarização e ao relaxa­</p><p>mento do músculo liso por meio da inibição da fosfodiesterase-3. Na</p><p>ausência da administração de fármacos colinérgicos, os receptores</p><p>vasculares não têm função conhecida, pois a ACh nunca é liberada</p><p>no sangue em quantidade significativa. A atropina bloqueia esses</p><p>receptores muscarínicos e evita que a ACh produza vasodilatação.</p><p>3. Outras ações. No TGI, a ACh aumenta a secreção salivar e estimula</p><p>as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais tam­</p><p>bém são aumentadas. No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus</p><p>do músculo detrusor da urina, causando emissão da urina. No olho,</p><p>a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e</p><p>contrai o esfíncter da pupila, causando miose (constrição acentuada</p><p>da pupila). A ACh (em solução a 1 °/o) é instilada na câmara anterior</p><p>do olho para produzir miose durante cirurgias oftálmicas.</p><p>B. Betanecol</p><p>O betanecol é um éster carbamoila não substituído, estruturalmente re­</p><p>lacionado com a ACh, na qual o acetato é substituído por carbamato e a</p><p>colina é metilada (ver Figura 4.5). Portanto, o betanecol não é hidrolisado</p><p>pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja ina­</p><p>tivado por meio de hidrólise por outras colinesterases. Ele não tem ações</p><p>nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte ativida­</p><p>de muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga</p><p>urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de uma hora.</p><p>1 . Ações. O betanecol estimula diretamente os receptores muscarí­</p><p>nicos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também</p><p>estimula o músculo detrusor da bexiga enquanto relaxa o trígono</p><p>e os esfíncteres. Esses efeitos aumentam a pressão de micção e</p><p>diminuem a capacidade da bexiga, causando expulsão da urina.</p><p>3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para discussão sobre</p><p>as funções do óxido nítrico.</p><p>2. Aplicações terapêuticas. No tratamento urológico, o betanecol é</p><p>usado para estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção</p><p>urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betaneco/</p><p>também pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem</p><p>como no megacólon.</p><p>3. Efeitos adversos. O betanecol causa os efeitos da estimulação co­</p><p>linérgica generalizada (Figura 4.6). Esses incluem sudoração (diafo­</p><p>rese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor</p><p>abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode</p><p>ser administrado para superar as graves respostas cardiovasculares</p><p>ou broncoconstritoras desse fármaco.</p><p>C. Carbacol (carbamilcolina)</p><p>O carbacol apresenta ações muscarínicas e nicotínicas. Ele não tem o</p><p>grupo metila presente no betanecol (ver Figura 4.5). Como o betaneco/, o</p><p>carbacol é um éster do ácido carbâmico e um mau substrato para a AChE</p><p>(ver Figura 4.5). Ele é biotransformado por outras esterases, mas em uma</p><p>velocidade muito menor.</p><p>1 . Ações. O carbacol tem amplos efeitos nos sistemas cardiovascu­</p><p>lar e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar,</p><p>podendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele</p><p>pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação</p><p>nicotínica. lnstilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efei­</p><p>tos da ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o</p><p>músculo ciliar permanece em um estado constante de contração.</p><p>2. Usos terapêuticos. Devido à sua alta potência, inespecificidade por</p><p>receptor e duração de ação relativamente longa, o carbaco/ raras</p><p>vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco mióti­</p><p>co no tratamento do glaucoma, por causar contração pupilar e uma</p><p>diminuição da pressão intraocular. O início da ação miótica é de 1 O a</p><p>20 minutos. A pressão intraocular fica reduzida por 4 a 8 horas.</p><p>3. Efeitos adversos. Nas doses usadas em oftalmologia, pouco ou</p><p>nenhum efeito adverso ocorre devido à sua escassa penetrabilidade</p><p>sistêmica (o carbacol é uma amina quaternária).</p><p>D. Pilocarpina</p><p>O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela</p><p>AChE (ver Figura 4.5). Comparado com a ACh e seus derivados, a pilo­</p><p>carpina é muito menos potente, mas por não possuir carga elétrica pene­</p><p>tra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade</p><p>muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia.</p><p>1 . Ações. Aplicada localmente na córnea, a pilocarpina produz rápida</p><p>miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho fica em miose,</p><p>também ocorre espasmo de acomodação; a visão é fixada em algu­</p><p>ma distância particular, tornando impossível focalizar (Figura 4.7).</p><p>(Nota: esse é um efeito oposto ao da atropina, um bloqueador mus­</p><p>carínico, no olho [ver p. 59].) A pilocarpina é um dos mais potentes</p><p>estimulantes das secreções, como suor, lágrimas e saliva (é um se­</p><p>cretagogo), mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido</p><p>à sua falta de seletividade. O fármaco é útil em promover salivação</p><p>nos pacientes com xerostomia (secura da mucosa oral) resultante</p><p>de irradiação na cabeça e no pescoço. A síndrome de Sjõgren, ca­</p><p>racterizada por xerostomia e falta de lágrimas, é tratada com com-</p><p>Farmacologia Ilustrada 53</p><p>Mlose</p><p>(Contração</p><p>da pupila)</p><p>. .</p><p>Olho tratado</p><p>com pi/ocarpina</p><p>Olho não tratado</p><p>Mldriase</p><p>(Dilatação</p><p>da pupila)</p><p>Figura 4.7</p><p>·, Olho tratado</p><p>com atropina</p><p>Ações da pilocarpina e da atropina na</p><p>íris e no músculo ciliar do olho.</p><p>54 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>NEURÔNIO</p><p>•</p><p>il</p><p>••</p><p>-'-----------' .\.____,/ Acetato -�---------i-----· • Acetilcoli na</p><p>Colina �</p><p>O 0 ���i�� ,--,ç>;;>;X;>·</p><p>Ecotiofato</p><p>Edrofônio</p><p>Neostigmina</p><p>Fisostigmina</p><p>Figura 4.8</p><p>RESPOSTA</p><p>INTRACELULAR</p><p>AUMENTADA</p><p>Mecanismos de ação dos agonistas co­</p><p>linérgicos indiretos (reversíveis).</p><p>primidos orais de pilocarpina e cevimelina, um fármaco colinérgico</p><p>que também tem o inconveniente de ser inespecífico.</p><p>2. Usos terapêuticos no glaucoma. A pilocarpina é usada no trata­</p><p>mento do glaucoma e é o fármaco de escolha na redução emergen­</p><p>cial da pressão intraocular de ângulo estreito e de ângulo amplo (tam­</p><p>bém denominados ângulo fechado e ângulo aberto, respectivamente).</p><p>A pilocarpina é extremamente eficaz na abertura da rede trabecular</p><p>ao redor do canal de Schlemm, causando uma redução imediata na</p><p>pressão intraocular devido à drenagem do humor aquoso. Essa ação</p><p>ocorre em minutos, dura de 4 a 8 horas e pode ser repetida. O orga­</p><p>nofosforado ecotiofato inibe a AChE e exerce o mesmo efeito com</p><p>duração mais longa. (Nota: os inibidores da anidrase carbônica, como</p><p>a acetazolamida, e o bloqueador [3-adrenérgico timo/oi são eficazes</p><p>no tratamento crônico do glaucoma, mas não são usados na redução</p><p>da pressão intraocular de emergência.) A ação miótica da pilocarpina</p><p>também é útil na reversão da midríase devido à atropina.</p><p>3. Efeitos adversos. A pilocarpina pode entrar no cérebro e causar dis­</p><p>túrbios do SNC. A intoxicação com este fármaco se caracteriza pelo</p><p>exagero de vários efeitos parassimpáticos, incluindo sudoração pro­</p><p>fusa (diaforese) e salivação. Os efeitos são similares ao produzidos</p><p>pelo consumo de cogumelos do gênero lnocybe. A administração pa­</p><p>renteral de atropina, em dosagem que consegue atravessar a barreira</p><p>cerebrospinal, é usado para antagonizar a toxicidade da pilocarpina.</p><p>V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA:</p><p>INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE</p><p>{REVERSÍVEIS)</p><p>A AChE é uma enzima que especificamente hidrolisa a ACh a acetato e colina</p><p>e, dessa forma, termina com sua ação. Localiza-se no terminal nervoso, onde</p><p>está ligada à membrana pré e pós-sináptica. Os inibidores da AChE indireta­</p><p>mente proporcionam ação colinérgica, prolongando o tempo de sobrevida da</p><p>ACh produzida de forma endógena nos terminais nervosos colinérgicos. Isso</p><p>resulta no acúmulo de ACh na fenda sináptica (Figura 4.8). Esses fármacos</p><p>podem, assim, provocar uma resposta em todos os colinoceptores do orga­</p><p>nismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem como</p><p>nas JNM e no cérebro. Os inibidores reversíveis da AChE podem ser classifi­</p><p>cados como fármacos de ação curta ou intermediária .</p><p>A. Edrofônio</p><p>O edrofônio é o protótipo do inibidor de AchE de ação curta. O edrofônio</p><p>se liga de modo reversível ao centro ativo da AchE impedindo a hidrólise</p><p>da ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta de</p><p>1 O a 20 min devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina</p><p>,</p><p>quaternária e suas ações são limitadas à periferia. E usado no diagnóstico</p><p>da miastenia grave, que é uma doença autoimune causada por anticorpos</p><p>contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz</p><p>o número de receptores disponíveis para interação com o neurotransmis­</p><p>sor. A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da força muscular.</p><p>Deve-se ter cuidado, pois o excesso desse fármaco pode provocar uma</p><p>crise colinérgica (a atropina é o antagonista). O edrofônio pode ser usado</p><p>também para avaliar o tratamento inibidor de colinesterase, para diferen­</p><p>ciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de</p><p>bloqueadores neuromusculares não depolarizantes após a cirurgia. Devido</p><p>à disponibi lidade de outros fármacos, o uso do edrofônio se tornou limitado.</p><p>B. Fisostigmina</p><p>A fisostigmina é um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado em</p><p>plantas e é uma amina terciária. Ela é um substrato da AChE, com quem</p><p>forma um intermediário carbamoilado relativamente estável, que, então,</p><p>se torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da ativi­</p><p>dade colinérgica em todo o organismo.</p><p>1 . Ações. A fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resulta­</p><p>do de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotínicos</p><p>do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de ação é</p><p>de cerca de 2 a 4 horas, sendo considerada um fármaco de ação in­</p><p>termediária. A fisostigmina pode entrar no SNC e estimular os locais</p><p>colinérgicos.</p><p>2. Usos terapêuticos. A fisostigmina aumenta a motilidade do intes­</p><p>tino e da bexiga urinária, servindo no tratamento de atonia nos dois</p><p>órgãos (Figura 4.9). Aplicada topicamente no olho, ela produz miose</p><p>e espasmo de acomodação, bem como diminuição da pressão in­</p><p>traocular. A fisostigmina é usada no tratamento do glaucoma, mas</p><p>a pilocarpina é mais eficaz. Ela é usada também no tratamento de</p><p>doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como</p><p>atropina, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos.</p><p>3. Efeitos adversos. No SNC, a fisostigmina pode causar convulsões</p><p>quando são usadas dosagens elevadas. Bradicardia e queda da</p><p>pressão arterial também podem ocorrer. A inibição da AChE nas</p><p>JNM causa acúmulo de ACh e, no final, resulta em paralisia dos</p><p>músculos esqueléticos. Contudo, esses efeitos raramente são ob- Figura 4.9</p><p>Farmacologia Ilustrada 55</p><p>lk' Contração do</p><p>� músculo liso</p><p>' visceral</p><p>Miose</p><p>Hipotensão</p><p>Bradicardia</p><p>servados com doses terapêuticas. Algumas ações da fisostigmina.</p><p>C. Neostigmina</p><p>A neostigmina é um fármaco sintético que também é um éster do ácido</p><p>carbâmico e inibe reversivelmente a AChE de forma similar à da fisostig-</p><p>•</p><p>mina.</p><p>1 . Ações. Ao contrário da fisostigmina, a neostigmina tem um nitrogê­</p><p>nio quaternário, por isso, ela é mais polar, é pouco absorvida do TG 1</p><p>e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior</p><p>do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de</p><p>paralisá-la. A neostigmina tem uma duração de ação intermediária,</p><p>em geral 30 minutos a 2 horas.</p><p>2. Usos terapêuticos. É usada para estimular a bexiga e o TGI e</p><p>como antagonista da tubocurarina e de outros fármacos bloquea­</p><p>dores musculares competitivos (ver p. 65). A neostigmina é usada</p><p>no tratamento sintomático da miastenia grave. A neostigmina e ou­</p><p>tros inibidores da AchE preservam a ACh endógena, que pode,</p><p>então, estimular uma número maior de receptores da ACh na placa</p><p>motora.</p><p>3. Efeitos adversos. Os efeitos adversos da neostigmina incluem</p><p>os da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, ru­</p><p>bor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia</p><p>e broncoespasmo. A neostigmina não causa efeitos adversos no</p><p>SNC e não é usada para tratar os efeitos tóxicos de fármacos an­</p><p>timuscarínicos de ação central, como a atropina. A neostigmina é</p><p>contraindicada quando há obstrução intestinal ou da bexiga. Ela</p><p>não deve ser usada em pacientes com peritonite ou doença intesti­</p><p>nal inflamatória.</p><p>56 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>FOSFORILAÇÃO</p><p>DA ENZIMA</p><p>e Enzima inativada</p><p>• Pralidoxima (PAM) pode</p><p>remover o inibidor</p><p>o</p><p>li</p><p>C!i5-0-P-O-C2H5</p><p>1</p><p>S-R</p><p>Ecotiofato</p><p>/ 0-H</p><p>Local ativo da</p><p>acetilcolinesterase</p><p>RSH+-'1</p><p>Acetilcolinesterase</p><p>(inativa)</p><p>Envelhecimento</p><p>(perda do grupa-</p><p>O mento alquila)</p><p>li</p><p>C!i5-0-P-OH</p><p>/</p><p>/o</p><p>Acetilcoli neste rase</p><p>(irreversivelmente inativa)</p><p>Figura 4.10</p><p>/ O·H</p><p>Acetilcoli neste rase</p><p>(ativa)</p><p>Modificação covalente da acetilcolineste­</p><p>rase pelo ecotiofato; também é mostrada</p><p>a reativação da enzima com pra/idoxima.</p><p>+ R = (CH3)3N</p><p>-CH2-CH2-</p><p>+ RSH = (CH3)3N -CH2-CH2-S-H</p><p>D. Piridostigmina e ambenônio</p><p>A piridostigmina e o ambenônio são outros inibidores de colinesterase</p><p>que são usados no tratamento crônico da miastenia grave. Suas dura­</p><p>ções de ação são intermediárias (3 a 6 horas e 4 a 8 horas, respectiva­</p><p>mente), mas mais longas do que a da neostigmina. Os efeitos adversos</p><p>desses fármacos são similares aos da neostigmina.</p><p>E. Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina</p><p>Como já mencionado, os pacientes com a doença de Alzheimer têm de­</p><p>ficiência de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao</p><p>desenvolvimento de anticolinesterásicos como possíveis fármacos para</p><p>a perda da função cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível , mas foi</p><p>substituída por outros devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepe­</p><p>zila, rivastigmina e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum</p><p>evitou sua progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o</p><p>distúrbio gastrintestinal (ver p. 1 08).</p><p>VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA:</p><p>ANTICOLINESTERÁSICOS {IRREVERSÍVEIS)</p><p>Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade</p><p>de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa du­</p><p>ração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Vários des­</p><p>ses fármacos são extremamente tóxicos e foram desenvolvidos como agentes</p><p>"contranervos" com fins militares. Os compostos relacionados, como o para­</p><p>tion, são usados como inseticidas.</p><p>A. Ecotiofato</p><p>1 . Mecanismo de ação. O ecotiofato é um organofosforado que se</p><p>liga covalentemente à serina-OH no local ativo da AChE por meio</p><p>do seu grupo fosfato (Figura 4.1 O). Quando isso ocorre, a enzima é</p><p>inativada permanentemente, e o restabelecimento da sua atividade</p><p>requer a síntese de novas moléculas de enzimas. A enzima fosfo­</p><p>rilada libera lentamente um de seus grupos etila. A perda do grupo</p><p>acila, o que é denominado envelhecimento, torna impossível para</p><p>os reativadores químicos, como a pralidoxima, romper a ligação en­</p><p>tre o fármaco remanescente e a enzima.</p><p>2. Ações. As ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica ge­</p><p>neralizada, paralisia da função motora (causando dificuldades res­</p><p>piratórias) e convulsões. Esse fármaco provoca intensa miose e por</p><p>isso tem uso terapêutico. A pressão intraocular cai pela facilitação</p><p>do efluxo do humor aquoso. A atropina em dosagem elevada pode</p><p>reverter vários dos efeitos muscarínicos e alguns dos centrais do</p><p>ecotiofato.</p><p>3. Usos terapêuticos. Um colírio de ecotiofato é aplicado topicamente</p><p>no olho para o tratamento crônico do glaucoma de ângulo aberto. O</p><p>ecotiofato não é um fármaco de primeira escolha no tratamento do</p><p>glaucoma. Além dos seus outros efeitos adversos, o risco de causar</p><p>catarata limita o seu uso. A Figura 4.1 1 apresenta um resumo das</p><p>ações de alguns dos agonistas colinérgicos.</p><p>Betanecol</p><p>• Usado no tratamento da retenção de urina</p><p>• Liga-se preferencialmente aos</p><p>receptores muscarínicos</p><p>Carbacol</p><p>• Produz miose durante a cirurgia ocular</p><p>• É usado topicamente para diminuir a</p><p>pressão intraocular de ângulo amplo ou</p><p>estreito, particularmente em pacientes</p><p>que se tornaram tolerantes à pi/ocsrpins</p><p>Pilocarpina</p><p>• Diminui a pressão intraocular no</p><p>glaucoma de ângulo amplo ou estreito</p><p>• Liga-se preferencialmente nos</p><p>receptores muscarínicos</p><p>• É amina terciária não ionizada que</p><p>pode entrar no SNC</p><p>Figura 4.11</p><p>Fisostigmina</p><p>•Aumenta a motilidade intestinal e da bexiga</p><p>•Diminui a pressão intraocular no glaucoma</p><p>• Reverte os efeitos cardíacos e no SNC dos</p><p>antidepressivos tricíclicos</p><p>• Reverte os efeitos da stropins no SNC</p><p>• É uma amina terciária não ionizada</p><p>que pode entrar no SNC</p><p>Neostigmina</p><p>• Previne a distenção abdominal</p><p>pós-cirúrgica e a retenção de urina</p><p>• É usada no tratamento da miastenia grave</p><p>• É usada como antagonista da tubocursrins</p><p>• Tem ação de longa duração (2 a 4 h)</p><p>Edrofônio</p><p>• Para o diagnóstico de miastenia grave</p><p>•Como antagonista da tubocurarina</p><p>• Tem ação de curta duração (1 O a 20 min)</p><p>Farmacologia Ilustrada 57</p><p>Rivastigmina, galantamina,</p><p>donepezila</p><p>• É usada como tratmento de primeira</p><p>escolha contra o mal de Alzheimer,</p><p>embora confira benefícios modestos</p><p>• Não demonstrou redução nos custos</p><p>com saúde ou atraso na</p><p>institucionalização</p><p>• Pode ser usado com memsntins</p><p>(antagonista N-metil-D-aspartato)</p><p>em doença moderada à grave</p><p>Ecotiofato</p><p>• É usado no tratamento do glaucoma</p><p>de ângulo amplo</p><p>• Tem ação de longa duração (1 semana)</p><p>Acetilcolina</p><p>• Não tem usos terapêuticos</p><p>Resumo das ações de alguns agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervoso central.</p><p>VII. TOXICOLOGIA DOS INIBIDORES DA</p><p>ACETILCOLINESTERASE</p><p>Nos EUA, os inibidores da AchE são usados comumente na agricultura como</p><p>inseticidas, o que tem gerado numerosos casos de intoxicações acidentais</p><p>com estas substâncias. Além disso, são usados com frequência com propo­</p><p>sito suicida e homicida. A toxicidade destas substâncias se manifesta com</p><p>sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos. Dependendo da substância, o</p><p>efeito pode ser periférico ou afetar todo o organismo.</p><p>A. Reativação da acetilcolinesterase. A pralidoxima (PAM) pode re­</p><p>ativar a AchE inibida. Contudo, ela é incapaz de entrar no SNC. A</p><p>presença de um grupo químico carregado permite que a pralidoxima</p><p>se aproxime do sítio aniônico na enzima, onde ela essencialmente</p><p>desloca o grupo fosfato do organofosforado e regenera a enzima. Se</p><p>administrada antes de ocorrer o envelhecimento da enzima alquilada,</p><p>ela pode reverter o efeito do ecotiofato, exceto aqueles no SNC. Com</p><p>os novos fármacos, que produzem o envelhecimento do complexo</p><p>enzimático em segundos, a pralidoxima é menos eficaz. A pralidoxi­</p><p>ma é um fraco inibidor da colinesterase, mas em dosagens elevadas</p><p>pode causar efeitos adversos similares aos dos outros inibidores da</p><p>AChE (Figuras 4.6 e 4.9) Além disso, a pralidoxima não reverte a</p><p>toxicidade dos inibidores reversíveis de AchE (p. ex., fisostigmina).</p><p>B. Outros tratamentos. A atropina é administrada para prevenir os efei­</p><p>tos adversos muscarínicos destas substâncias. Tais efeitos incluem</p><p>aumento das secreções bronquiais e de saliva, broncoconstrição e</p><p>bradicardia. O diazepam também é administrado para diminuir a con­</p><p>vulsão persistente causada por estas substâncias. Medidas gerais</p><p>de apoio, como a manutenção da patência das vias aéreas, oferta de</p><p>oxigênio e respiração assistida também podem ser necessárias.</p><p>58 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>4.1 Um paciente com um ataque agudo de glaucoma é tratado</p><p>com pilocarpina. A razão primária para sua eficácia nessa</p><p>condição é:</p><p>A. Terminar com a ação da acetilcolinesterase.</p><p>B. Seletividade pelos receptores nicotínicos.</p><p>C. Habilidade de inibir as secreções, como lacrimal, sali­</p><p>var e de suor.</p><p>D. Habilidade de reduzir a pressão intraocular.</p><p>E. Incapacidade de entrar no cérebro.</p><p>4.2 Uma unidade militar sofreu ataque com um agente "con­</p><p>tranervos". Os sintomas exibidos são paralisia muscular,</p><p>secreção brônquica abundante, miose, bradicardia e con­</p><p>vulsões. Os sinais sugerem exposição a um organofosfo­</p><p>rado. Qual é o tratamento correto?</p><p>A. Não fazer nada até confirmar a natureza da substância</p><p>"contranervos".</p><p>B. Administrar atropina e tentar confirmar a natureza da</p><p>substância "contranervos".</p><p>C. Administrar atropina e 2-PAM (pralidoxima).</p><p>D. Administrar pralidoxima.</p><p>4.3 Um paciente sob avaliação de miastenia grave deve me­</p><p>lhorar a função neuromuscular depois de ser tratado com:</p><p>A. Donezepila</p><p>B. Edrofônio</p><p>C. Atropina</p><p>D. Ecotiofato</p><p>E. Neostigmina</p><p>4.4 O fármaco de escolha para o tratamento da salivação es­</p><p>cassa consequência de irradiação na cabeça e pescoço é:</p><p>A. Fisostigmina</p><p>B. Escopolamina</p><p>C. Carbacol</p><p>D. Acetilcolina</p><p>E. Pilocarpina</p><p>Resposta correta = D. A pilocarpina pode interromper o ataque agu­</p><p>do de glaucoma, pois causa constrição pupilar reduzindo a pressão</p><p>intraocular. Liga-se principalmente a receptores</p><p>muscarínicos e pode</p><p>entrar no cérebro. Ela não é eficaz na inibição das secreções.</p><p>Resposta correta = C. Os organofosforados exercem seus efeitos</p><p>ligando-se irreversivelmente à acetilcolinesterase e, assim, pode</p><p>causar crise colinérgica. A administração de atropina bloqueia os</p><p>receptores muscarínicos; contudo, ela não reativa a enzima, que per­</p><p>manece bloqueada por longo período de tempo. Portanto, é essencial</p><p>administrar também pralidoxima assim que possível para reativar a</p><p>enzima antes de ocorrer o envelhecimento. Só a administração de</p><p>pralidoxima não vai proteger o paciente contra os efeitos da acetilco­</p><p>lina resultantes da inibição da acetilcolinesterase.</p><p>Resposta correta = B. O edrofônio é um inibidor da acetilcolineste­</p><p>rase de ação curta usado no diagnóstico da miastenia grave. Ele é</p><p>um composto quaternário e não penetra no SNC. Donezepila, iso­</p><p>flurofato e neostigmina também são anticolinesterásicos, mas com</p><p>ações mais longas. A donezepila é usada no tratamento da doença</p><p>de Alzheimer. O ecotiofato tem alguma atividade no tratamento do</p><p>glaucoma de ângulo amplo. A neostigmina é usada no tratamento da</p><p>miastenia grave, mas não é empregada no seu diagnóstico. A atropi­</p><p>na é um antagonista colinérgico e, assim, terá efeitos opostos.</p><p>Resposta correta = E. A pilocarpina, por via oral, tem se mostrado</p><p>eficaz nesta situação. Os outros fármacos, exceto a escopolamina,</p><p>são agonistas colinérgicos. Contudo, sua habilidade de estimular a</p><p>salivação é menor do que a da pilocarpina, e seus outros efeitos são</p><p>mais desagradáveis.</p><p>. , •</p><p>o 1 ner ICOS</p><p>1. RESUMO</p><p>Os antagonistas colinérgicos (também denominados bloqueadores colinérgi­</p><p>cos, parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos) ligam-se aos colinor­</p><p>receptores, mas não causam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos</p><p>receptores. Os fármacos mais úteis bloqueiam seletivamente os receptores</p><p>muscarínicos dos nervos parassimpáticos. Os efeitos da inervação parassim­</p><p>pática são interrompidos, e as ações da estimulação simpática ficam sem</p><p>oposição. Um segundo grupo de fármacos, os bloqueadores ganglionares,</p><p>mostra preferência pelos receptores nicotínicos dos gânglios simpáticos e pa­</p><p>rassimpáticos. Clinicamente, os bloqueadores ganglionares são os fármacos</p><p>menos importantes entre os anticolinérgicos. Uma terceira família de com­</p><p>postos, os bloqueadores neuromusculares, interfere com a transmissão dos</p><p>impulsos eferentes aos músculos esqueléticos. Esses fármacos são empre­</p><p>gados como adjuvantes que relaxam a musculatura esquelética na anestesia,</p><p>durante a cirurgia, na entubação e vários procedimentos ortopédicos. A Figu­</p><p>ra 5.1 resume os antagonistas colinérgicos discutidos neste capítulo.</p><p>li. FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS</p><p>Os fármacos antimuscarínicos (p. ex., atropina e escopolamina) são assim</p><p>denominados porque bloqueiam os receptores muscarínicos (Figura 5.2),</p><p>causando inibição de todas as funções muscarínicas. Além disso, esses fár­</p><p>macos bloqueiam os poucos neurônios simpáticos excepcionais que são co­</p><p>linérgicos, como os que inervam as glândulas salivares e sudoríparas. Con­</p><p>trastando com os agonistas colinérgicos, cuja utilidade terapêutica é limitada,</p><p>os bloqueadores colinérgicos são úteis em várias situações clínicas. Como</p><p>não bloqueiam os receptores nicotínicos, os fármacos antimuscarínicos têm</p><p>pouca ou nenhuma ação nas junções neuromusculares (JNMs) e nos gân­</p><p>glios autonômicos. (Nota: vários anti-histamínicos e antidepressivos também</p><p>têm atividade antimuscarínica.)</p><p>Fármacos antimuscarínlcos</p><p>Atropina</p><p>Benztropina</p><p>Ciclopentolato</p><p>Darifenacina</p><p>Fesoterodina</p><p>lpratrópio</p><p>Oxibutinina</p><p>Escopolamina</p><p>Solifenacina</p><p>Tiotrópio</p><p>Tolterodina</p><p>Triexifenidila</p><p>Tropicamida</p><p>Tróspio, cloreto de</p><p>Bloqueadores ganglionares</p><p>Mecamilamina</p><p>Nicotina</p><p>Bloqueadores neuromusculares</p><p>Figura 5.1</p><p>Atracúrio</p><p>Cisatracúrio</p><p>Pancurônio</p><p>Rocurônio</p><p>Succinilcolina</p><p>Vecurônio</p><p>Resumo dos antagonistas colinérgicos.</p><p>60 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Inervação simpática</p><p>da suprarrenal</p><p>Neurônio</p><p>pré-ganglionar</p><p>Transmissor</p><p>ganglionar Acetilcolina</p><p>.J</p><p>•</p><p>AUTÔNOMO</p><p>Simpático</p><p>Acetilcolina</p><p>SOMÁTICO</p><p>Parassimpático</p><p>Acetilcolina Sem gânglio</p><p>Locais de ação</p><p>------/dos bloqueadores</p><p>ganglionares</p><p>Receptor______,_</p><p>,...____... nicotínico</p><p>Receptor ...............</p><p>nicotínico</p><p>Transmissor</p><p>neuroefetor</p><p>Local de ação</p><p>dos fármacos</p><p>antimuscarínicos</p><p>Figura 5.2</p><p>Suprarrenal</p><p>Epinefrina e norepinefrina</p><p>liberadas na</p><p>corrente sanguínea</p><p>o</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>Locais de ação dos antagonistas colinérgicos.</p><p>,</p><p>Norepinefrina</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>Orgãos efetores</p><p>Acetilcolina</p><p>.J</p><p>•</p><p>muscarínico</p><p>Local de</p><p>ação dos</p><p>bloqueadores</p><p>neuro­</p><p>musculares</p><p>Acetilcolina</p><p>.J</p><p>•</p><p>� Receptor�</p><p>/nicotínico-........:</p><p>Músculo estriado</p><p>A. Atropina</p><p>Escopo/a mina</p><p>Figura 5.3</p><p>Atropina</p><p>... . . . . . . . .</p><p>Acetilcolina</p><p>. . • • i •• .. . • ...... -·</p><p>.</p><p>-·: ·:· .. ····-·-----·-·· .. :</p><p>Receptor</p><p>muscarínico</p><p>Competição da atropina e escopo/a­</p><p>mina com a acetilcolina pelo receptor</p><p>, .</p><p>muscar1n1co.</p><p>A atropina é um alcaloide amina terciária da beladona com alta afinida­</p><p>de pelos receptores muscarínicos. Liga-se competitivamente e impede a</p><p>ligação da acetilcolina (ACh) a estes receptores (Figura 5.3). A atropina</p><p>atua central e perifericamente. Os seus efeitos duram cerca de 4 horas,</p><p>exceto quando aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode durar</p><p>dias. Os órgãos neuroefetores têm sensibilidade variável à atropina. Os</p><p>efeitos inibidores mais intensos ocorrem nos brônquios e nas secreções</p><p>de suor e saliva (Figura 5.4).</p><p>1 . Ações</p><p>a. Olho. A atropina bloqueia toda a atividade colinérgica no olho, re­</p><p>sultando em midríase persistente (dilatação da pupila, ver Figura</p><p>4.7, p. 53), ausência de resposta à luz e cicloplegia (incapacidade</p><p>de focar a visão para perto). Em pacientes com glaucoma de ân­</p><p>gulo estreito, a pressão intraocular pode aumentar perigosamente.</p><p>Em geral, os fármacos de ação mais curta, como o antimuscaríni­</p><p>co tropicamida ou um fármaco a-adrenérgico, como a fenilefrina,</p><p>são preferidos para provocar midríase nos exames oftalmológicos.</p><p>b. Trato gastrintestinal (TGI). A atropina (na forma do isômero</p><p>ativo, 1-hiosciamina) pode ser usada como antiespasmódico</p><p>para reduzir a atividade do TGI. A atropina e a escopolamina</p><p>(que é discutida a seguir) são provavelmente os fármacos mais</p><p>potentes disponíveis para esse objetivo. Embora a motilidade do</p><p>TGI seja reduzida, a produção de ácido clorídrico não é afetada</p><p>de forma significativa. Assim, a atropina não é eficaz na cura da</p><p>úlcera péptica. (Nota: a pirenzepina [ver p. 51 ] , um antagonista</p><p>muscarínico M, , reduz a secreção gástrica em doses que não</p><p>antagonizam outros sistemas.) Além disso, as doses de atropina</p><p>que reduzem os espasmos também diminuem a secreção sali­</p><p>var, a acomodação ocular e a micção. Estes efeitos diminuem a</p><p>adesão do paciente ao tratamento com estas medicações.</p><p>c. Sistema urinário. Os fármacos tipo atropina também são em­</p><p>pregados para reduzir a hipermotilidade da bexiga. Ocasional­</p><p>mente ela ainda é usada na enurese (emissão involuntária da</p><p>urina) em crianças, mas os agonistas a-adrenérgicos com me­</p><p>nos efeitos adversos podem ser mais eficazes.</p><p>d. Cardiovascular. A atropina produz efeitos divergentes no sistema</p><p>cardiovascular, dependendo da dose (Figura 5.4). Em doses bai­</p><p>xas, o efeito predominante é a diminuição da frequência cardíaca</p><p>(bradicardia). Inicialmente atribuído à ativação central do efluxo</p><p>eferente vagai, sabe-se agora que o efeito resulta do bloqueio de</p><p>receptores M, nos neurônios inibitórios pré-juncionais (ou pré­</p><p>-sinápticos), permitindo então maior liberação de ACh. Em doses</p><p>mais elevadas, a atropina bloqueia os receptores M2 no nó sino­</p><p>atrial, e a frequência cardíaca aumenta modestamente. Isso em</p><p>geral requer 1 mg de atropina, que é uma dose mais alta do que a</p><p>administrada normalmente. A pressão arterial não é afetada, mas</p><p>em níveis</p><p>tóxicos, a atropina dilata os vasos cutâneos.</p><p>e. Secreções. A atropina bloqueia as glândulas salivares, provo­</p><p>cando a secura das membranas mucosas orais (xerostomia). As</p><p>glândulas salivares são muito sensíveis à atropina. As glândulas</p><p>sudoríparas e lacrimais também são afetadas. (Nota: a inibição</p><p>da secreção de suor pode causar elevação da temperatura cor­</p><p>poral, o que pode ser perigoso em crianças e idosos.)</p><p>2. Usos terapêuticos</p><p>a. Oftálmico. No olho, a atropina tópica exerce efeito midriático</p><p>e cicloplégico, permitindo a mensuração de erros de refração</p><p>sem interferência da capacidade adaptativa do olho. (Nota: a</p><p>fenilefrina ou fármacos a-adrenérgicos similares são preferidos</p><p>para a dilatação pupilar se não for necessária a cicloplegia.)</p><p>Antimuscarínicos de ação mais curta (ciclopentolato e tropica­</p><p>mida) substituíram largamente a atropina devido a prolongada</p><p>midríase que ela provoca (7 a 14 dias contra 6 a 24 h com os</p><p>outros fármacos). A atropina pode induzir crise aguda de dor</p><p>ocular devido ao súbito aumento da pressão ocular em indiví­</p><p>duos com glaucoma de ângulo estreito.</p><p>b. Antiespasmódico. A atropina (na forma do isômero ativo, 1-</p><p>-hiosciamina) é usada como antiespasmódico para relaxar o</p><p>TGI e a bexiga urinária.</p><p>c. Antagonista de agonistas colinérgicos. A atropina é usada</p><p>para o tratamento de doses excessivas de inseticidas inibidores</p><p>de colinesterase e de envenenamento por alguns tipos de cogu­</p><p>melos (certos cogumelos contêm substâncias colinérgicas que</p><p>bloqueiam as colinesterases). Doses maciças do antagonista</p><p>podem ser necessárias durante um longo período para neutra-</p><p>11!</p><p>·-i</p><p>QI "CI</p><p>>10mg</p><p>Farmacologia Ilustrada 61</p><p>Alucinações e</p><p>delírio; coma</p><p>gi 5 mg</p><p>Frequência cardíaca</p><p>rápida; palpitações;</p><p>xerostomia acentuada;</p><p>dilatação da pupila;</p><p>alguma turbidez na</p><p>visão próxima 8</p><p>2 mg</p><p>Leve depressão</p><p>0,5 mg cardíaca; alguma</p><p>xerostomia; inibição</p><p>da sudoração</p><p>Figura 5.4</p><p>Efeitos dose-dependentes da atropina.</p><p>62 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Contra</p><p>náuseas</p><p>causadas</p><p>devido à ...</p><p>Figura 5.5</p><p>o</p><p>o</p><p>Escopo/a mina</p><p>Doença do</p><p>o movimento</p><p>o o</p><p>A escopolamina é um fármaco anticine­</p><p>tósico eficaz.</p><p>Visão</p><p>borrada</p><p>Confusão</p><p>Midríase</p><p>Constipação</p><p>Retenção</p><p>urinária</p><p>Figura 5.6</p><p>D</p><p>,,</p><p>V</p><p>Efeitos adversos comumente observa­</p><p>dos com antagonistas colinérgicos.</p><p>lizar o envenenamento. A capacidade da atropina de entrar no</p><p>SNC é de particular importância. O fármaco também bloqueia</p><p>os efeitos do excesso de ACh resultante de inibidores de acetil­</p><p>colinesterase (AChE), como a fisostigmina.</p><p>d. Antissecretor. Algumas vezes, a atropina é usada como antis­</p><p>secretora para bloquear as secreções do trato respiratório supe­</p><p>rior e inferior, previamente à cirurgia.</p><p>3. Farmacocinética. A atropina é bem absorvida, parcialmente bio­</p><p>transformada no fígado e eliminada primariamente na urina. Tem</p><p>uma meia vida de cerca de 4 horas.</p><p>4. Efeitos adversos. Dependendo da dose, a atropina pode causar</p><p>xerostomia, visão borrada, sensação de "areia nos olhos", taquicar­</p><p>dia e constipação. Os efeitos no SNC incluem intranquilidade, confu­</p><p>são, alucinações e delírio, que pode evoluir para depressão, colapso</p><p>dos sistemas circulatório e respiratório e morte. Dosagens baixas</p><p>de inibidores de colinesterase, como a fisostigmina, podem ser usa­</p><p>dos para neutralizar a toxicidade por atropina. Em indivíduos idosos,</p><p>o uso de atropina para induzir midríase e cicloplegia é considerado</p><p>muito arriscado, pois pode exacerbar uma crise de glaucoma em</p><p>alguém com a condição latente. Em outros indivíduos idosos, a atro­</p><p>pina pode causar retenção urinária, um efeito adverso incômodo.</p><p>Crianças são sensíveis aos efeitos da atropina, em particular ao</p><p>rápido aumento da temperatura corporal que ela pode causar. Isso</p><p>pode ser perigoso em crianças.</p><p>B. Escopolamina</p><p>A escopolamina -outro alcaloide amina terciária de origem vegetal - pro­</p><p>duz efeitos periféricos similares aos da atropina. Contudo, a escopolami­</p><p>na tem maior ação no SNC (em contraste com a atropina, os efeitos são</p><p>observados com dosagens terapêuticas) e uma duração de ação mais</p><p>longa. A escopolamina apresenta algumas ações especiais, como indi­</p><p>cado a seguir.</p><p>1 . Ações. A escopolamina é um dos fármacos anticinetósicos mais efi­</p><p>cazes disponíveis (Figura 5.5). Ela também tem o efeito incomum de</p><p>bloquear a memória de curta duração. Em contraste com a atropina,</p><p>a escopolamina produz sedação, mas em doses mais elevadas pode</p><p>produzir excitação. Ela pode causar euforia e é sujeita a abuso.</p><p>2. Usos terapêuticos. Embora similar à atropina, os usos terapêuticos</p><p>da escopolamina se limitam à prevenção da doença do movimento</p><p>(cinetose) (para o que é particularmente eficaz) e ao bloqueio da</p><p>memória de curta duração. (Nota: como ocorre com todos os fárma­</p><p>cos usados contra a cinetose, a escopolamina é muito mais eficaz</p><p>profilaticamente do que para tratar o enjoo quando ele já está ocor­</p><p>rendo. A ação amnésica da escopolamina a torna um complemento</p><p>importante nos procedimentos anestésicos.)</p><p>3. Farmacocinética e efeitos adversos. Esses aspectos são simila­</p><p>res aos da atropina.</p><p>e. lpratrópio e tiotrópio</p><p>lpratrópio e tiotrópio são derivados quaternários da atropina usados</p><p>por inalação. Estes fármacos estão aprovados como broncodilatadores</p><p>para o tratamento de manutenção do broncoespasmo associado com a</p><p>doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica e enfise-</p><p>ma. Estes fármacos também aguardam aprovação para o tratamento da</p><p>asma em pacientes que não toleram agonistas adrenérgicos. Devido às</p><p>suas cargas positivas, estes fármacos não entram na circulação sistêmi­</p><p>ca e nem no SNC, o que limita seus efeitos ao sistema pulmonar. O tiotró­</p><p>pio é administrado uma vez ao dia, sendo a sua principal vantagem sobre</p><p>o ipratrópio, que requer dosagens de até quatro vezes ao dia. Ambos são</p><p>administrados por inalação. Características importantes dos antagonistas</p><p>muscarínicos estão resumidas nas Figuras 5.6 e 5.7.</p><p>D. Tropicamida e ciclopentolato</p><p>Esses fármacos são usados de modo similar à atropina como soluções</p><p>oftálmicas, como midríase e cicloplegia. A duração da ação é menor do</p><p>que a da atropina. A tropicamida produz midríase por 6 horas, e o cic/o­</p><p>pentolato, por 24 horas.</p><p>E. Benztropina e triexifenidila</p><p>Estes fármacos são antimuscarínicos de ação central usado por vários</p><p>anos para o tratamento da doença de Parkinson. Com o advento de ou­</p><p>tros fármacos (p. ex., /evodopalcarbidopa), foram amplamente substituí­</p><p>dos. Entretanto, benztropina e triexifenidil são úteis como adjuvantes de</p><p>outros fármacos antiparkinsonianos para tratar todos os tipos de síndro­</p><p>mes de Parkinson, incluindo os sintomas extrapiramidais induzidos por</p><p>antipsicóticos. Estes fármacos podem ser úteis em pacientes geriátricos</p><p>que não toleram os estimulantes.</p><p>F. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina,</p><p>tolterodina e cloreto de tróspio</p><p>Estes fármacos tipo atropina, sintéticos, são usados no tratamento da</p><p>doença da bexiga superativa. Bloqueando os receptores muscarínicos</p><p>na bexiga, diminui a pressão intravesicular, aumenta a capacidade vesi­</p><p>cal e diminui a frequência de contrações da bexiga. Os efeitos adversos</p><p>desses fármacos incluem xerostomia, constipação e visão borrada, o que</p><p>limita a sua tolerância se usados continuamente. A oxibutinina está dis­</p><p>ponível como sistema transdérmico (adesivo cutâneo), que é mais bem</p><p>tolerado porque causa menos xerostomia do que as formulações orais e</p><p>tem melhor aceitação pelo paciente. As eficácias gerais destes fármacos</p><p>antimuscarínicos são similares.</p><p>Ili. BLOQUEADORES GANGLIONARES</p><p>Os bloqueadores ganglionares atuam especificamente nos receptores nico­</p><p>tínicos dos gânglios autônomos parassimpático e simpático. Alguns também</p><p>bloqueiam os canais iônicos dos gânglios autônomos. Esses fármacos não</p><p>mostram seletividade pelos gânglios parassimpático ou simpático, não sen­</p><p>do eficazes como antagonistas neuromusculares. Assim, esses fármacos</p><p>bloqueiam</p><p>completamente os impulsos do SNA nos receptores nicotínicos.</p><p>Exceto a nicotina, os demais fármacos mencionados nesta categoria são an­</p><p>tagonistas não despolarizantes competitivos. As respostas aos bloqueadores</p><p>não despolarizantes são complexas e praticamente todas as respostas fisio­</p><p>lógicas podem ser previstas a partir do conhecimento do tônus predominante</p><p>em um determinado sistema orgânico. Por exemplo, o tônus predominante</p><p>nas arteríolas é simpático. Na presença do bloqueador não despolarizante,</p><p>este sistema é mais afetado, resultando em vasodilatação. O sistema nervoso</p><p>parassimpático é o tônus predominante em vários sistemas orgânicos (ver p.</p><p>40). Assim, a presença do bloqueador ganglionar também provoca atonia da</p><p>bexiga e do TGI, cicloplegia, xerostomia e taquicardia. Por isso, o bloqueio</p><p>Farmacologia Ilustrada 63</p><p>Fármaco Usos terapêuticos</p><p>Bloqueadores muscarínicos</p><p>Triexifenidila</p><p>Benztropina</p><p>Darifenacina</p><p>Fesoterodina</p><p>Oxibutinina</p><p>Solifenacina</p><p>Tolterodina</p><p>Tróspio</p><p>Ciclopentolato</p><p>Tropicamida</p><p>Atropina•</p><p>Atropina•</p><p>Escopo/a mina</p><p>lpratrópio</p><p>• Tratamento do mal de</p><p>Parkinson</p><p>• Tratamento da bexiga</p><p>urinária hiperativa</p><p>• Em oftalmologia, para</p><p>produzir midríase e</p><p>cicloplegia antes da</p><p>refração</p><p>• No tratamento de distúrbios</p><p>espasmódicos dos tratos GI</p><p>e urinário inferior</p><p>• No tratamento da intoxicação</p><p>com organofosforados</p><p>• Para suprimir as secreções</p><p>respiratórias antes de</p><p>cirurgias</p><p>• Em obstetrícia, com</p><p>morfina, para produzir</p><p>amnésia e sedação</p><p>• Na prevenção da cinetose</p><p>• Tratamento da DPOC</p><p>Bloqueadores ganglionares</p><p>Nicotina • Nenhum</p><p>Figura 5.7</p><p>Resumo dos antagonistas colinérgicos.</p><p>*Fármaco contraindicado no glaucoma</p><p>de ângulo estreito. GI = gastrintestinal;</p><p>DPOC = doença pulmonar obstrutiva</p><p>A '</p><p>cronica.</p><p>64 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Nicoti na</p><p>' Dopamina</p><p>- 1 Prazer, supressão do apetite '</p><p>' Norepinefrina</p><p>- 1 Alerta, supressão do apetite</p><p>' Acetilcolina</p><p>- 1 Alerta, melhora cognitiva '</p><p>- 1 Glutamato 1 '</p><p>1</p><p>1</p><p>1</p><p>� 1 Aprendizado, melhora da memória 1</p><p>- 1 ' Serotonina 1</p><p>Modulação do humor, supressão</p><p>.. do apetite</p><p>' '</p><p>p-endorfina</p><p>Diminuição da ansiedade e</p><p>da tensão</p><p>GABA</p><p>Diminuição da ansiedade e</p><p>da tensão</p><p>Figura 5.8</p><p>Efeitos neuroquímicos da nicotina.</p><p>GABA = ácido 'Y-aminobutírico.</p><p>ganglionar raramente é usado em terapêutica, mas com frequência serve</p><p>como ferramenta na farmacologia experimental.</p><p>A. Nicotina</p><p>Um componente da fumaça do cigarro, a nicotina, é um tóxico com vários</p><p>efeitos indesejados, não tem utilidade terapêutica e é prejudicial à saúde.</p><p>(Nota: a nicotina está disponível na forma de adesivos, pastilhas, goma</p><p>de mascar e outras formas. Os adesivos são para aplicação na pele. O</p><p>fármaco é absorvido e é eficaz para reduzir a compulsão por nicotina nas</p><p>pessoas que desejam parar de fumar.) Dependendo da dose, a nicotina</p><p>despolariza os gânglios autônomos, resultando primeiro em estimulação</p><p>e depois em paralisia de todos os gânglios. O efeito estimulante é com­</p><p>plexo devido ao seu efeito tanto nos gânglios simpático como parassim­</p><p>pático. Os efeitos incluem aumento da pressão arterial e da frequência</p><p>cardíaca (devido à liberação do transmissor dos terminais adrenérgicos e</p><p>da suprarrenal) e aumento de peristaltismo e secreções. Em doses mais</p><p>elevadas, a pressão arterial cai devido ao bloqueio ganglionar, e a ati­</p><p>vidade na musculatura do TGI e da bexiga cessa. (Ver p. 1 24 para uma</p><p>discussão completa sobre nicotina.)</p><p>B. Mecamilamina</p><p>A mecamilamina produz bloqueio nicotínico competitivo nos gânglios. A</p><p>mecamilamina foi superada por fármacos com menos efeitos adversos.</p><p>IV. FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES</p><p>Esses fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervo­</p><p>so motor e o receptor nicotínico na placa motora neuromuscular do músculo</p><p>esquelético (ver Figura 5.2). Eles são análogos estruturais da ACh e atuam</p><p>como antagonistas (tipo não despolarizante) ou agonistas (tipo despolarizan­</p><p>te) nos receptores da placa motora da JNM. Os bloqueadores neuromuscula­</p><p>res são clinicamente úteis durante a cirurgia para produzir relaxamento mus­</p><p>cular completo, evitando o emprego de dosagens mais altas de anestésico</p><p>para conseguir relaxamento comparável. Eles também são úteis nas cirurgias</p><p>ortopédicas e para facilitar a entubação na traqueia. Os relaxantes muscula­</p><p>res centrais são usados para o controle do tônus muscular espástico. Esses</p><p>fármacos incluem o diazepam, que se liga aos receptores do ácido aminobu­</p><p>tírico (GABA), o dantroleno, que atua diretamente nos músculos, interferindo</p><p>com a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, e o baclofeno, que</p><p>provavelmente atua no receptor GABA no SNC.</p><p>A. Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)</p><p>O primeiro fármaco encontrado capaz de bloquear a JNM foi o curare,</p><p>usado pelos caçadores nativos da América do Sul na região amazônica</p><p>para paralisar a caça. A tubocurarina foi purificada e introduzida na prática</p><p>clínica no início da década de 1940. Embora a tubocurarina seja consi­</p><p>derada o fármaco protótipo dessa classe, ela foi amplamente substituída</p><p>por outros fármacos devido aos seus efeitos adversos (ver Figura 5. 1 1 ) e</p><p>não está mais disponível nos EUA. Os fármacos bloqueadores neuromus­</p><p>culares aumentaram significativamente a segurança da anestesia, pois</p><p>menos anestésico passou a ser necessário para conseguir relaxamento</p><p>muscular, e o paciente se recupera de forma mais rápida e completa após</p><p>a cirurgia. (Nota: dosagens mais elevadas de anestésicos podem provocar</p><p>paralisia respiratória e depressão cardíaca, aumentando o tempo de recu­</p><p>peração após a cirúrgia.) Os bloqueadores neuromusculares não devem</p><p>ser usados como substitutos de anestesias superficiais inadequadas.</p><p>1 . Mecanismo de ação</p><p>a. Em doses baixas. Os fármacos bloqueadores neuromuscu­</p><p>lares não despolarizantes interagem com o receptor nicotíni­</p><p>co para impedir a ligação da ACh (Figura 5.9). Assim, esses</p><p>fármacos impedem a despolarização da membrana da célula</p><p>muscular e inibem a contração muscular. Como esses fármacos</p><p>competem com a ACh no receptor sem estimulá-lo, eles são</p><p>denominados bloqueadores competitivos. Sua ação pode ser</p><p>superada pelo aumento da concentração de ACh na fenda si­</p><p>náptica - por exemplo, com a administração de inibidores de</p><p>colinesterase, como neostigmina, piridostigmina ou edrofônio.</p><p>Os anestesiologistas em geral empregam essa estratégia para</p><p>diminuir a duração do bloqueio neuromuscular. Além disso, em</p><p>dosagens baixas, os músculos respondem em graus variados à</p><p>estimulação elétrica direta de um estimulador periférico, depen­</p><p>dendo da extensão do bloqueio neuromuscular.</p><p>b. Em doses elevadas. Os bloqueadores não despolarizantes po­</p><p>dem bloquear o canal iônico na placa motora. Isso leva a um</p><p>enfraquecimento adicional na transmissão neuromuscular e re­</p><p>duz a habilidade dos inibidores de AChE em reverter a ação dos</p><p>relaxantes musculares não despolarizantes. No bloqueio com­</p><p>pleto, não se observa estimulação elétrica direta.</p><p>2. Ações. Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos blo­</p><p>queadores competitivos. Os músculos pequenos de contração rápi­</p><p>da da face e dos olhos são mais suscetíveis a esses fármacos e são</p><p>paralisados primeiro, seguidos pelos dedos. Depois, os músculos</p><p>dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados. A seguir,</p><p>são atingidos os músculos intercostais e finalmente o diafragma.</p><p>Os músculos se recuperam na ordem inversa, primeiro o diafragma</p><p>e por último os músculos da face e dos olhos. Os fármacos que</p><p>liberam histamina (p. ex., atracúrio) podem produzir redução da</p><p>pressão arterial, vermelhidão e broncoconstrição.</p><p>3. Usos terapêuticos. Esses bloqueadores são usados terapeutica­</p><p>mente como fármacos adjuvantes da anestesia durante a cirurgia</p><p>para relaxar os músculos esqueléticos. Eles também são usados</p><p>para facilitar a entubação, bem como durante cirurgias ortopédicas</p><p>(p. ex., para alinhamento de fraturas e correção de deslocamentos).</p><p>4.</p><p>para a veia cava</p><p>superior). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via</p><p>sublingual.</p><p>B. Parenteral</p><p>A via parenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica</p><p>evitando as barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pou­</p><p>co absorvidos no TGI (p. ex. , heparina) e para aqueles que são instáveis</p><p>no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamen­</p><p>to do paciente inconsciente ou quando se necessita de um início rápido de</p><p>ação. Além disso, a administração parenteral tem maior biodisponibilidade</p><p>e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou ao agres­</p><p>sivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a</p><p>dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, a administra­</p><p>ção parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e</p><p>infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravas­</p><p>cular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver</p><p>Figura 1 .2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens.</p><p>1. Intravenosa (IV). A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para</p><p>fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador</p><p>neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV per­</p><p>mite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis</p><p>circulantes do fármaco. Quando injetado em bolus, toda a dose de fár­</p><p>maco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. A</p><p>mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um</p><p>período prolongado, resultando em diminuição do pico de concentra­</p><p>ção plasmática e aumentando o tempo que o fármaco está presente</p><p>na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que</p><p>podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque</p><p>o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentes dos fár­</p><p>macos usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados</p><p>por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. A administra­</p><p>ção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas</p><p>de infecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também</p><p>pode precipitar componentes do sangue, produzir hemólise ou causar</p><p>outras reações adversas pela liberação muito rápida de concentrações</p><p>elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes</p><p>devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavorá­</p><p>veis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada.</p><p>2. lntramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem estar</p><p>em soluções aquosas que são absorvidas rapidamente (Figura 1 .3) ou</p><p>em preparações especializadas de depósito que são absorvidas len­</p><p>tamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em</p><p>uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso, como o polie­</p><p>tilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o</p><p>fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve</p><p>lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de</p><p>tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada</p><p>são o haloperidol de liberação sustentada (ver p. 166) e o depósito de</p><p>medroxiprogesterona (ver p. 323). Estes fármacos produzem efeitos</p><p>neuroléptico e contraceptivo prolongado, respectivamente.</p><p>3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a IM, requer</p><p>absorção por difusão simples e é um pouco mais lenta do que a via</p><p>IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose asso­</p><p>ciados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e</p><p>prolongado. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam</p><p>irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. (Nota:</p><p>quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combina­</p><p>das com o fármaco administrado SC para restringir a sua área de</p><p>ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a re-</p><p>Injeção</p><p>subcutânea</p><p>Músculo</p><p>m</p><p>200</p><p>Farmacologia Ilustrada 3</p><p>Injeção</p><p>intramuscular</p><p>Epiderme</p><p>Tecido __ .....</p><p>subcutâneo</p><p>Derme</p><p>as</p><p>E</p><p>=</p><p>ã.</p><p>5 mg de midazolam por via</p><p>intravenosa</p><p>º� C..J</p><p>·�-§, 100</p><p>I!! .s.</p><p>e</p><p>�</p><p>e</p><p>8 5 mg de</p><p>midazo/am intramuscular O+----------�</p><p>o 30 60 90</p><p>Tempo (minutos)</p><p>Figura 1 .3</p><p>A. Representação esquemática de inje­</p><p>ções subcutânea e intramuscular.</p><p>B. Concentração plasmática de mida­</p><p>zolam após injeção intravenosa e intra­</p><p>muscular.</p><p>4 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Pele Cobertura</p><p>;;:;;:;,i.u UllJ</p><p>� . . •</p><p>t</p><p>Reservatório</p><p>de fármaco</p><p>Membrana liberadora</p><p>de fármaco</p><p>Adesivo</p><p>de contato</p><p>Fármaco se difundindo do reservatório</p><p>para os tecidos subcutâneos</p><p>Figura 1.4</p><p>A. Representação esquemática de um</p><p>adesivo transcutâneo. 8. Adesivo trans­</p><p>cutâneo de nicotina aplicado no braço.</p><p>moção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.)</p><p>Outros exemplos de fármacos administrados por via SC incluem os</p><p>sólidos, como as hastes simples contendo o contraceptivo etono­</p><p>gestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver</p><p>p. 325), e bombas mecânicas programáveis que podem ser implan­</p><p>tadas para liberar insulina em pacientes diabéticos.</p><p>C. Outras</p><p>1. Inalação oral. A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a</p><p>rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana</p><p>mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um</p><p>efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa</p><p>via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex.,</p><p>alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um</p><p>aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacien­</p><p>tes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar</p><p>obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local</p><p>de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de</p><p>fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores,</p><p>como o albuterol, e os corticosteroides, como a fluticasona.</p><p>2. Inalação nasal. Esta via envolve a administração de fármacos dire­</p><p>tamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais,</p><p>como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato</p><p>de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal</p><p>no tratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hor­</p><p>mônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está</p><p>disponível como aerossol nasal.</p><p>3. lntratecal/intraventricular. A barreira hematencefálica (ver p. 1 O)</p><p>retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso</p><p>central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é neces­</p><p>sário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por</p><p>exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me­</p><p>ningite criptocócica (ver p. 430).</p><p>4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito lo­</p><p>calizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como</p><p>creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose.</p><p>5. Transdérmica. Essa via de administração proporciona efeitos sistê­</p><p>micos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um</p><p>adesivo cutâneo (Figura 1 .4). A velocidade de absorção pode variar de</p><p>modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no</p><p>local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada</p><p>com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o</p><p>fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os</p><p>adesivos de nicotina usados para facilitar o parar de fumar.</p><p>6. Retal. Como 50°/o da drenagem da região retal não passam pela</p><p>circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é</p><p>minimizada. Como a via de administração sublingual, a via retal tem</p><p>a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzi­</p><p>mas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. Ela também é útil se</p><p>o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se</p><p>o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota:</p><p>a via retal é usada comumente para a administração de antieméti­</p><p>Farmacocinética. Todos os fármacos bloqueadores neuromuscula­</p><p>res são injetados IV, pois sua absorção após administração via oral</p><p>é mínima. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quater­</p><p>nárias na sua volumosa estrutura, tornando-os ineficazes por via</p><p>oral. Eles penetram pouco nas membranas, não entram nas células</p><p>e nem atravessam a barreira hematoencefálica. Vários desses fár­</p><p>macos não são biotransformados e suas ações terminam por re­</p><p>distribuição (Figura 5 . 1 O). Por exemplo, o pancurônio é excretado</p><p>inalterado na urina. O atracúrio é degradado espontaneamente no</p><p>plasma e por hidrólise de éster. (Nota: o atracúrio é substituído pelo</p><p>seu isômero, cisatracúrio. Ele libera histamina e é biotransforma­</p><p>do na laudanosina, que pode provocar convulsões. O cisatracúrio,</p><p>que tem as mesmas propriedades farmacocinéticas do atracúrio, é</p><p>menos propenso a causar esses efeitos.) Os fármacos aminoeste­</p><p>roides (vecurônio e rocurônio) são desacetilados no fígado, e suas</p><p>depurações são mais demoradas em pacientes com doença hepá­</p><p>tica. Esses fármacos também são excretados inalterados na bile. A</p><p>escolha do fármaco depende da urgência em obter o relaxamento</p><p>Farmacologia Ilustrada 65</p><p>Tubocurarina</p><p>... . .</p><p>. .</p><p>• •</p><p>. .</p><p>Acetilcolina</p><p>: :</p><p>, ·� � "-."········· ·· '. ·:· Na+ �· - . ..</p><p>.</p><p>..</p><p>.....</p><p>..</p><p>...</p><p>íílm��?f</p><p>�ô:X'L..</p><p>--.....J....LJ�</p><p>Receptor nicotínico na</p><p>junção neuromuscular</p><p>Figura 5.9</p><p>Mecanismo de ação dos fármacos blo­</p><p>queadores neuromusculares competi­</p><p>tivos.</p><p>Os fármacos não</p><p>entram facilmente</p><p>nas células</p><p>rocurônio e li</p><p>metabólitos</p><p>aparecem (</p><p>principa;e7e</p><p>na bile 'Z!JW</p><p>A maioria dos \</p><p>fármacos é excretada</p><p>primariamente \ (</p><p>inalterada na urina</p><p>Fármacos bloqueadores</p><p>neuromusculares</p><p>Figura 5.10</p><p>Farmacocinética dos fármacos blo­</p><p>queadores neuromusculares. IV = intra­</p><p>venoso.</p><p>66 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Tempo para alcançar o bloqueio</p><p>máximo</p><p>1 Tempo para recuperar 25º/o da</p><p>��- resposta máxima (min)</p><p>Atracúrio 40</p><p>2</p><p>O cisatracúrio se degrada espontaneamente</p><p>no plasma e é o único bloqueador neuro­</p><p>muscular não despolarizante cuja dosagem</p><p>não precisa ser reduzida em pacientes com</p><p>insuficiência renal. Em geral, é usado em</p><p>pacientes com insuficiência orgânica</p><p>múltipla, pois sua biotransformação é</p><p>independente da função hepática ou renal.</p><p>O cisatracúrio é útil em ventilação mecânica</p><p>de pacientes criticamente doentes.</p><p>e. t • . l s isa racur10 :L=:sa=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=:=::</p><p>Vagolítico (aumenta a frequência</p><p>cardíaca)</p><p>_________ _;</p><p>Pancurônio ,._� -�6-------</p><p>Rocurônio 1-/ --'-:-3 --�</p><p>É comum a dor muscular pós-cirúr­</p><p>gica; pode ocorrer hiperpotassemia e</p><p>aumento das pressões intraocular e</p><p>intragástrica. O fármaco pode</p><p>desencadear hipertermia maligna.</p><p>O início rápido da ação torna a</p><p>succinilcolina útil para a entubação</p><p>traqueal em pacientes com conteúdo</p><p>gástrico.</p><p>S . . , ,. l.h1 ucc1n11co 1na @]</p><p>Tubocurarina ,.__;8--�</p><p>Vecurônio ,._� -�---..</p><p>Figura 5.1 1</p><p>Mecanismo de ação dos fármacos blo­</p><p>queadores neuromusculares despolari­</p><p>zantes.</p><p>muscular e a duração de efeito pretendida. O início e a duração de</p><p>ação, bem como outras características dos fármacos bloqueadores</p><p>neuromusculares são mostrados na Figura 5.1 1 .</p><p>5. Efeitos adversos. Em geral, os fármacos são seguros com efeitos</p><p>adversos mínimos. Os efeitos adversos dos fármacos bloqueadores</p><p>neuromusculares específicos são mostrados na Figura 5.1 1 .</p><p>6. Interações de fármacos</p><p>a. Inibidores de colinesterase. Fármacos como neostigmina, fi­</p><p>sostigmina, piridostigmina e edrofônio podem reverter a ação</p><p>dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, mas,</p><p>com dosagens elevadas, os inibidores de colinesterase podem</p><p>causar um bloqueio despolarizante como resultado da concen­</p><p>tração elevada de ACh na placa motora. Se o bloqueador neu­</p><p>romuscular entrou no canal iônico, os inibidores de colinestera­</p><p>se são incapazes de reverter o bloqueio.</p><p>b. Anestésicos hidrocarbonetos halogenados. Fármacos como</p><p>o halotano potencializam o bloqueio neuromuscular por exerce­</p><p>rem uma ação estabilizadora na JNM. Esses fármacos sensibili­</p><p>zam a JNM aos efeitos dos bloqueadores neuromusculares.</p><p>c. Antibióticos aminoglicosídeos. Fármacos como a gentamici­</p><p>na e a tobramicina inibem a liberação de ACh dos nervos co­</p><p>linérgicos por competição com os íons de cálcio. Eles atuam</p><p>sinergicamente com o pancurônio e outros bloqueadores com­</p><p>petitivos, aumentando o bloqueio.</p><p>d. Bloqueadores de canais de cálcio. Esses fármacos podem</p><p>aumentar o bloqueio neuromuscular dos bloqueadores competi­</p><p>tivos, bem como os bloqueadores despolarizantes.</p><p>B. Fármacos despolarizantes</p><p>Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da</p><p>membrana plasmática da fibra muscular, similar à ação da ACh. Entretan­</p><p>to, estes fármacos são mais resistentes à degradação pela AChE e assim</p><p>despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succi­</p><p>nilcolina é o único relaxante muscular depolarizante usado atualmente.</p><p>1 . Mecanismo de ação. O bloqueador neuromuscular despolarizan­</p><p>te succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a ACh</p><p>despolarizando a junção (Figura 5.12). Ao contrário da ACh, que é</p><p>destruída instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante</p><p>persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecen­</p><p>do ligado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimu­</p><p>lação constante do receptor. (Nota: a duração da ação da succinil­</p><p>colina depende da sua difusão da placa motora e da hidrólise pela</p><p>pseudocolinesterase plasmática.) O fármaco despolarizante inicial­</p><p>mente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor</p><p>nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (Fase 1). Isso</p><p>leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A</p><p>ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos</p><p>adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a</p><p>uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou</p><p>é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização (Fase 1 1 ) e</p><p>paralisia flácida.</p><p>2. Ações. A sequência de paralisia pode ser ligeiramente diferente,</p><p>mas como ocorre com os bloqueadores competitivos, os músculos</p><p>respiratórios são paralisados por último. A succinilcolina inicialmen­</p><p>te produz fasciculações musculares breves e, em doses elevadas,</p><p>bloqueio ganglionar, mas apresenta uma leve ação liberadora de</p><p>histamina. (Nota: a administração de pequena dose de bloqueador</p><p>neuromuscular não despolarizante previamente à succini/colina di­</p><p>minui ou previne as fasciculações que causam dor muscular.) Em</p><p>geral, a duração de ação da succinilcolina é extremamente curta,</p><p>pois o fármaco é rapidamente hidrolisado pelas pseudocolinestera­</p><p>ses do plasma. Contudo, a succinilcolina que alcança a JNM não é</p><p>biotransformada pela AChE, permitindo que o fármaco se ligue ao</p><p>receptores nicotínicos. A sua redistribuição ao plasma é necessária</p><p>para a biotransformação (o efeito terapêutico dura poucos minutos).</p><p>(Nota: variantes genéticas que têm níveis baixos ou ausentes de</p><p>pseudocolinesterase plasmática apresentam paralisia neuromuscu­</p><p>lar prolongada.)</p><p>3. Usos terapêuticos. Devido ao rápido início e à curta duração de</p><p>ação, a succinilcolina é útil quando a rápida entubação endotra­</p><p>queal é necessária durante a indução da anestesia (a ação rápida</p><p>é essencial se a aspiração do conteúdo gástrico deve ser evitada</p><p>durante a entubação). Ela também é usada durante tratamento com</p><p>choque eletroconvulsivo.</p><p>4. Farmacocinética. A succinilco/ina é injetada IV. Sua breve duração</p><p>de ação (alguns minutos) resulta da redistribuição e da rápida hidró­</p><p>lise pela pseudocolinesterase plasmática. Por isso, algumas vezes,</p><p>ela é administrada por infusão contínua para manter um efeito mais</p><p>longo. O efeito do fármaco desaparece rapidamente ao ser descon­</p><p>tinuado.</p><p>5. Efeitos adversos</p><p>a. Hipertermia. Quando o halotano (ver p. 1 38) é usado como</p><p>anestésico, a administração de succinilcolina às vezes causa</p><p>hipertermia maligna (com rigidez muscular, acidose metabólica,</p><p>taquicardia e hiperpirexia) em humanos geneticamente suscetí­</p><p>veis (ver Figura 5. 1 1 ) . Isso é tratado com o rápido resfriamento</p><p>do paciente e com a administração de dantroleno, que bloqueia</p><p>a liberação de Ca</p><p>2</p><p>+ do retículo sarcoplasmático das células</p><p>musculares, reduzindo, assim, a produção de calor e relaxando</p><p>o tônus muscular.</p><p>b. Apneia. A administração de succinilcolina a um paciente que é</p><p>deficiente genético de colinesterase plasmática ou que tem uma</p><p>forma atípica da enzima pode levar à apneia prolongada devido</p><p>à paralisia do diafragma. A liberação rápida de potássio contri­</p><p>bui também para prolongar a apneia em pacientes com dese­</p><p>quilíbrios eletrolíticas que recebem este fármaco. Os pacientes</p><p>com desequilíbrios eletrolíticas sob tratamento com digoxina ou</p><p>diuréticos (como os pacientes com insuficiência cardíaca con­</p><p>gestiva) devem receber succinilcolina cautelosamente ou nem</p><p>recebê-la.</p><p>e. Hiperpotassemia. A succini/colina aumenta a liberação de po­</p><p>tássio das reservas intracelulares. Isso é particularmente peri­</p><p>goso em pacientes queimados ou com lesão tecidual extensa</p><p>nos quais o potássio é rapidamente perdido pelas células.</p><p>Farmacologia Ilustrada 67</p><p>FASE I</p><p>A membrana despolariza, resultando</p><p>em uma descarga inicial que produz</p><p>fasciculações transitórias seguidas</p><p>de paralisia flácida.</p><p>- - -</p><p>Succinilco/ina</p><p>Na+</p><p>Receptor nicotínico na</p><p>junção neuromuscular Na+</p><p>FASE li</p><p>A membrana repolariza, mas o</p><p>receptor é dessensibilizado</p><p>aos efeitos da acetilcolina.</p><p>Figura 5.12</p><p>Mecanismo de ação dos fármacos blo­</p><p>queadores neuromusculares despolari­</p><p>zantes.</p><p>68 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>5.1 Um homem com 75 anos que foi fumante é diagnosticado</p><p>com doença pulmonar obstrutiva crônica e sofre de bron­</p><p>coespasmos ocasionais. Qual dentre os seguintes fárma­</p><p>cos será eficaz no seu tratamento?</p><p>A. lpratrópio em aerossol</p><p>B. Adesivos de escopolamina</p><p>C. Mecamilamina</p><p>D. Oxigênio</p><p>E. Nicotina</p><p>5.2 Qual dos seguintes fármacos precipitaria uma crise de</p><p>glaucoma de ângulo amplo se instilado no olho?</p><p>A. Fisostigmina</p><p>B. Atropina</p><p>C. Pilocarpina</p><p>D. Ecotiofato</p><p>E. Tropicamida</p><p>5.3 A apneia prolongada algumas vezes observada em pa­</p><p>cientes operados nos quais foi empregada succinilcolina</p><p>como relaxante muscular é atribuída a:</p><p>A. Atonia urinária.</p><p>B. Níveis baixos de colinesterase plasmática.</p><p>C. Mutação na acetilcolinesterase.</p><p>D. Mutação no receptor nicotínico na junção neuromus­</p><p>cular.</p><p>E. Fraca ação de liberar histamina.</p><p>5.4 Um homem com 50 anos, trabalhador em uma fazenda, é</p><p>trazido à emergência. Ele foi encontrado confuso no po­</p><p>mar e desde então perdeu a consciência. A sua frequência</p><p>cardíaca é 45 e a pressão arterial é 80/40 mmHg. Ele está</p><p>suando e salivando profusamente. Qual dos seguintes tra­</p><p>tamentos é indicado?</p><p>A. Fisostigmina</p><p>B. Norepinefrina</p><p>C. Trimetafana</p><p>D. Atropina</p><p>E. Edrofônio</p><p>5.5 Os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes</p><p>estão associados com todos seguintes aspectos, exceto:</p><p>A. Ativação inicial do receptor de ACh e despolarização</p><p>da placa motora.</p><p>B. Os efeitos são revertidos com os inibidores de acetilco-</p><p>linesterase.</p><p>e. Têm duração de ação intermediária a longa.</p><p>D. Ligam-se ao receptor da ACh, mas não o ativam.</p><p>E. A maioria destes fármacos tem efeitos cardiovascula­</p><p>res mínimos.</p><p>Resposta correta = A. Esse é o fármaco de escolha especialmente</p><p>em paciente que não tolera um agonista adrenérgico, que dilataria</p><p>os bronquíolos. O principal efeito da escopolamina é atropínico e ela</p><p>é um dos fármacos anticinetósicos mais eficazes. A mecamilamina</p><p>é um bloqueador ganglionar e é completamente inadequada para a</p><p>situação. O oxigênio melhoraria a aeração, mas não dilataria a mus­</p><p>culatura bronquial. A nicotina agrava esta condição.</p><p>Resposta correta = B. O efeito midriático da atropina pode resultar</p><p>em estreitamento do canal de Schlemm, levando a um aumento na</p><p>pressão intraocular. Fisostigmina, pilocarpina e ecotiofato causam</p><p>miose. A tropicamida produz midríase sem aumentar a pressão intra­</p><p>ocular devido à sua duração de ação mais curta.</p><p>Resposta correta = B. Esses pacientes têm uma deficiência genética</p><p>da colinesterase plasmática não específica que é necessária para</p><p>terminar com a ação da succinilcolina. As outras alternativas não pro­</p><p>vocam apneia.</p><p>Resposta correta = D. O paciente exibe sinais de estimulação coli­</p><p>nérgica. Como ele é um fazendeiro, o envenenamento com inseticida</p><p>é um diagnóstico provável. Assim, doses IV ou IM de atropina são</p><p>indicadas para antagonizar os sinais muscarínicos. A fisostigmina e</p><p>o edrofônio são inibidores de colinesterase e agravariam o problema.</p><p>A norepinefrina não é eficaz no combate à estimulação colinérgi­</p><p>ca. A trimetafana como bloqueador ganglionar também agravaria a</p><p>condição.</p><p>Resposta correta = A. Aos fármacos despolarizantes (succinilcolina)</p><p>é atribuída a ativação do receptor da ACh. As alternativas B, e e D</p><p>são corretas para os fármacos não despolarizantes. O pancurônio</p><p>pode causar taquicardia e hipertensão; o rocurônio e o vecurônio têm</p><p>perfil de segurança cardiovascular favorável.</p><p>, •</p><p>rener ICOS</p><p>1. RESUMO</p><p>Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela no­</p><p>repinefrina ou pela epinefrina. Alguns fármacos adrenérgicos atuam diretamen­</p><p>te no receptor adrenérgico (adrenorreceptor), ativando-o e sendo denomina­</p><p>dos simpaticomiméticos. Outros, como será tratado no Capítulo 7, bloqueiam a</p><p>ação dos neurotransmissores nos receptores (simpaticolíticos), e outros afetam</p><p>a função adrenérgica, interrompendo a l iberação de norepinefrina dos neurô­</p><p>nios adrenérgicos. Este capítulo descreve os fármacos que estimulam direta ou</p><p>indiretamente o adrenorreceptor (Figura 6.1 ) .</p><p>li. O NEURÔNIO ADRENÉRGICO</p><p>Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor</p><p>primário. Esses neurônios são encontrados no SNC e também no sistema</p><p>nervoso simpático, onde eles servem de ligação entre os gânglios e os ór­</p><p>gãos efetores. Os neurônios adrenérgicos e os receptores, localizados pré­</p><p>-sinapticamente no neurônio ou pós-sinapticamente no órgão efetor, são os</p><p>locais de ação dos fármacos adrenérgicos (Figura 6.2).</p><p>A. Neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos</p><p>A neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos é muito similar à descri­</p><p>ta para os neurônios colinérgicos (ver p. 47), exceto que a norepinefrina</p><p>é o neurotransmissor, em vez de acetilcolina. A neurotransmissão ocor­</p><p>re nos numerosos alargamentos semelhantes às contas de um rosário,</p><p>denominados varicosidades. O processo envolve cinco etapas: síntese,</p><p>armazenamento, liberação e ligação com o receptor da norepinefrina, se­</p><p>guido da remoção do neurotransmissor da fenda sináptica (Figura 6.3).</p><p>1 . Síntese de norepinefrina. A tirosina é transportada por um trans­</p><p>portador ligado a Na+ para o axoplasma do neurônio adrenérgico,</p><p>onde é hidroxilada a di-hidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hi-</p><p>FÁRMACOS DE AÇÃO DIRETA</p><p>Albuterol</p><p>Clonidina</p><p>Dobutamina"</p><p>Dopamina"</p><p>Epinefrina"</p><p>Feno/dopam</p><p>Formoterol</p><p>/soproterenol"</p><p>Metaproterenol"</p><p>Norepinefrina"</p><p>Fenilefrina</p><p>Salmeterol</p><p>Terbutalina</p><p>FÁRMACOS DE AÇÃO INDIRETA</p><p>Anfetamina</p><p>Cocaína</p><p>FÁRMACOS DE AC(ÃO DIRETA E INDIRETA</p><p>(AÇAO MISTA)</p><p>Figura 6.1</p><p>Efedrina</p><p>Pseudoefedrina</p><p>Resumo dos agonistas adrenérgicos.</p><p>Fármacos assinalados com * são cate­</p><p>colaminas.</p><p>70 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Receptor</p><p>nicotínico</p><p>Suprarrenal</p><p>Epinefrina</p><p>liberada</p><p>na circulação</p><p>sanguínea</p><p>o</p><p>•</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>,</p><p>Receptor</p><p>nicotínico</p><p>Norepinefrina</p><p>Receptor</p><p>adrenérgico</p><p>Orgãos efetores</p><p>Figura 6.2</p><p>Locais de ação dos agonistas adrenér-</p><p>•</p><p>glCOS.</p><p>droxilase.</p><p>1</p><p>Essa é a etapa limitante da velocidade de síntese de</p><p>norepinefrina. A DOPA é descarboxilada pela dopadescarboxilase</p><p>(descarboxilase de L aminoácido aromático), formando dopamina</p><p>no citoplasma do neurônio pré-sináptico.</p><p>2. Armazenamento de norepinefrina em vesículas. A dopamina é en­</p><p>tão transportada para o interior das vesículas por um sistema transpor­</p><p>tador de aminas que também está envolvido na captação da norepi­</p><p>nefrina pré-formada. Esse sistema é bloqueado pela reserpina (ver p.</p><p>96). A dopamina é hidroxilada para formar a norepinefrina pela enzima</p><p>dopamina hidroxilase. (Nota: as vesículas sinápticas contêm dopami­</p><p>na ou norepinefrina mais trifosfato de adenosina [ATP] e hidroxilase,</p><p>bem como outros cotransmissores.) Na suprarrenal, a norepinefrina é</p><p>metilada à epinefrina e armazenada nas células cromafins junto com</p><p>norepinefrina. Sob estimulação, a suprarrenal libera cerca de 80°/o de</p><p>epinefrina e 20°/o de norepinefrina diretamente na circulação .</p><p>3. Liberação de norepinefrina. A chegada do potencial de ação na</p><p>junção neuromuscular inicia a entrada de íons cálcio do líquido ex­</p><p>tracelular para o axoplasma. O aumento no cálcio causa a fusão das</p><p>vesículas com a membrana celular e a liberação de seu conteúdo</p><p>(exocitose) na sinapse. Fármacos como a guanetidina bloqueiam</p><p>essa liberação (ver p. 96).</p><p>4. Ligação aos receptores. A norepinefrina liberada das vesículas</p><p>sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga aos re­</p><p>ceptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-si­</p><p>nápticos no terminal nervoso. O reconhecimento da norepinefrina</p><p>pelos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da célu­</p><p>la, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular que</p><p>atua como intermediário (transdutor) na comunicação entre o neuro­</p><p>transmissor e a ação gerada no interior da célula efetora. Receptores</p><p>adrenérgicos usam o monofosfato cíclico de adenosina (AMP0) como</p><p>segundo mensageiro</p><p>2</p><p>e o ciclo do fosfatidilinositol</p><p>3</p><p>para transduzir o</p><p>sinal em um efeito. A norepinefrina também se liga a receptores pré­</p><p>-sinápticos que modulam a liberação do neurotransmissor.</p><p>5. Remoção da norepinefrina. A norepinefrina pode 1 ) difundir-se</p><p>para fora da fenda sináptica e entrar na circulação geral; 2) ser me­</p><p>tabolizada a derivados 0-metilados pela catecol-0-metiltransferase</p><p>associada à membrana pós-sináptica na fenda sináptica ou 3) ser</p><p>capturada por um sistema de transporte que a bombeia de volta</p><p>para o neurônio. A captação neuronal envolve uma ATPase ativada</p><p>por Na+ ou K+ que pode ser inibida pelos antidepressivos tricíclicos,</p><p>como imipramina, ou pela cocaína (ver Figura 6.3). O mecanismo de</p><p>captação da norepinefrina para o interior do neurônio pré-sináptico</p><p>é o mecanismo primário para terminar com os seus efeitos.</p><p>6. Possíveis destinos da norepinefrina captada. Logo que a nore­</p><p>pinefrina entra no citoplasma do neurônio adrenérgico, ela é capta­</p><p>da para o interior da vesícula através do sistema transportador de</p><p>aminas e é sequestrada para futura liberação por outro potencial</p><p>1Ver Capítulo 21 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para</p><p>uma discussão sobre a síntese de DOPA.</p><p>2Ver Capítulo 8 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma</p><p>discussão sobre sistema de segundo mensageiro AMPc.</p><p>3Ver Capítulo 1 7 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para</p><p>uma discussão sobre ciclo do fosfatidilinositol.</p><p>SÍNTESE DA</p><p>NOREPINEFRINA</p><p>• A hidroxilação da tirosina é a etapa</p><p>limitante da velocidade de síntese.</p><p>Tirosina</p><p>Na+</p><p>Tirosina</p><p>Na+ t 1.--�</p><p>DOPA</p><p>. /l- Metabólitos Urina � inativos t</p><p>REMOÇÃO DA</p><p>NOREPINEFRINA</p><p>Dopamina</p><p>Dopa mina</p><p>�</p><p>Jl � .....</p><p>Ca2+ � .....</p><p>Ca2+</p><p>� o</p><p>Vesícula</p><p>sináptica</p><p>Farmacologia Ilustrada 71</p><p>CAPTAÇÃO EM VESÍCULAS</p><p>DE ARMAZENAMENTO</p><p>• A dopamina entra na</p><p>vesícula e é convertida</p><p>em norepinefrina.</p><p>• A norepinefrina é protegida</p><p>da degradação na vesícula.</p><p>• O transporte para a vesícula</p><p>é inibido pela reserpina.</p><p>[:li LIBERAÇÃO DO � NEUROTRANSMISSOR</p><p>• O influxo de cálcio causa fusão</p><p>da vesícula com a membrana</p><p>celular, um processo denominado</p><p>exocitose.</p><p>• A liberação é bloqueada por</p><p>guanetidina e bretílio.</p><p>• A norepinefrina liberada é rapi­</p><p>damente captada pelo neurônio.</p><p>• A captação neuronal é inibida</p><p>pela cocaína e imipramina.</p><p>.....</p><p>.....</p><p>Receptor</p><p>pré-sináptico</p><p>Urina /l- Metabólitos</p><p>� inativos</p><p>� METABOLISMO</p><p>• A norepinefrina é</p><p>metilada pela COMT</p><p>e oxidada pela MAO.</p><p>Figura 6.3</p><p>..... �---</p><p>_! 1 'Y.o,ep;nefrina</p><p>Catecol-0-</p><p>-metiltransferase</p><p>(COMT)</p><p>JJ</p><p>RESPOSTA INTRACELULAR</p><p>Síntese e liberação de norepinefrina do neurônio adrenérgico. MAO = monoamina oxidase.</p><p>de ação ou pode permanecer no citoplasma em um pool protegido.</p><p>Alternativamente, a norepinefrina pode ser oxidada pela monoami­</p><p>naoxidase (MAO), presente na mitocôndria neuronal. Os produtos</p><p>inativos do metabolismo da norepinefrina são excretados na urina,</p><p>como ácido vanililmandélico, metanefrina e normetanefrina.</p><p>B. Receptores adrenérgicos (adrenorreceptores)</p><p>No sistema nervoso simpático, várias classes de adrenorreceptores po­</p><p>dem ser diferenciadas farmacologicamente. Duas famílias de receptores,</p><p>designadas a e 13, foram inicialmente identificadas com base na respos­</p><p>ta aos agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol.</p><p>O uso de fármacos bloqueadores específicos e a clonagem de genes</p><p>-</p><p>LIGAÇAO</p><p>AO RECEPTOR</p><p>• O receptor pós-sináptico</p><p>é ativado pela ligação</p><p>do neurotransmissor.</p><p>72 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>rJ Adrenorreceptores a</p><p>Norepinefrina</p><p>Epinefrina lsoproterenol</p><p>• • •</p><p>' ' l</p><p>IDlID � = � = � =</p><p>Receptor o:</p><p>Alta � Baixa</p><p>afinidade afinidade</p><p>l]J Adrenorreceptores J\</p><p>Epinefrina</p><p>lsoproterenol Norepinefrina</p><p>• • •</p><p>' ' l</p><p>IDfill =+ n11--+ {filfilj� =</p><p>Receptor �</p><p>Alta +- Baixa</p><p>afinidade afinidade</p><p>Figura 6.4</p><p>Tipos de receptores adrenérgicos.</p><p>revelaram as identidades moleculares de inúmeros subtipos de recepto­</p><p>res. Essas proteínas pertencem a uma família multigênica. Alterações na</p><p>estrutura primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários</p><p>fármacos.</p><p>1 . Receptores a1 e a2• Os adrenorreceptores apresentam respostas</p><p>fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas eles respondem às</p><p>catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina (Figura 6.4). Para</p><p>os receptores a, a ordem de potência é epinefrina > norepinefri­</p><p>na > > isoproterenol. Os adrenorreceptores a são subdivididos em</p><p>dois grupos, a1 e a2, com base nas suas afinidades por agonistas e</p><p>bloqueadores a. Por exemplo, os receptores a1 têm maior afinidade</p><p>por fenilefrina do que os receptores a2• Ao contrário, a clonidina se</p><p>liga seletivamente aos receptores a2 e tem menor efeito nos recep­</p><p>tores a1•</p><p>a. Receptores a1• Esses receptores estão presentes na membrana</p><p>pós-sináptica dos órgãos efetores e intermedeiam vários dos efei­</p><p>tos clássicos - originalmente designados como a-adrenérgicos -,</p><p>envolvendo contração de músculo liso. A ativação dos receptores</p><p>a1 inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada</p><p>pela proteína G, resultando na formação de inositol1 ,4,5trifosfato</p><p>(IP3) e de diacilglicerol (DAG) do fosfatidilinositol. O IP3 inicia a</p><p>liberação de Ca</p><p>2</p><p>+ do retículo endoplasmático para o citosol , e o</p><p>DAG ativa outras proteínas no interior da célula (Figura 6.5).</p><p>b. Receptores a2• Esses receptores, localizados primariamente</p><p>nas terminações nervosas pré-sinápticas e em outras células,</p><p>como a célula do pâncreas e certas células musculares lisas</p><p>vasculares, controlam respectivamente a liberação do neurome­</p><p>diador adrenérgico e da insulina. Quando um nervo simpático</p><p>adrenérgico é estimulado, a norepinefrina liberada atravessa a</p><p>fenda sináptica e interage com o receptor a1• Uma porção da</p><p>norepinefrina liberada reage com os receptores a2 na membra­</p><p>na neuronal (ver Figura 6.5). A estimulação desse receptor a2</p><p>promove retroalimentação inibitória da liberação de norepine­</p><p>frina do neurônio adrenérgico estimulado. Esse efeito inibitório</p><p>diminui a liberação adicional do neurônio adrenérgico e serve</p><p>como um mecanismo modulador local para reduzir o débito de</p><p>neuromediador simpático quando há atividade simpática eleva­</p><p>da.</p><p>(Nota: neste caso, esses receptores atuam como autorre­</p><p>ceptores inibitórios). Receptores a2 também são encontrados na</p><p>pré-sinapse dos neurônios parassimpáticos. A norepinefrina li­</p><p>berada de um neurônio pré-sináptico simpático pode difundir-se</p><p>e interagir com esses receptores, inibindo a liberação de acetil­</p><p>colina. (Nota: neste caso, tais receptores atuam como heterorre­</p><p>ceptores inibitórios). Este é outro mecanismo modular local para</p><p>controlar a atividade autônoma em certas áreas. Em contraste</p><p>com os receptores a1, os efeitos da ligação com os receptores</p><p>a2 são mediados pela inibição da adenililciclase e pela redução</p><p>nos níveis intracelulares de AMPc.</p><p>c. Subdivisões adicionais. Os receptores a1 e a2 são subdividi­</p><p>dos em a1A, a18, a1c e a10 e em a2A, a28, a2c e a20• Essa clas­</p><p>sificação estendida é necessária para entender a seletividade</p><p>de alguns fármacos. Por exemplo, tansu/osina é um antagonista</p><p>seletivo a1A e é usada para o tratamento da hiperplasia benigna</p><p>de próstata. O fármaco é útil clinicamente, pois atua sobre os</p><p>receptores a1A encontrados primariamente no trato urinário e na</p><p>próstata.</p><p>2. Receptores (3. Os receptores 13 exibem um conjunto de respostas</p><p>diferentes daquelas dos receptores a. Eles se caracterizam por uma</p><p>intensa resposta ao isoproterenol, com menor sensibilidade para</p><p>epinefrina e norepinefrina (ver Figura 6.4). Para os receptores 13,</p><p>a ordem de potência é isoproterenol > epinefrina > norepinefrina.</p><p>Os adrenorreceptores 13 podem ser subdivididos em três grupos</p><p>principais, 131, 132 e 133, com base nas afinidades pelos agonistas e</p><p>antagonistas, embora muitos outros tenham sido identificados por</p><p>clonagem gênica. (Nota: sabe-se que os receptores 133 estão en­</p><p>volvidos na lipólise, mas seu papel em outras reações específicas</p><p>permanece desconhecido.) Os receptores 131 têm aproximadamente</p><p>a mesma afinidade para epinefrina e norepinefrina, e os receptores</p><p>132 têm maior afinidade para epinefrina do que para norepinefrina.</p><p>Assim, os tecidos com predominância de receptores 132 (como os</p><p>vasos dos músculos esqueléticos) são particularmente responsivos</p><p>aos efeitos hormonais da epinefrina circulante liberada pela suprar­</p><p>renal. A ligação de um neurotransmissor a algum dos três recepto­</p><p>res 13 resulta na ativação de adenililciclase e, portanto, no aumento</p><p>da concentração de AMPc no interior da célula.</p><p>3. Distribuição dos receptores. Os órgãos e tecidos inervados adre­</p><p>nergicamente tendem a ter predominância de um tipo de receptor.</p><p>Por exemplo, os tecidos como os vasos dos músculos esqueléticos</p><p>têm os receptores a1 e 132, mas os 132 predominam. Outros tecidos</p><p>podem ter exclusivamente um tipo de receptor, com número pratica­</p><p>mente insignificante de outros tipos de receptores adrenérgicos. Por</p><p>exemplo, o coração contém predominantemente receptores 131•</p><p>4. Respostas características mediadas pelos adrenorreceptores.</p><p>,</p><p>E útil organizar as respostas fisiológicas à estimulação adrenérgi-</p><p>ca de acordo com o tipo de receptor, pois vários fármacos estimu­</p><p>lam ou bloqueiam preferencialmente um tipo. A Figura 6.6 resume</p><p>os efeitos mais proeminentes mediados pelos adrenorreceptores.</p><p>Como generalização, a estimulação de receptores a, caracteristi­</p><p>camente provoca vasoconstrição (particularmente na pele e nas</p><p>vísceras abdominais) e um aumento na resistência periférica total</p><p>e na pressão arterial. A estimulação dos receptores 131 causa esti­</p><p>mulação cardíaca característica, ao passo que a estimulação dos</p><p>receptores 132 produz vasodilatação (no leito vascular esquelético) e</p><p>relaxamento bronquial.</p><p>( ADRENORRECEPTORES )</p><p>1 1 1 1</p><p>ª1 ª2 P1</p><p>- Inibição da liberação Taquicardia - Vasoconstrição -de norepinefrina</p><p>- Aumento da - Aumento da lipólise</p><p>Vesícula</p><p>sináptica</p><p>o</p><p>o</p><p>•</p><p>o</p><p>•</p><p>Farmacologia Ilustrada 73</p><p>Receptores a2</p><p>A ativação desses</p><p>receptores diminui a</p><p>produção de AMPc,</p><p>levando à inibição da</p><p>liberação adicional de</p><p>norepinefrina do</p><p>� . neuron10.</p><p>ATP AMPc</p><p>\...../'</p><p>Adenililciclase</p><p>Norepic::na</p><p>�...---�.</p><p>\</p><p>Fosfoino- O DA�</p><p>sitídeos :-=< --,/ Ca2+ r---.</p><p>de membrana IP3 V\.></p><p>Receptores a1</p><p>A ativação desses receptores aumenta</p><p>a produção de DAG e IP3, levando</p><p>ao aumento intracelular de íons</p><p>cálcio.</p><p>Figura 6.5</p><p>Segundos mensageiros intermedeiam</p><p>os efeitos dos receptores a. DAG =</p><p>diacilglicerol; IP3 = trifosfato de inositol;</p><p>ATP = trifosfato de adenosina; AMPC =</p><p>monofosfato cíclico de adenosina.</p><p>1</p><p>P2</p><p>1- Vasodilatação</p><p>1- Leve redução da</p><p>resistência periférica</p><p>resistência periférica - Inibição da - Aumento da contratilidade Broncodilatação liberação de acetilcolina 1-- Aumento da pressão arterial</p><p>- Inibição da - Midríase liberação de insulina</p><p>- Maior fechamento do</p><p>esfíncter interno da</p><p>bexiga urinária</p><p>Figura 6.6</p><p>Principais efeitos mediados pelos adrenorreceptores a e 13.</p><p>do miocárdio 1-</p><p>- Aumento da liberação</p><p>de renina ,__</p><p>1-</p><p>Aumento da glicogenólise</p><p>hepática e muscular</p><p>Aumento da liberação</p><p>de glucagônio</p><p>Relaxamento da</p><p>musculatura uterina</p><p>74 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>HO</p><p>HO</p><p>HO �</p><p>HO</p><p>HO �</p><p>HO</p><p>HO �</p><p>HO Y"'</p><p>HO �</p><p>OH H 1 / CH- CH2- N</p><p>"-cH3</p><p>Fenilefrina</p><p>OH H 1 / .....__,,.,CH - CH - N</p><p>1 " CH3 CH3</p><p>Efedrina</p><p>Norepinefrina</p><p>Epinefrina</p><p>OH H</p><p>1 /</p><p>CH-CH - N CH 2 " / 3</p><p>CH</p><p>"</p><p>/soproterenol</p><p>CH3</p><p>A afinidade pelos</p><p>receptores � aumenta com</p><p>o aumento do grupo ligado</p><p>ao nitrogênio amínico.</p><p>Dopamina</p><p>Figura 6.7</p><p>Estrutura de vários agonistas adrenér­</p><p>gicos importantes. Os fármacos con­</p><p>tendo o anel catecólico estão represen­</p><p>tados em amarelo.</p><p>5. Dessensibil ização de receptores. A exposição prolongada às ca­</p><p>tecolaminas reduz a sensibilidade desses receptores, um fenômeno</p><p>denominado dessensibilização. Três mecanismos tentam explicar</p><p>o fenômeno: 1 ) sequestro dos receptores de forma que ficam in­</p><p>disponíveis para interação com o ligante; 2) regulação para baixo</p><p>(down-regulation, dessensibilização), que é o desaparecimento do</p><p>receptor por destruição ou por diminuição de síntese e 3) uma inca­</p><p>pacidade de acoplar-se à proteína G, pois o receptor foi fosforilado</p><p>no lado citoplasmático por uma das proteínas quinases do receptor</p><p>a- ou (3-adrenérgico .</p><p>Ili. CARACTERÍSTICAS DOS AGONISTAS</p><p>ADRENÉRGICOS</p><p>A maioria dos fármacos adrenérgicos é derivada da feniletilamina (Figura 6.7).</p><p>Substituições no anel benzênico ou na cadeia lateral etilamina produzem uma</p><p>grande variedade de compostos com variadas habilidades de diferenciar en­</p><p>tre adrenorreceptores a e 13 e de penetrar no SNC. Dois aspectos estruturais</p><p>importantes desses fármacos são 1 ) o número e a localização das substitui­</p><p>ções nas OH no anel benzênico e 2) a natureza dos substitutos no nitrogênio</p><p>•</p><p>am1no.</p><p>A. Catecolaminas</p><p>As aminas simpaticomiméticas que contêm o grupo 3,4-di-hidroxibenze­</p><p>no (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e dopamina) são de­</p><p>nominadas catecolaminas. Esses compostos apresentam em comum as</p><p>seguintes propriedades:</p><p>1 . Alta potência. Os fármacos que são derivados catecol (com grupos</p><p>-OH nas posições 3 e 4 do anel benzênico) mostram a maior potên­</p><p>cia na ativação direta dos receptores a e (3.</p><p>2. lnativação rápida. As catecolaminas não só são biotransformadas</p><p>pela COMT pós-sinapticamente e pela MAO intraneuronal, mas</p><p>também são biotransformadas em outros tecidos. Por exemplo, a</p><p>COMT está na parede intestinal, e a MAO, no fígado e na parede</p><p>intestinal. Assim, as catecolaminas têm um curto período de ação</p><p>quando administradas parenteralmente e são ineficazes quando ad­</p><p>ministradas por via oral, pois são inativadas.</p><p>3. Escassa penetração no SNC. As catecolaminas são polares e,</p><p>por isso, não penetram facilmente no SNC. Apesar disso, a maioria</p><p>desses fármacos tem alguns efeitos clínicos (ansiedade, tremores e</p><p>cefaleias) que são atribuídos à ação sobre o SNC.</p><p>B. Aminas não catecólicas</p><p>Compostos que não têm os grupos hidroxicatecólicos têm meias-vidas</p><p>mais longas, pois não são inativados pela COMT. Incluem-se fenilefrina,</p><p>efedrina e anfetamina. A fenilefrina,</p><p>que é um análogo da epinefrina, tem</p><p>só uma - OH na posição 3 do anel benzênico, e a efedrina não tem hidro­</p><p>xilas, mas tem um grupo metila no carbono a. Eles são maus substratos</p><p>para a MAO e, assim, mostram ação prolongada, pois a MAO é uma via</p><p>importante de biotransformação. A maior lipossolubilidade de várias ami­</p><p>nas não catecólicas (devido à ausência dos grupos hidroxila que são po­</p><p>lares) permite maior acesso ao SNC. (Nota: a efedrina e a anfetamina po­</p><p>dem atuar indiretamente por liberação de catecolaminas armazenadas.)</p><p>C. Substituições no nitrogênio amínico</p><p>A natureza e o volume do substituto no nitrogênio amínico são impor­</p><p>tantes na determinação da seletividade J3 do agonista adrenérgico. Por</p><p>exemplo, a epinefrina, com um substituto -CH3 no nitrogênio amínico, é</p><p>mais potente nos receptores do que a norepinefrina, que tem uma amina</p><p>não substituída. De forma similar, o isoproterenol, que tem um substituto</p><p>isopropila -CH(CH3)2 no nitrogênio amínico (ver Figura 6.7), é um forte</p><p>J3-agonista com pouca atividade a (ver Figura 6.4).</p><p>D. Mecanismo de ação dos agonistas adrenérgicos</p><p>1 . Agonistas de ação direta. Esses fármacos atuam diretamente</p><p>nos receptores a ou J3 , produzindo efeitos similares aos resultan­</p><p>tes da estimulação dos nervos simpáticos ou da liberação do hor­</p><p>mônio epinefrina da suprarrenal (Figura 6.8). Exemplos de agonis­</p><p>tas de ação direta incluem epinefrina, norepinefrina, isoproterenol</p><p>e fenilefrina.</p><p>2. Agonistas de ação indireta. Esses fármacos, que incluem anfe­</p><p>tamina, cocaína e tiramina, podem bloquear a captação de norepi­</p><p>nefrina (bloqueadores de captação) ou são captados pelo neurônio</p><p>pré-sináptico e causam a liberação de norepinefrina do pool cito­</p><p>plasmático ou das vesículas do neurônio adrenérgico (ver Figura</p><p>6.8). Como ocorre com a estimulação neuronal, a norepinefrina atra­</p><p>vessa a sinapse e se liga aos receptores a ou J3. Exemplos de blo­</p><p>queador de captação e de liberador de norepinefrina são a cocaína</p><p>e as anfetaminas, respectivamente.</p><p>3. Agonistas de ação mista. Alguns agonistas, como a efedrina e seu</p><p>estereoisômero pseudoefedrina, têm a capacidade de estimular os</p><p>adrenorreceptores diretamente e de liberar norepinefrina do neurô­</p><p>nio adrenérgico (ver Figura 6.8).</p><p>IV. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA</p><p>Os agonistas de ação direta se ligam aos receptores adrenérgicos sem inte­</p><p>ragir com o neurônio pré-sináptico. O receptor ativado inicia a síntese do se­</p><p>gundo mensageiro e dos sinais intracelulares subsequentes. Como um grupo,</p><p>esses fármacos são bastante usados clinicamente.</p><p>A. Epinefrina</p><p>A epinefrina é uma das quatro catecolaminas - epinefrina, norepinefrina,</p><p>dopamina e dobutamina - comumente usadas em tratamento. As três pri­</p><p>meiras ocorrem naturalmente no organismo como neurotransmissores, e</p><p>a última é um composto sintético. A epinefrina é sintetizada da tirosina na</p><p>suprarrenal e é liberada junto com pequenas quantidades de norepinefrina</p><p>na corrente sanguínea. Ela interage com os receptores a e J3. Em doses</p><p>baixas, os efeitos J3 (vasodilatação) no leito vascular predominam, e em</p><p>altas doses, os efeitos a (vasoconstrição) são mais intensos.</p><p>Farmacologia Ilustrada 75</p><p>AÇÃO INDIRETA</p><p>Os fármacos aumentam a</p><p>liberação de norepinefrina</p><p>das vesículas.</p><p>NEURÔNIO</p><p>SINAPSE</p><p>· ­•</p><p>o AÇÃO</p><p>MISTA</p><p>Os fármacos</p><p>'-----! atuam direta e</p><p>..._.,.. indiretamente • ......</p><p>AÇÃO DIRETA</p><p>MEMBRANA</p><p>PÓS-SINÁPTICA</p><p>DA CÉLULA-ALVO</p><p>Os fármacos ativam</p><p>diretamente o receptor.</p><p>Figura 6.8</p><p>Locais de ação direta, indireta e mista</p><p>dos agonistas adrenérgicos.</p><p>76 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>A epinefrina aumenta a</p><p>frequência e a força de</p><p>contração cardíaca.</p><p>�</p><p>-8 .5</p><p>m E</p><p>·- ...</p><p>u o ,ij .s. ::::1 o i .!!</p><p>... ::::1 u.. D.</p><p>iã</p><p>· -</p><p>100 [</p><p>so [</p><p>180</p><p>60</p><p>Alta</p><p>Baixa</p><p>A epinefrina</p><p>diminui a</p><p>resistência</p><p>periférica.</p><p>Figura 6.9</p><p>Infusão de</p><p>epinefrina</p><p>o 15</p><p>Tempo (min)</p><p>A pressão sistólica</p><p>aumenta, e a</p><p>pressão diastólica</p><p>reduz.</p><p>Efeitos cardiovasculares da infusão IV</p><p>de doses baixas de epinefrina.</p><p>1 . Ações</p><p>a. Cardiovascular. As principais ações da epinefrina são no siste­</p><p>ma cardiovascular. A epinefrina reforça a contratil idade do mio­</p><p>cárdio (inotropismo positivo: ação 131) e aumenta a frequência de</p><p>contração (cronotropismo positivo: ação 131). O débito cardíaco,</p><p>então, aumenta. Com esses efeitos, aumenta a demanda de oxi­</p><p>gênio pelo miocárdio. A epinefrina ativa receptores 131 nos rins,</p><p>promovendo a liberação de renina. A renina é uma enzima envol­</p><p>vida na produção de angiotensina l i , um vasoconstritor potente .</p><p>A epinefrina contrai as arteríolas da pele, mucosas e vísceras</p><p>(efeito a) e dilata os vasos que vão ao fígado e músculos esque­</p><p>léticos (efeito 132). O fluxo de sangue para os rins diminui . Portan­</p><p>to, o efeito cumulativo é um aumento na pressão arterial sistólica,</p><p>associado à ligeira redução na pressão diastólica (Figura 6.9).</p><p>b. Respiratória. A epinefrina causa poderosa broncodilatação</p><p>por ação direta na musculatura lisa bronquial (ação 132). Essa</p><p>ação alivia todas as broncoconstrições alérgicas ou induzidas</p><p>por histamina conhecidas. No caso de choque anafilático, isso</p><p>pode salvar a vida. Em indivíduos sofrendo de ataque agudo de</p><p>asma, a epinefrina rapidamente alivia a dispneia (respiração tra­</p><p>balhosa) e aumenta o volume tidal (volume de gases inspirado e</p><p>expirado). A epinefrina também inibe a liberação de mediadores</p><p>da alergia, como a histamina dos mastócitos.</p><p>c. Hiperglicemia. A epinefrina tem um efeito hiperglicemiante sig­</p><p>nificativo, porque aumenta a glicogenólise no fígado (efeito 132),</p><p>aumenta a liberação de glucagônio (efeito 132) e diminui a libera­</p><p>ção de insulina (efeito a2). Esses efeitos são intermediados pelo</p><p>mecanismo do AMPc.</p><p>d. Lipólise. A epinefrina inicia a lipólise por meio de sua atividade</p><p>agonista nos receptores 13 do tecido adiposo, que, sob estimula­</p><p>ção, ativam a adenililciclase para aumentar os níveis de AMPc.</p><p>Esse estimula uma lipase hormônio-sensível, que hidrolisa tria­</p><p>cilgliceróis a ácidos graxos livres e glicerol.</p><p>4</p><p>2. Biotransformação. A epinefrina, como as outras catecolaminas, é</p><p>metabolizada por duas vias enzimáticas: MAO e COMT, que têm a</p><p>S-adenosilmetionina como cofator (ver Figura 6.3). Os metabólitos</p><p>finais encontrados na urina são a metanefrina e o ácido vanililman­</p><p>délico. (Nota: a urina também contém normetanefrina, um produto</p><p>do metabolismo da norepinefrina.)</p><p>3. Usos terapêuticos</p><p>a. Broncoespasmo. A epinefrina é o fármaco usado no tratamen­</p><p>to de emergência de qualquer condição do trato respiratório</p><p>quando a broncoconstrição compromete a troca respiratória.</p><p>Assim, no tratamento da asma aguda e do choque anafilático, a</p><p>epinefrina é o fármaco de escolha; em poucos minutos após a</p><p>administração se, observa-se grande melhora das trocas respi­</p><p>ratórias e a administração pode ser repetida após poucas horas.</p><p>4Ver o Capítulo 1 6 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para</p><p>uma discussão sobre a atividade da lipase hormônio-sensível.</p><p>Atualmente, contudo, agonistas J32 seletivos, como o albuterol,</p><p>são favorecidos no tratamento crônico da asma devido à dura­</p><p>ção de ação mais longa e aos efeitos cardíacos mínimos.</p><p>b. Choque anafilático. A epinefrina é o fármaco de escolha para o</p><p>tratamento das reações de hipersensibilidade tipo 1 em resposta</p><p>a alérgenos.</p><p>c. Parada cardíaca. A epinefrina pode ser empregada para res­</p><p>tabelecer o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca</p><p>independente da causa.</p><p>d. Anestésicos. As soluções de anestésicos locais em geral con­</p><p>têm 1 :1 00.000 partes de epinefrina. O efeito do fármaco é au­</p><p>mentar bastante a duração da anestesia local. Isso ocorre pela</p><p>vasoconstrição no local de injeção, provocando a persistência</p><p>do anestésico no local de injeção antes de ser absorvido e bio­</p><p>transformado. Soluções muito diluídas de epinefrina (1 :1 00.000)</p><p>também podem ser usadas topicamente para promover a vaso­</p><p>constrição de membranas mucosas para controlar o</p><p>porejamen­</p><p>to de sangue capilar.</p><p>4. Farmacocinética. A epinefrina tem início rápido, mas curta duração</p><p>de ação (devido à rápida degradação). A via de administração pre­</p><p>ferida é a intramuscular, devido à rápida absorção. Nas situações de</p><p>emergência, ela é administrada por via IV para início mais rápido de</p><p>ação. Ela também pode ser administrada por via SC, endotraqueal,</p><p>por inalação ou topicamente no olho (Figura 6.1 O). A administração</p><p>oral é ineficaz, pois a epinefrina e as outras catecolaminas são inati­</p><p>vadas pelas enzimas intestinais. Somente metabólitos são excreta­</p><p>dos na urina.</p><p>5. Efeitos adversos</p><p>a. Distúrbios do SNC. A epinefrina pode produzir efeitos adversos</p><p>no SNC, incluindo ansiedade, medo, tensão, cefaleia e tremores.</p><p>b. Hemorragia. A epinefrina pode induzir hemorragia cerebral</p><p>como resultado do aumento acentuado da pressão arterial.</p><p>c. Arritmias cardíacas. A epinefrina pode desencadear arritmias</p><p>cardíacas, particularmente se o paciente está recebendo digoxina.</p><p>d. Edema pulmonar. A epinefrina pode induzir edema pulmonar.</p><p>6. Interações de fármacos</p><p>a. Hipertireoidismo. A epinefrina pode ter efeitos cardiovascula­</p><p>res aumentados em pacientes com hipertireoidismo. Se for ne­</p><p>cessária para um paciente nessa condição, a dose deve ser re­</p><p>duzida. O mecanismo parece envolver produção aumentada de</p><p>receptores adrenérgicos nos vasos do indivíduo hipertireóideo,</p><p>levando a respostas hipersensíveis.</p><p>b. Cocaína. Na presença de cocaína, a epinefrina produz ações</p><p>cardiovasculares exageradas, porque a cocaína impede a cap­</p><p>tação das catecolaminas para o neurônio adrenérgico. Assim,</p><p>como a norepinefrina, a epinefrina permanece no local receptor</p><p>por mais tempo (ver Figura 6.3).</p><p>Farmacologia Ilustrada 77</p><p>Escassa</p><p>penetração</p><p>Aerossol no SNC</p><p>�= ,....,_ ...</p><p>,,,..--....._</p><p>I</p><p>Os meUjR�11</p><p>1</p><p>itos</p><p>aparecemvv</p><p>na urina</p><p>Figura 6.10</p><p>Farmacocinética da epinefrina. SNC =</p><p>sistema nervoso central.</p><p>78 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>i</p><p>-</p><p>::::1 a. .g :5 100 t</p><p>as E</p><p>··- ... " o ,ij .e: 50</p><p>::::1 l</p><p>iã 180</p><p>·e</p><p>� e; as J::</p><p>·i � 120</p><p>cn -� 60</p><p>Alta</p><p>Baixa</p><p>A norepinefrina</p><p>induz bradicardia reflexa.</p><p>Infusão de</p><p>norepinefrina</p><p>o 15</p><p>Tempo (min)</p><p>A norepinefrina contrai</p><p>todos os vasos sanguí­</p><p>neos, causando aumento</p><p>da resistência periférica.</p><p>A norepinefrina causa aumento</p><p>da pressão sistólica e da</p><p>pressão diastólica.</p><p>Figura 6.1 1</p><p>Efeitos cardiovasculares da infusão IV</p><p>de norepinefrina.</p><p>c. Diabetes. A epinefrina aumenta a liberação das reservas endó­</p><p>genas de glicose. No diabético, as dosagens de insulina devem</p><p>ser aumentadas.</p><p>d. p-bloqueadores. Estes fármacos impedem os efeitos da epine­</p><p>frina nos receptores J3, deixando a estimulação a sem oposição.</p><p>Isso pode causar aumento da resistência periférica e aumento</p><p>da pressão arterial.</p><p>e. Anestésicos inalatórios. Estes fármacos sensibilizam o cora­</p><p>ção aos efeitos da epinefrina, o que pode causar taquicardia.</p><p>B. Norepinefrina</p><p>Como a norepinefrina é o neurotransmissor dos nervos adrenérgicos,</p><p>teoricamente ela deveria estimular todos os tipos de receptores adrenér­</p><p>gicos. Na prática, quando o fármaco é administrado em doses terapêuti­</p><p>cas em humanos, o receptor a-adrenérgico é o que mais responde.</p><p>1 . Ações cardiovasculares</p><p>a. Vasoconstrição. A norepinefrina causa um aumento na resis­</p><p>tência periférica devido à intensa vasoconstrição da maior par­</p><p>te dos leitos vasculares, incluindo os rins (efeito a1). A pressão</p><p>arterial sistólica e a diastólica aumentam (Figura 6.1 1 ) . (Nota: a</p><p>norepinefrina causa maior vasoconstrição do que a epinefrina</p><p>porque não causa vasodilatação compensatória pelos recepto­</p><p>res 132 dos vasos sanguíneos que suprem os músculos esquelé­</p><p>ticos, etc. A fraca atividade 132 da norepinefrina também explica</p><p>a razão pela qual ela não é eficaz no tratamento da asma.)</p><p>b. Reflexo barorreceptor. Em tecido cardíaco isolado, a norepine­</p><p>frina estimula a contratilidade cardíaca; contudo, in vivo, pouca</p><p>ou nenhuma estimulação é observada. Isso se deve ao aumento</p><p>da pressão arterial que induz um aumento reflexo na atividade</p><p>vagai pela estimulação dos barorreceptores. Essa bradicardia</p><p>reflexa é suficiente para neutralizar as ações locais da norepine­</p><p>frina no coração, embora a compensação reflexa não afete os</p><p>efeitos inotrópicos positivos do fármaco (ver Figura 6.1 1 ) .</p><p>c. Efeito do pré-tratamento com atropina. Se a atropina, que</p><p>bloqueia os efeitos da transmissão vagai, é administrada antes</p><p>da norepinefrina, então o seu efeito estimulante do coração é</p><p>evidenciado como taquicardia.</p><p>2. Usos terapêuticos. A norepinefrina é usada no tratamento do cho­</p><p>que, pois aumenta a resistência vascular e, assim, a pressão arterial.</p><p>Outras ações não são consideradas clinicamente significativas. A no­</p><p>repinefrina nunca é usada contra a asma ou em associação com os</p><p>anestésicos locais. A norepinefrina é um vasoconstritor potente e cau­</p><p>sa extravasamento (acidente vascular encefál ico de sangue do vaso</p><p>para os tecidos) ao longo do local de injeção. O comprometimento da</p><p>circulação por norepinefrina pode ser tratado com o antagonista a fen­</p><p>tolamina. (Nota: quando a norepinefrina é usada como fármaco, algu­</p><p>mas vezes ela é denominada /evarterenol.).</p><p>3. Farmacocinética. A norepinefrina pode ser administrada por via IV</p><p>para início de ação rápido. O efeito dura 1 a 2 min após o fim da</p><p>infusão. Ela é pouco absorvida por via SC e é destruída no intestino</p><p>se administrada por via oral. O seu metabolismo é similar ao da epi­</p><p>nefrina.</p><p>4. Efeitos adversos. Os efeitos adversos da norepinefrina são simila­</p><p>res aos da epinefrina. Ela pode, ainda, causar palidez e necrose da</p><p>pele ao longo da veia injetada (devido à extrema vasoconstrição).</p><p>e. lsoproterenol</p><p>O isoproterenol é uma catecolamina sintética de ação direta que estimula</p><p>predominantemente os adrenorreceptores 131 e 132• Sua falta de seletivida­</p><p>de é uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras vezes é usado</p><p>terapeuticamente. Sua ação em receptores a é insignificante.</p><p>1 . Ações</p><p>a. Cardiovascular. O isoproterenol produz intensa estimulação do</p><p>coração, aumentando sua frequência e força de contração, cau­</p><p>sando aumento do débito cardíaco (Figura 6.12). Ele é tão ativo</p><p>quanto a epinefrina e, por isso, é útil no tratamento do bloqueio</p><p>atrioventricular (AV) ou da parada cardíaca. O isoproterenol</p><p>também dilata as arteríolas dos músculos esqueléticos (efeito</p><p>132), diminuindo a resistência periférica. Devido à sua ação car­</p><p>díaca estimulante, pode aumentar levemente a pressão arterial</p><p>sistólica, mas reduz muito a pressão arterial média e a diastóli­</p><p>ca (Figura 6.12).</p><p>b. Pulmonar. Produtos contendo isoproterenol para uso por inala­</p><p>ção não estão mais disponíveis nos EUA.</p><p>c. Outros efeitos. Outras ações nos receptores 13, como aumento</p><p>da glicemia e da lipólise, podem ser demonstradas, mas não</p><p>são clinicamente significativas.</p><p>2. Usos terapêuticos. Atualmente, o isoproterenol pode ser emprega­</p><p>do para estimular o coração em situações de emergência.</p><p>3. Farmacocinética. O isoproterenol é um substrato marginal para a</p><p>COMT e é resistente à ação da MAO.</p><p>4. Efeitos adversos. Os efeitos adversos do isoproterenol são simila­</p><p>res aos da epinefrina.</p><p>D. Dopamina</p><p>A dopamina - o metabólito precursor imediato da norepinefrina - ocorre</p><p>naturalmente no SNC nos gânglios basais, onde funciona como neuro­</p><p>transmissor, bem como na suprarrenal. Ela pode ativar receptores a e</p><p>13-adrenérgicos. Por exemplo, em doses mais elevadas, ela pode causar</p><p>vasoconstrição ativando receptores a , , ao passo que, em doses meno­</p><p>res, estimula os receptores cardíacos 131 • Além disso, os receptores do­</p><p>paminérgicos D, e 02 se diferenciam dos receptores a e 13-adrenérgicos</p><p>e ocorrem no mesentérico periférico e nos leitos vasculares renais, onde</p><p>a ligação da dopamina produz vasodilatação. Os receptores 02 também</p><p>são encontrados nos neurônios adrenérgicos pré-sinápticos, onde sua</p><p>ativação interfere com a liberação de norepinefrina.</p><p>1 . Ações</p><p>a. Cardiovasculares. A dopamina exerce efeito estimulante nos</p><p>receptores 131 cardíacos com efeito inotrópico e cronotrópico</p><p>(ver Figura 6 . 13). Em concentrações muito elevadas, ela ativa</p><p>os receptores a, dos vasos, causando vasoconstrição.</p><p>� -! .5</p><p>.!!! � 100 t</p><p>.� !</p><p>& o 50</p><p>I!! .!!!</p><p>u.. à</p><p>180 iii ·-.. cu � t: CJI m :I: 120 o E 1m E ia -</p><p>� 60</p><p>m ·u B e ·e <CU 1ií ·cu</p><p>·-</p><p>�</p><p>Ul .. cu cu</p><p>a:</p><p>D.</p><p>Alta</p><p>Farmacologia Ilustrada 79</p><p>O isoproterenol causa</p><p>vasodilatação, mas aumenta</p><p>bastante a frequência e a</p><p>força de contração cardíaca.</p><p>Infusão de</p><p>isoproterenol</p><p>o 10</p><p>Tempo (min)</p><p>O isoproterenol causa</p><p>significativa diminuição</p><p>da resistência periférica.</p><p>Figura 6.12</p><p>O isoproterenol causa</p><p>acentuada diminuição da</p><p>pressão diastólica, com</p><p>moderado aumento da</p><p>pressão sistólica.</p><p>Efeitos cardiovasculares da infusão IV</p><p>de isoproterenol.</p><p>80 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>lsoproterenol</p><p>'</p><p>IJ '</p><p>Broncodilatação</p><p>..</p><p>1</p><p>•</p><p>,,</p><p>Dopaminérgico</p><p>Dopa mina</p><p>Figura 6.13</p><p>Vasodila­</p><p>tação</p><p>periférica</p><p>Aumento</p><p>do débito</p><p>cardíaco</p><p>Aumento</p><p>do fluxo</p><p>sanguíneo</p><p>Ações clinicamente importantes do iso­</p><p>proterenol e da dopamina.</p><p>b. Renal e visceral. A dopamina dilata as arteríolas renais e es­</p><p>plâncnicas, ativando os receptores dopaminérgicos aumentando</p><p>assim o fluxo sanguíneo para os rins e para outras vísceras (ver</p><p>Figura 6.1 3). Esses receptores não são afetados por fármacos</p><p>bloqueadores a ou [3. Por isso, a dopamina é clin icamente útil no</p><p>tratamento do choque, no qual uma intensa atividade simpática</p><p>pode comprometer a função renal. (Nota: receptores de dopamina</p><p>similares são encontrados nos gânglios autônomos e no SNC.)</p><p>2. Usos terapêuticos. A dopamina é o fármaco de escolha contra o</p><p>choque cardiogênico e séptico e é administrada por infusão contí­</p><p>nua. Ela aumenta a pressão arterial estimulando os receptores [31</p><p>no coração e os receptores a1 nos vasos sanguíneos, resultando no</p><p>aumento da resistência periférica. Ela também aumenta a perfusão</p><p>dos rins e das áreas esplâncnicas, como descrito. O aumento do flu­</p><p>xo sanguíneo renal aumenta a velocidade de filtração glomerular e</p><p>causa diurese sódica. Nesse aspecto, a dopamina é muito superior</p><p>à norepinefrina, que reduz o suprimento de sangue aos rins e pode</p><p>causar colapso renal. A dopamina também é usada para tratar hipo­</p><p>tensão e insuficiência cardíaca congestiva grave, primariamente em</p><p>pacientes com resistência vascular periférica normal ou baixa e em</p><p>pacientes sob oligúria.</p><p>3. Efeitos adversos. Uma dose excessiva de dopamina produz os</p><p>mesmos efeitos da estimulação simpática. A dopamina é rapida­</p><p>mente biotransformada a ácido homovanílico pela MAO ou COMT,</p><p>e, portanto, seus efeitos adversos (náuseas, hipertensão e arrit­</p><p>mias) são de curta duração.</p><p>E. Fenoldopam</p><p>O feno/dopam é um agonista dos receptores de dopamina situados na</p><p>,</p><p>periferia e tem afinidade moderada pelos receptores a2• E empregado</p><p>como vasodilatador de ação rápida no tratamento da hipertensão grave</p><p>em pacientes hospitalizados, atuando nas artérias coronárias, arteríolas</p><p>renais e artérias mesentéricas. O feno/dopam é uma mistura racêmica,</p><p>sendo o isômero R o componente ativo. Ele sofre extensa biotransforma­</p><p>ção de primeira passagem e apresenta meia-vida de eliminação de 1 O</p><p>min após infusão IV. Com este fármaco, podem ser observados cefaleia,</p><p>rubor, tonturas, náuseas, êmese e taquicardia (devido à vasodilatação).</p><p>F. Dobutamina</p><p>1 . Ações. A dobutamina é uma catecolamina sintética de ação direta</p><p>que atua como agonista de receptor [31 • Ela está disponível como</p><p>mistura racêmica. Um dos estereoisômeros tem atividade estimu­</p><p>lante. Ela aumenta a frequência e o débito cardíaco com poucos</p><p>efeitos vasculares.</p><p>2. Usos terapêuticos. A dobutamina é usada para aumentar o débi­</p><p>to cardíaco na insuficiência cardíaca congestiva (ver p. 204), bem</p><p>como para causar efeito inotrópico após cirurgia cardíaca. O fár­</p><p>maco aumenta o débito cardíaco e não eleva significativamente a</p><p>demanda de oxigênio pelo miocárdio, a principal vantagem sobre os</p><p>outros fármacos simpaticomiméticos.</p><p>3. Efeitos adversos. A dobutamina deve ser usada com cautela na</p><p>fibrilação atrial, pois aumenta a condução AV. Outros efeitos adver­</p><p>sos são os mesmos da epinefrina. Pode-se desenvolver tolerância</p><p>no uso prolongado.</p><p>G. Oximetazolina</p><p>A oximetazolina é agonista adrenérgico sintético de ação direta que esti­</p><p>mula os receptores adrenérgicos a, e a2• Ela é usada localmente no olho</p><p>ou nas narinas como vasoconstritor. A oximetazolina está presente em vá­</p><p>rios descongestionantes nasais de ação curta (apl icados a cada 1 2 h) e</p><p>de venda livre, bem como em colírios para alívio da vermelhidão dos olhos</p><p>associada com natação, resfriados ou lentes de contato. O mecanismo da</p><p>oximetazolina é a estimulação direta dos receptores a nos vasos sanguí­</p><p>neos que suprem a mucosa nasal e a conjuntiva, reduzindo o fluxo de san­</p><p>gue e diminuindo a congestão. A oximetazolina é absorvida independente</p><p>da via de administração e pode causar nervosismo, cefaleia e sono agita­</p><p>do. Quando administrada nas narinas, pode ocorrer queimação da mucosa</p><p>nasal e espirros. Observa-se congestão rebote no uso prolongado.</p><p>H. Fenilefrina</p><p>A fenilefrina é um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se</p><p>liga primariamente aos receptores a , . Ela não é um derivado catecol e,</p><p>por isso, não é substrato da COMT. A fenilefrina é um vasoconstritor que</p><p>aumenta as pressões sistólica e diastólica. Ela não tem efeito direto no</p><p>coração, mas induz bradicardia reflexa quando administrada por via pa­</p><p>renteral. Ela é usada topicamente na mucosa nasal e em soluções oftál­</p><p>micas para obter midríase. A fenilefrina atua como descongestionante</p><p>nasal (aplicada a cada 4 h) e produz uma vasoconstrição prolongada.</p><p>Ela é usada para aumentar a pressão arterial e para terminar episódios</p><p>de taquicardia supraventricular (ela tem ação cardíaca rápida oriunda da</p><p>junção AV e do átrio). Doses elevadas podem causar cefaleia hipertensi­</p><p>va e irregularidades cardíacas.</p><p>1. Clonidina</p><p>A clonidina é um agonista a2 usado na hipertensão essencial para re­</p><p>duzir a pressão arterial por sua ação no SNC (ver p. 238). Ela pode ser</p><p>usada para minimizar os sintomas que acompanham a retirada dos opiá­</p><p>ceos, do cigarro ou das benzodiazepinas. A clonidina atua centralmente,</p><p>produzindo inibição dos centros vasomotores simpáticos, diminuindo a</p><p>estimulação simpática para a periferia. Os efeitos adversos mais comuns</p><p>da clonidina são letargia, sedação, constipação e xerostomia. Em geral,</p><p>tais efeitos diminuem com o progresso do tratamento ou a diminuição da</p><p>dosagem. A interrupção abrupta da medicação deve ser evitada, a fim de</p><p>prevenir a hipertensão de rebote.</p><p>J. Metaproterenol</p><p>O metaproterenol, embora quimicamente similar ao isoproterenol, não é</p><p>uma catecolamina e é resistente à metilação pela COMT. O emprego do</p><p>metaproteronol nos anos recentes diminuiu devido à disponibilidade de</p><p>outros agonistas 132 mais seletivos e de longa ação.</p><p>K. Albuterol e terbutalina</p><p>Albuterol , pirbuterol e terbutalina são fármacos agonistas 132 de ação cur­</p><p>ta usados primariamente como broncodilatadores e administrados em um</p><p>dispositivo inalador de dosagem controlada (ver Figura 6.14). A terbutalina</p><p>é usada extra-bula como relaxante uterino para evitar o parto prematuro.</p><p>Os efeitos adversos dos agonistas J32 são devidos à ativação excessiva dos</p><p>receptores J32, primariamente. Um dos efeitos adversos mais comuns é o</p><p>tremor, mas os pacientes tendem a desenvolver tolerância a este efeito.</p><p>Outros efeitos adversos incluem intranquil idade, apreensão e ansiedade.</p><p>Farmacologia Ilustrada 81</p><p>Início da brondilatação</p><p>Duração da broncodilatação</p><p>Epinefrina �</p><p>lsoproterenol �</p><p>Albuterol</p><p>Salmeterol</p><p>Terbutalina �</p><p>Figura 6.14</p><p>o 5</p><p>Horas</p><p>Bronco­</p><p>dilatação</p><p>10</p><p>Início e duração do efeito broncodilata­</p><p>dor de agonistas adrenérgicos inalados.</p><p>82 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Os efeitos adversos podem</p><p>ser reduzidos iniciando o tratamento com do­</p><p>ses baixas e aumentando gradualmente de modo que se desenvolve a</p><p>tolerância aos tremores. Administrados por via sistêmica, podem causar</p><p>taquicardia ou arritmias (devido à ativação dos receptores 131), especial­</p><p>mente em pacientes com doença cardíaca subjacente. Os efeitos adversos</p><p>também aumentam se o paciente faz uso concomitante de inibidor de mo­</p><p>noamina oxidase (IMAOs). É recomendado um intervalo de cerca de duas</p><p>semanas entre o fim do uso do IMAO e o início do agonista de receptor 132•</p><p>L. Salmeterol e formoterol</p><p>Salmeterol e formoterol são broncodilatadores 132_adrenérgicos seletivos</p><p>e de longa ação. Uma dose única por um inalador dosável, como, por</p><p>exemplo, um inalador de pó, provê broncodilatação por 1 2 horas em com­</p><p>paração com menos de 3 horas obtidas com o albuterol. Ao contrário do</p><p>formoterol, o salmeterol tem um início de ação lento (ver Figura 6.1 4).</p><p>Esses fármacos não são recomendados como monoterápicos e são muito</p><p>eficazes associados com um corticosteroide. O salmeterol e o formoterol</p><p>são os fármacos de escolha para tratar a asma noturna em pacientes</p><p>sintomáticos que usam outra medicação contra asma. Os agonistas de</p><p>receptor 132 administrados por inalação não devem ser usados em exces­</p><p>so: foram registradas mortes devidas ao uso excessivo desta medicação.</p><p>V. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA</p><p>Agonistas adrenérgicos de ação indireta promovem a liberação de norepine­</p><p>frina dos terminais pré-sinápticos ou inibem a captação da norepinefrina (ver</p><p>Figura 6.8). Eles potencializam os efeitos da norepinefrina endógena, mas</p><p>não atuam diretamente nos receptores pós-sinápticos.</p><p>A. Anfetamina</p><p>A acentuada ação estimulante central da anfetamina com frequência é</p><p>considerada como sua única ação pelos adietes. Contudo, o fármaco</p><p>pode também aumentar significativamente a pressão arterial por ação</p><p>agonista a1 nos vasos, bem como por efeitos estimulantes 13 no coração.</p><p>Sua ação periférica é mediada primariamente pelo bloqueio da captação</p><p>de norepinefrina e a liberação das catecolaminas armazenadas; assim,</p><p>a anfetamina é um fármaco adrenérgico de ação indireta. As ações e os</p><p>usos da anfetamina são discutidos na página 127. Os efeitos estimulan­</p><p>tes da anfetamina e de seus derivados no SNC determinam seu uso no</p><p>tratamento da hiperatividade em crianças, na narcolepsia e no controle de</p><p>apetite. O seu uso durante a gestação deve ser evitado devido aos efeitos</p><p>adversos no desenvolvimento do feto. A dextroanfetamina é o isômero</p><p>dextrorotatório da anfetamina. Metanfetamina, metilfenidrato e dexmetif­</p><p>fenidrato são outros fármacos de estrutura intimamente relacionados ou</p><p>que tem efeitos similares à anfetamina. São empregados para indicações</p><p>similares às da anfetamina.</p><p>B. Tiramina</p><p>A tiramina não é um fármaco clinicamente útil, mas é importante porque é</p><p>encontrada em alimentos fermentados, como alguns queijos e vinhos (ver</p><p>p. 158). Ela é um subproduto do metabolismo da tirosina. Normalmen­</p><p>te, ela é oxidada pela MAO no TGI, mas, se o paciente está recebendo</p><p>inibidores da MAO, podem acontecer episódios vasopressores graves.</p><p>Como a anfetamina, a tiramina entra no terminal nervoso e desloca a no­</p><p>repinefrina armazenada. A catecolamina liberada, então, atua nos adre­</p><p>norreceptores.</p><p>C. Cocaína</p><p>A cocaína é o único anestésico local que bloqueia a ATPase ativada por</p><p>Na+/K+ (necessária para a captação neuronal da norepinefrina) na mem­</p><p>brana celular dos neurônios adrenérgicos. Consequentemente, a norepi­</p><p>nefrina acumula-se na fenda sináptica, resultando em aumento da ativi­</p><p>dade simpática e potenciação das ações da epinefrina e norepinefrina.</p><p>Por isso, pequenas doses de catecolaminas produzem efeitos bastante</p><p>intensificados em indivíduos que usam cocaína comparados com os efei­</p><p>tos naqueles que não usam. Além disso, a duração de ação da epinefrina</p><p>e da norepinefrina é prolongada. Semelhante às anfetaminas, a cocaína</p><p>pode aumentar a pressão arterial por ação agonista a1 e efeitos estimu­</p><p>lantes �· (Nota: a cocaína como estimulante do SNC e como droga é</p><p>discutida nas pp. 126-127).</p><p>VI. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO MISTA</p><p>Agonistas adrenérgicos de ação mista induzem a liberação de norepinefrina</p><p>dos terminais pré-sinápticos, ativando também os receptores adrenérgicos na</p><p>membrana pós-sináptica (ver Figura 6.8).</p><p>A. Efedrina e pseudoefedrina</p><p>A efedrina e a pseudoefedrina são alcaloides vegetais, hoje produzidos</p><p>sinteticamente. Ambas são adrenérgicas de ação mista. Elas não só li­</p><p>beram a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos (Figura 6.8),</p><p>como também estimulam diretamente os receptores a e �. Dessa for­</p><p>ma, elas produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da</p><p>epinefrina, embora menos potentes. A efedrina e a pseudoefedrina não</p><p>são catecóis e são maus substratos para MAO e COMT. Portanto, esses</p><p>fármacos têm ação longa. A efedrina e a pseudoefedrina têm excelente</p><p>absorção por via oral e penetram no SNC; contudo, a pseudoefedrina tem</p><p>efeitos menores no SNC. A efedrina é eliminada praticamente inaltera­</p><p>da na urina, e a pseudoefedrina sofre biotransformação hepática incom­</p><p>pleta antes de sua eliminação na urina. A efedrina aumenta a pressão</p><p>arterial sistólica e diastólica por vasoconstrição e estimulação cardíaca.</p><p>Ela produz broncodilatação, mas é menos potente do que a epinefrina e</p><p>o isoproterenol nesse aspecto e produz seu efeito mais lentamente. No</p><p>passado, ela foi usada contra a asma para prevenir ataques (em vez de</p><p>tratar os ataques agudos), embora a maioria dos especialistas recomen­</p><p>de outras medicações (ver Cap. 27). Ela produz uma leve estimulação do</p><p>SNC, aumentando o estado de alerta, diminuindo a fadiga e dificultando</p><p>o sono. Ela também melhora o desempenho atlético. A pseudoefedrina</p><p>é usada primariamente no tratamento da congestão nasal e sinusal e</p><p>congestão das trompas de Eustáquio, por via oral. (Nota: o uso clínico da</p><p>efedrina está em declínio devido à disponibilidade de fármacos mais po­</p><p>tentes e melhores que causam menos efeitos adversos. Os fitoterápicos</p><p>contendo efedrina [principalmente produtos contendo Ephedra] foram ba­</p><p>nidos pelo FDA [Food and Drug Administration] nos EUA em abril de 2004</p><p>devido a reações cardiovasculares ameaçadoras à vida.) A pseudoefedri­</p><p>na é convertida em metanfetamina ilegalmente. Por isso, os produtos que</p><p>contêm pseudoefedrina têm certas restrições, e a comercialização deve</p><p>ser mantida sob controle rígido nos EUA. Características importantes dos</p><p>agonistas adrenérgicos estão resumidas nas Figuras 6.15, 6.16 e 6.17.</p><p>Farmacologia Ilustrada 83</p><p>v==�</p><p>I</p><p>I</p><p>1</p><p>1</p><p>1</p><p>�</p><p>/</p><p>/</p><p>v==;=o --.o</p><p>Figura 6.15</p><p>Arritmia</p><p>Cefaleia</p><p>Hiperatividade</p><p>Insônia</p><p>Náusea</p><p>Tremores</p><p>Alguns efeitos adversos observados</p><p>com os agonistas adrenérgicos.</p><p>84 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Coração</p><p>• Nó AVe Sinusal</p><p>• Vias de condução</p><p>• Miofibrilas</p><p>Músculo liso vascular</p><p>Músculo liso dos brônquios</p><p>Rins</p><p>Fígado</p><p>Tecido adiposo</p><p>Músculo esquelético</p><p>Olho, músculo ciliar</p><p>Trato gastrintestinal</p><p>Vesícula biliar</p><p>Bexiga, músculo detrusor</p><p>útero</p><p>Figura 6.16</p><p>t Automaticidade</p><p>t Velocidade de condução e</p><p>automaticidade t Contratilidade e automaticidade</p><p>Vasodilatação</p><p>Broncodilatação</p><p>t Liberação de renina</p><p>t Glicogenólise e gliconeogênese</p><p>t Lipólise</p><p>Contratilidade t Captação de potássio; glicogenólise Dilata as artérias que vão ao músculo</p><p>Tremores</p><p>Relaxamento</p><p>t Motilidade</p><p>Relaxamento</p><p>Relaxamento</p><p>Relaxamento</p><p>Resumo dos receptores (3-adrenérgicos. AV = atrioventricular.</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores a-adrenérgicos</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores a1-adrenérgicos</p><p>Receptores a1-adrenérgicos</p><p>Receptores a2-adrenérgicos</p><p>-</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Receptores colinérgicos</p><p>Ocitocina</p><p>CATECOLAMINAS</p><p>• Rápido início de ação .</p><p>• Curta duração de ação .</p><p>• Não administradas por via oral.</p><p>• Não penetram a barreira</p><p>hematencefálica.</p><p>AMINAS NÃO CATECÓLICAS</p><p>Comparadas com as catecolaminas:</p><p>• Duração de ação mais longa.</p><p>• Todas podem ser administradas</p><p>por via oral.</p><p>Figura 6.17</p><p>Epinefrina</p><p>Norepinefrina</p><p>/soproterenol</p><p>Dopamina</p><p>Dobutamina</p><p>Oximetazolina</p><p>Fenilefrina</p><p>Metoxamina</p><p>Clonidina</p><p>Albuterol</p><p>Terbutalina</p><p>Salmeterol</p><p>Formoterol</p><p>Anfetamina</p><p>Efedrina</p><p>Pseudoefedrina</p><p>ª1• ª2</p><p>P1</p><p>P1. P2</p><p>Dopaminérgico</p><p>ª1• P1</p><p>P1</p><p>a, p, SNC</p><p>a, p, SNC</p><p>Farmacologia Ilustrada 85</p><p>Asma aguda</p><p>Choque anafilático</p><p>Na anestesia local para</p><p>aumentar a duração da ação</p><p>Tratamento do choque</p><p>Como estimulante cardíaco</p><p>Tratamento do choque</p><p>Tratamento da insuficiência</p><p>cardíaca congestiva</p><p>Elevação da pressão arterial</p><p>Tratamento da insuficiência</p><p>cardíaca congestiva</p><p>Como descongestionante nasal</p><p>Como descongestionante nasal</p><p>Elevação da pressão arterial</p><p>Tratamento da taquicardia</p><p>supraventricular paroxística</p><p>Tratamento da taquicardia</p><p>supraventricular</p><p>Tratamento da hipertensão</p><p>Tratamento do</p><p>broncoespasmo (ação curta)</p><p>Tratamento do</p><p>broncoespasmo (ação longa)</p><p>Como estimulante do SNC no</p><p>tratamento de crianças com</p><p>síndrome de déficit de atenção,</p><p>narcolepsia e controle de apetite</p><p>Como descongestionante nasal</p><p>Elevação da pressão arterial</p><p>Resumo dos usos terapêuticos dos agonistas adrenérgicos. SNC = sistema nervoso central.</p><p>86 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>6.1 Um homem de 68 anos chega na emergência com insu­</p><p>ficiência cardíaca aguda. Você decide que o paciente ne­</p><p>cessita de tratamento imediato para melhorar o desempe­</p><p>nho cardíaco. Qual dos seguintes fármacos será o mais</p><p>benéfico?</p><p>A. Albuterol</p><p>B. Dobutamina</p><p>C. Epinefrina</p><p>D. Norepinefrina</p><p>E. Fenilefrina</p><p>6.2 Qual dos seguintes fármacos geralmente está presente</p><p>nos medicamentos contra a congestão nasal?</p><p>A. Albuterol</p><p>B. Atropina</p><p>C. Epinefrina</p><p>D. Norepinefrina</p><p>E. Fenilefrina</p><p>6.3 Qual dos seguintes fármacos, quando administrado por via</p><p>IV, pode diminuir o fluxo sanguíneo para a pele, aumentar</p><p>o fluxo para os músculos esqueléticos e aumentar a fre­</p><p>quência e a força de contração cardíaca?</p><p>A. Epinefrina</p><p>B. lsoproterenol</p><p>C. Norepinefrina</p><p>D. Fenilefrina</p><p>E. Terbutalina</p><p>6.4 Os seguintes círculos representam o diâmetro pupilar an­</p><p>tes e depois da aplicação tópica do fármaco X:</p><p>o</p><p>Controle Fármaco X</p><p>Qual dos seguintes é o fármaco X?</p><p>A. Fisostigmina</p><p>B. Acetilcolina</p><p>C. Terbutalina</p><p>D. Fenilefrina</p><p>E. lsoproterenol</p><p>Resposta correta = B. A dobutamina aumenta o débito cardíaco</p><p>sem aumentar significativamente a frequência - uma condição que</p><p>agrava a insuficiência cardíaca. Como a epinefrina pode aumentar</p><p>significativamente a frequência cardíaca, em geral, ela não é usada</p><p>na insuficiência cardíaca aguda. A norepinefrina e a fenilefrina têm</p><p>efeito receptor a1 estimulante significativo. O consequente aumento</p><p>da pressão arterial pode agravar a insuficiência cardíaca. O albuterol</p><p>é um agonista receptor �2 seletivo, portanto, ele não melhora signifi­</p><p>cativamente a contratilidade cardíaca.</p><p>Resposta correta = E. A fenilefrina é um agonista a que faz a cons­</p><p>trição da mucosa nasal, diminuindo, assim, a resistência da via. A</p><p>norepinefrina e a epinefrina também fazem a constrição da mucosa,</p><p>mas têm uma duração de ação muito mais curta. O albuterol é um</p><p>�2-agonista e não tem efeito no volume da mucosa. A atropina é um</p><p>antagonista muscarínico que somente seca a mucosa - não produz</p><p>diminuição do volume.</p><p>Resposta correta = A. A epinefrina exógena estimula bem tanto os</p><p>receptores a como os �. levando à constrição dos vasos sanguíneos</p><p>em tecidos como a pele e dilatando outros vasos em tecidos como o</p><p>músculo esquelético. A epinefrina também tem efeitos crono e ino­</p><p>trópicos positivos no coração. A norepinefrina exógena só contrai os</p><p>vasos sanguíneos e causa bradicardia reflexa devido à sua intensa</p><p>propriedade estimulante a-adrenérgica. A fenilefrina tem efeitos si­</p><p>milares. O isoproterenol estimula os receptores � e não causa vaso­</p><p>constrição dos vasos cutâneos.</p><p>Resposta correta = D. A fenilefrina é o único fármaco da relação que</p><p>causa midríase, pois estimula os receptores a. A fisostigmina e a</p><p>acetilcolina causam constrição pupilar. Os bloqueadores terbutalina</p><p>e isoproterenol não influenciam o diâmetro pupilar.</p><p>, •</p><p>rener ICOS</p><p>1. RESUMO</p><p>Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenér­</p><p>gicos ou simpaticolíticos) ligam-se aos adrenorreceptores, mas não iniciam</p><p>os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Esses fármacos</p><p>ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando, assim, sua ati­</p><p>vação pelas catecolaminas endógenas. Como os agonistas, os antagonistas</p><p>adrenérgicos são classificados de acordo com suas afinidades relativas para</p><p>os receptores O'. ou � no sistema nervoso periférico. Estes fármacos interferem</p><p>com as funções do sistema nervoso simpático. Numerosos antagonistas adre­</p><p>nérgicos têm papeis importantes na clínica, primariamente para tratar doenças</p><p>associadas com o sistema cardiovascular. (Nota: antagonistas que bloqueiam</p><p>os receptores dopaminérgicos são mais importantes no SNC e, portanto, são</p><p>considerados na respectiva seção [ver p. 16 1 ].) Os fármacos bloqueadores</p><p>adrenérgicos discutidos neste capítulo estão resumidos na Figura 7. 1 .</p><p>li. BLOQUEADORES o.-ADRENÉRGICOS</p><p>Fármacos que bloqueiam os adrenorreceptores O'. afetam profundamente</p><p>a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em</p><p>grande parte por ações agonistas nos receptores O'.-adrenérgicos, o bloqueio</p><p>desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando</p><p>em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa re­</p><p>sultante da redução da pressão arterial. A intensidade da resposta depende</p><p>do tonus simpático do indivíduo quando o fármaco é administrado. Os efei­</p><p>tos são mais intensos no indivíduo em estação e menos naqueles que estão</p><p>deitados. Pacientes hipovolêmicos também tem respostas mais acentuadas.</p><p>(Nota: os receptores �. incluindo os adrenorreceptores �1 cardíacos, não são</p><p>afetados pelo bloqueio O'..) Os bloqueadores Q'.-adrenérgicos, fenoxibenzamina</p><p>a-BLOQUEADORES</p><p>Alfuzoslna</p><p>Doxazoslna</p><p>Fenoxlbenzamlna</p><p>Fentolamlna</p><p>Prazos/na</p><p>Tansuloslna</p><p>Terazoslna</p><p>lolmblna</p><p>P-BLOQUEADORES</p><p>Acebutolol</p><p>Atenolol</p><p>Betaxolol</p><p>Bisopro/oi</p><p>Carteolol</p><p>Carvedllol</p><p>Esmolo/</p><p>Labetalol</p><p>Metoprolol</p><p>Nado/oi</p><p>Neblvolol</p><p>Penbutolol</p><p>Plndolol</p><p>Propranolol</p><p>Timo/oi</p><p>FÁRMACOS QUE AFETAM A CAPTAÇÃO OU</p><p>A LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES</p><p>Guanetldlna</p><p>Reserplna</p><p>e fentolamina, têm apl icações clínicas limitadas. figura 7.1</p><p>Resumo dos fármacos bloqueadores,</p><p>bem como os que afetam a captação</p><p>ou a liberação do neurotransmissor.</p><p>88 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Fenoxibenzamina</p><p>D</p><p>D Rápido</p><p>Adrenorreceptor</p><p>a1 inativado covalentemente</p><p>Figura 7.2</p><p>lnativação covalente do adrenorrecep­</p><p>tor ex, pela fenoxibenzamina.</p><p>Bloqueadores a-adrenérgicos</p><p>não têm efeito nas ações do</p><p>isoproterenol, que é um</p><p>agonista 13 puro • ......</p><p>Pré- Pré-</p><p>-tratamento -tratamento</p><p>com com</p><p>Controle bloqueador bloqueador</p><p>Catecolaminas não tratado Ot 13</p><p>200 ,. "</p><p>Jsoproterenol ,. "\./' � .,.,,</p><p>(mmHa\ o ....</p><p>200 :./\., -"-\./!': Epinefrina</p><p>o</p><p>200 '",A_ . ' -"-Norepinefrina � ....</p><p>o ....</p><p>Os bloqueadores</p><p>a-adrenérgicos revertem</p><p>a ação vasoconstritora</p><p>da epinefrina.</p><p>Figura 7.3</p><p>Resumo dos efeitos dos bloqueado­</p><p>res adrenérgicos nas alterações da</p><p>pressão arterial produzidas por isopro­</p><p>terenol, epinefrina e norepinefrina.</p><p>A. Fenoxibenzamina</p><p>A fenoxibenzamina é um fármaco não seletivo que se liga covalentemen­</p><p>te aos receptores ex1 e ex2 (Figura 7.2). O bloqueio é irreversível e não</p><p>competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para su­</p><p>perar o bloqueio é sintetizar novos adrenorreceptores, que exige um dia</p><p>ou mais. Por isso, as ações da fenoxibenzamina duram cerca de 24 horas</p><p>após uma administração única.</p><p>Depois que o fármaco é injetado, há um</p><p>atraso de poucas horas até o bloqueio ex se estabelecer.</p><p>1 . Ações</p><p>a. Efeitos cardiovasculares. Bloqueando os receptores ex, a fe­</p><p>noxibenzamina impede a vasoconstrição dos vasos sanguíneos</p><p>periféricos pelas catecolaminas endógenas. A redução da re­</p><p>sistência periférica provoca taquicardia reflexa. Além disso, o</p><p>bloqueio dos receptores inibitórios ex2 pré-sinápticos no coração</p><p>pode contribuir para o aumento do débito cardíaco. (Nota: esses</p><p>receptores, quando bloqueados, permitem a liberação de maior</p><p>quantidade de norepinefrina, a qual estimula os receptores J3 no</p><p>coração, aumentando o débito cardíaco.) Assim, o fármaco não</p><p>consegue manter a pressão arterial baixa na hipertensão, e seu</p><p>uso para esse objetivo foi interrompido.</p><p>b. Reversão da epinefrina. Todos os bloqueadores ex-adrenér­</p><p>gicos revertem as ações ex-agonistas da epinefrina. Por exem­</p><p>plo, a ação vasoconstritora da epinefrina é interrompida, mas</p><p>a vasodilatação dos outros leitos vasculares causada por es­</p><p>timulação dos adrenorreceptores J3 não é bloqueada. Por isso,</p><p>na presença de fenoxibenzamina, a pressão arterial sistêmica</p><p>diminui em resposta à epinefrina (Figura 7.3). (Nota: as ações</p><p>da norepinefrina não são revertidas, mas diminuídas, pois a no­</p><p>repinefrina quase não tem ação J3-agonista na musculatura lisa</p><p>dos vasos.) A fenoxibenzamina não tem efeito nas ações do iso­</p><p>proterenol, que é um J3-agonista puro (ver Figura 7.3).</p><p>2. Usos terapêuticos. A fenoxibenzamina é usada no tratamento do fe­</p><p>ocromocitoma - um tumor de células derivadas da suprarrenal secre­</p><p>tora de catecolamina. Antes da remoção cirúrgica do tumor, os pacien­</p><p>tes são tratados com fenoxibenzamina, para evitar a crise hipertensiva</p><p>que pode resultar da manipulação do tecido. Esse fármaco também é</p><p>útil no tratamento crônico desse tumor, particularmente quando as cé­</p><p>lulas secretoras de catecolaminas são difusas e, por isso, inoperáveis.</p><p>A fenoxibenzamina, algumas vezes, é eficaz no tratamento da doença</p><p>de Raynaud, na geladura ou ulcerações causadas por frio intenso e</p><p>na acrocianose. A hiper-reflexia autônoma, que predispõe pacientes</p><p>paraplégicos a ataques, pode ser tratada com fenoxibenzamina.</p><p>3. Efeitos adversos. A fenoxibenzamina pode causar hipotensão pos­</p><p>tural, congestão nasal, náuseas e êmese. Ela pode inibir a ejacu­</p><p>lação. Ela também pode causar taquicardia reflexa, mediada pelo</p><p>reflexo barorreceptor. A fenoxibenzamina é contraindicada em pa­</p><p>cientes com perfusão coronariana diminuída.</p><p>B. Fentolamina</p><p>Em contraste com a fenoxibenzamina, a fentolamina produz um bloqueio</p><p>competitivo dos receptores ex, e ex2• Este efeito dura cerca de 4 horas com</p><p>uma administração única. Como a fenoxibenzamina, a fentolamina provo­</p><p>ca hipotensão postural e reversão da epinefrina. A estimulação cardíaca</p><p>reflexa e a taquicardia induzidas por fentolamina são mediadas pelo refie-</p><p>xo barorreceptor e pelo bloqueio dos receptores a2 dos nervos simpáticos</p><p>cardíacos. A fentolamina também pode causar arritmias e dor anginosa,</p><p>sendo contraindicada em pacientes com perfusão coronariana diminuída.</p><p>A fentolamina é usada no tratamento de curta duração do feocromocitoma.</p><p>Ela é usada também localmente para prevenir a necrose dermal devida ao</p><p>vazamento de norepinefrina, bem como é usada para tratar a crise hiper­</p><p>tensiva devido à retirada abrupta de clonidina e da ingestão de alimentos</p><p>contendo tiramina por pacientes sob tratamento com inibidores da MAO.</p><p>A fentolamina hoje raramente é usada no tratamento da impotência (pode</p><p>ser injetada nas cavernas penianas para dilatar as artérias do pênis).</p><p>C. Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina</p><p>Prazosina, terazosina, doxazosina e tansu/osina são bloqueadores com­</p><p>petitivos seletivos do receptor a , . Em contraste com a fenoxibenzamina</p><p>e a fentolamina, os três primeiros fármacos são úteis no tratamento da</p><p>hipertensão. A tansulosina e a a/fuzosina são indicadas no tratamento da</p><p>hipertrofia prostática benigna (também denominada hiperplasia prostá­</p><p>tica benigna, ou HPB). A biotransformação leva a produtos inativos que</p><p>são excretados na urina, exceto os da doxazosina, que aparecem nas</p><p>fezes. Dentre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa.</p><p>1 . Efeitos cardiovasculares. Todos esses fármacos diminuem a resis­</p><p>tência vascular periférica e a pressão arterial, causando relaxamento</p><p>dos músculos l isos arteriais e venosos. A tansu/osina tem o menor</p><p>efeito na pressão arterial. Ao contrário da fenoxibenzamina e da fen­</p><p>tolamina, esses fármacos causam alterações mínimas no débito car­</p><p>díaco, no fluxo sanguíneo renal e na velocidade de filtração glomerular.</p><p>2. Usos terapêuticos. Indivíduos com pressão arterial elevada tra­</p><p>tados com um desses fármacos não se tornam tolerantes à sua</p><p>ação. Contudo, a primeira dose desses fármacos produz um efeito</p><p>hipotensor ortostático (Figura 7.4) exagerado que pode resultar em</p><p>síncope (desmaio). Essa ação, denominada efeito "primeira dose",</p><p>pode ser minimizada reduzindo-se a primeira dose para um terço</p><p>ou um quarto da dose normal e administrando-a na hora de deitar.</p><p>Estes fármacos melhoram o perfil lipídico e o metabolismo da glico­</p><p>se em pacientes hipertensos. A prazocina e outros são usados no</p><p>tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Por dilatarem arté­</p><p>rias e veias, esses fármacos diminuem a pré-carga e a pós-carga,</p><p>levando ao aumento do débito cardíaco e à redução da congestão</p><p>pulmonar. Diferente dos 13-bloqueadores, estes fármacos não reve­</p><p>laram prolongar a vida de pacientes com insuficiência cardíaca. Os</p><p>antagonistas a, são usados como uma alternativa para a cirurgia</p><p>em pacientes com HPB sintomática (Figura 7.5). O bloqueio dos</p><p>'</p><p>Farmacologia Ilustrada 89</p><p>Figura 7.4</p><p>A primeira dose de um bloqueador de</p><p>receptor a, pode provocar hipotensão</p><p>ortostática, a qual pode resultar em</p><p>síncope (desmaio).</p><p>ANTAGONISTAS u1-ADRENERGICOS INIBIDORES DA 5a-REDUTASE</p><p>Redução no tamanho da próstata</p><p>Pico do início</p><p>Redução no PSA</p><p>Disfunção sexual</p><p>Efeitos hipotensores</p><p>Fármacos comumente usados</p><p>Figura 7.5</p><p>Não</p><p>2-4 semanas</p><p>Não</p><p>+</p><p>++</p><p>Tansu/osina e a/fuzosina</p><p>Sim</p><p>6-12 meses</p><p>Sim</p><p>++</p><p>Finasterida e dutasterida</p><p>Comparação de tratamentos na hiperplasia prostática benigna. PSA = antígeno prostático específico.</p><p>90 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>,,</p><p>Figura 7.6</p><p>Hipertensão</p><p>ortostática</p><p>Taquicardia</p><p>Vertigens</p><p>Disfunção</p><p>sexual</p><p>Alguns efeitos adversos comumente</p><p>observados com fármacos bloqueado­</p><p>res a-adrenérgicos não seletivos.</p><p>Esmolol 1 1 O min</p><p>Acebuto/ol</p><p>Pindo/ol</p><p>Metoprolol</p><p>Propranolol</p><p>Timo/oi</p><p>Labetalol</p><p>Carvedilol 7-10 h</p><p>Nebivo/ol 10-30 h</p><p>Nado/oi 14-24 h</p><p>Figura 7.7</p><p>Meias-vidas de eliminação de alguns</p><p>�-bloqueadores.</p><p>receptores a diminui o tônus na musculatura lisa do colo da bexiga</p><p>e da próstata e melhora o efluxo da urina. A tansu/osina é inibidor</p><p>dos receptores a1A (com alguma seletividade) encontrados no mús­</p><p>culo liso da próstata. Essa seletividade é responsável pelos efeitos</p><p>relativamente mínimos da tansu/osina na pressão arterial e seu uso</p><p>na HPB, mas raramente pode ocorrer tontura (ortostase). (Nota: a</p><p>finasterida e dutasterida inibem a Sa-redutase, impedindo a conver­</p><p>são de testosterona em di-hidrotestosterona. Estes fármacos estão</p><p>aprovados para o tratamento da HPB por reduzirem o volume da</p><p>próstata em certos pacientes (ver p. 329).</p><p>3. Efeitos adversos. Os bloqueadores a1 podem causar tontura, fal­</p><p>ta de energia, congestão nasal, cefaleia, sonolência e hipotensão</p><p>ortostática (embora em menor intensidade do que observado com</p><p>fenoxibenzamina e fentolamina). Estes fármacos não desenca­</p><p>deiam taquicardia reflexa na mesma extensão que os bloqueado­</p><p>res a não seletivos. Ocorre um efeito anti-hipertensivo adicional</p><p>quando a prazosina é administrada juntamente com um diurético</p><p>ou um bloqueador �. obrigando à redução da sua dose. Devido à</p><p>tendência de reter sódio (Na+) e líquido, a prazosina frequente­</p><p>mente é usada</p><p>cos.) Porém, com frequência, a absorção retal é errática e incomple­</p><p>ta e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1 .5 resume as</p><p>características das vias de administração comuns.</p><p>Oral</p><p>Intravenosa</p><p>Subcutânea</p><p>lntramuscular</p><p>Transdérmica</p><p>{adesivo)</p><p>Retal</p><p>lnalatória</p><p>Sublingual</p><p>Figura 1 .5</p><p>• Variável; afetada por vários</p><p>fatores</p><p>• A absorção não é necessária</p><p>• Depende do diluente do</p><p>fármaco:</p><p>- soluções aquosas: Imediata;</p><p>- preparações de depósito:</p><p>liberação lenta e prolongada</p><p>• Depende dos diluentes do</p><p>fármaco:</p><p>- soluções aquosas: imediata;</p><p>- preparações de depósito:</p><p>liberação lenta e prolongada</p><p>• Lenta e prolongada</p><p>• Errática e variável</p><p>• Pode ocorrer absorção</p><p>slstêmlca, o que nem sempre</p><p>é desejado</p><p>• Depende do fármaco:</p><p>Poucos fármacos (p. ex.,</p><p>nitroglicerina) têm absorção</p><p>sistêmica direta e rápida</p><p>A maioria dos fármacos tem</p><p>absorção incompleta e</p><p>errática</p><p>• Via de administração segura e</p><p>mais comum, conveniente e</p><p>econômica</p><p>• Pode ter efeitos imediatos</p><p>• Ideal para dosagens de altos volumes</p><p>• Adequada para substãnclas irritantes</p><p>e misturas complexas</p><p>• Valiosa para situações de emergência</p><p>• Permite a titulação da dosagem</p><p>• Ideal para fármacos proteicos de alta</p><p>massa molecular e peptídeos</p><p>• Adequada para fármacos de liberação</p><p>lenta</p><p>• Ideal para algumas suspensões pouco</p><p>solúveis</p><p>• Adequada se o volume é moderado</p><p>• Adequada para veículos oleosos e</p><p>certas substãncias irritantes</p><p>• Preferível à via IV se o paciente deve</p><p>se autoadministrar</p><p>• Evita o efeito de primeira passagem</p><p>• Conveniente e Indolor</p><p>• Ideal para fármacos llpofílicos e que</p><p>requerem administração</p><p>prolongada</p><p>•Ideal para fármacos que são elimina·</p><p>dos rapidamente do organismo</p><p>• Evita parcialmente o efeito de primeira</p><p>passagem</p><p>• Evita a destruição pela acidez gástrica</p><p>• Ideal se o fármaco causa êmese</p><p>• Ideal para pacientes com êmese ou</p><p>comatosos</p><p>• A absorção é rápida; pode ter</p><p>efeitos imediatos</p><p>• Ideal para gases</p><p>• É eficaz para pacientes com</p><p>problemas respiratórios</p><p>• A dose pode ser titulada</p><p>• Se o alvo do efeito é localizado nos pulmões:</p><p>são usadas doses menores comparadas</p><p>àquelas que usam as vias oral</p><p>ou parenteral</p><p>• Menos efeitos adversos slstêmlcos</p><p>• Evita o efeito de primeira passagem</p><p>• Evita a destruição pela acidez gástrica</p><p>•Mantém a estabilidade do fármaco,</p><p>porque a saliva tem pH relativamente</p><p>neutro</p><p>• Pode causar efeitos farmacológicos</p><p>imediatos</p><p>Farmacologia Ilustrada 5</p><p>• Absorção limitada de alguns fármacos</p><p>• Os alimentos podem Interferir na absorção</p><p>• É necessária aderência pelo paciente</p><p>• Os fármacos podem ser blotransformados</p><p>antes de serem absorvidos slstemlcamente</p><p>• Imprópria para substâncias oleosas</p><p>ou pouco absorvidas</p><p>• A injeção em bo/us pode resultar em</p><p>efeitos adversos</p><p>• A maioria das substâncias deve ser</p><p>injetada lentamente</p><p>• São necessárias técnicas de assepsia</p><p>estritas</p><p>• Dor e necrose se o fármaco é Irritante</p><p>• Inadequada para fármacos</p><p>administrados em volumes elevados</p><p>• Afeta certos testes de laboratório</p><p>(creatinaquinase)</p><p>• Pode ser dolorosa</p><p>• Pode causar hemorragia intramuscular</p><p>(evitar durante o tratamento com</p><p>anticoagulante)</p><p>• Alguns pacientes são alérgicos aos</p><p>adesivos, o que pode causar Irritação</p><p>• O fármaco deve ser multo lipofíllco</p><p>• Pode causar atraso no acesso ao local</p><p>de ação farmacológica</p><p>• Limitado a fármacos que podem ser</p><p>tomados em doses pequenas diárias</p><p>• O fármaco pode irritar a mucosa retal</p><p>• Não é uma via "bem aceita"</p><p>• Principal via de adlctos (o fármaco</p><p>pode acessar rapidamente o cérebro)</p><p>• Os pacientes podem ter dificuldade em</p><p>regular a dose</p><p>• Alguns pacientes têm dificuldades</p><p>no uso dos Inaladores</p><p>• Limitada a certos tipos de fármacos</p><p>• Limitada a fármacos que podem ser</p><p>tomados em pequenas doses</p><p>• Pode perder parte do fármaco se</p><p>deglutido</p><p>O padrão de absorção, as vantagens e as desvantagens das vias de administração mais comuns.</p><p>6 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>D Difusão passiva</p><p>Difusão passiva</p><p>de fármaco hidros­</p><p>solúvel através de</p><p>um canal ou poro</p><p>aquoso</p><p>Difusão passiva</p><p>de um fármaco</p><p>lipossolúvel</p><p>dissolvido na</p><p>membrana</p><p>Fármaco Fármaco t t A4</p><p>� � Espaço ,,.. .,,,.,., extracel ular</p><p>g</p><p>�w�</p><p>v���'.W)&� p:)(')!!</p><p>Citosol</p><p>B Transporte ativo</p><p>ATP ADP</p><p>Transportador</p><p>de fármaco</p><p>m Endocitose</p><p>e.</p><p>C>VJ</p><p>Figura 1 .6</p><p>Fármaco grande</p><p>I</p><p>Representação esquemática de fárma­</p><p>cos atravessando a membrana celular.</p><p>ATP = trifosfato de adenosina; ADP =</p><p>difosfato de adenosina.</p><p>Ili. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para</p><p>a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade</p><p>e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o</p><p>fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi­</p><p>nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção</p><p>é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica</p><p>(1 00°/o). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor­</p><p>ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade.</p><p>A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI</p><p>Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor­</p><p>vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou</p><p>por endocitose.</p><p>1 . Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma­</p><p>co é o gradiente de concentração através da membrana que separa</p><p>os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re­</p><p>gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra­</p><p>ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável</p><p>e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos</p><p>fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma­</p><p>cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de</p><p>canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente</p><p>através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili­</p><p>dade na bicamada lipídica (Figura 1 .6A).</p><p>2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por</p><p>meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas</p><p>que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas</p><p>transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a</p><p>passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da</p><p>célula, movendo-os de áreas de alta concentração para área de bai­</p><p>xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada.</p><p>Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos</p><p>que competem pelo transportador (Figura 1 .68).</p><p>3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en­</p><p>volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem­</p><p>brana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de meta­</p><p>bólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana</p><p>celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans­</p><p>porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa­</p><p>to de adenosina (Figura 1 .6C). Ele é capaz de mover fármacos contra</p><p>um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa</p><p>concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada.</p><p>O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui­</p><p>to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que</p><p>mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando</p><p>todos os locais ativos estão ligados com substrato. 1 Os sistemas de</p><p>transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente</p><p>por outras substâncias cotransportadas.</p><p>4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma­</p><p>cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da</p><p>1Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre cinética enzimática.</p><p>membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são</p><p>engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé­</p><p>lula pela</p><p>com um diurético. Estes fármacos não afetam a</p><p>função sexual masculina de modo tão acentuado quanto a fenoxi­</p><p>benzamina e a fentolamina. Entretanto, por bloquear os receptores</p><p>a nos duetos ejaculatórios e impedir a contração do músculo liso,</p><p>têm sido reladas inibição da ejaculação e ejaculação retrógrada. A</p><p>tansu/osina exige cautela quanto a "síndrome da íris flácida", uma</p><p>condição na qual a íris ondula em resposta à cirurgia intraoperató­</p><p>ria do olho. A Figura 7.6 resume alguns efeitos adversos observa­</p><p>dos com os bloqueadores a.</p><p>D. loimbina</p><p>A ioimbina é um bloqueador a2 competitivo e seletivo. Ela é componente</p><p>do córtex da planta Yohimbe e algumas vezes é usada como estimu­</p><p>lante sexual. (A eficácia da ioimbina no tratamento da impotência nun­</p><p>ca foi demonstrada claramente.) A ioimbina atua no SNC aumentando o</p><p>efluxo simpático para a periferia. Ela bloqueia diretamente os receptores</p><p>a2 e é usada para aliviar a vasoconstrição associada com a doença de</p><p>Reynaud. A ioimbina é contraindicada quando há alteração do SNC ou</p><p>cardiovascular, porque é um estimulante dessas estruturas.</p><p>Ili. FÁRMACOS BLOQUEADORES p-ADRENÉRGICOS</p><p>Todos os �-bloqueadores disponíveis clinicamente são antagonistas com­</p><p>petitivos. Os �-bloqueadores não seletivos podem bloquear os receptores</p><p>�1 e �2, e os antagonistas � cardiosseletivos bloqueiam primariamente os</p><p>receptores �1 • (Nota: não existem antagonistas �2 úteis clinicamente.) Es­</p><p>ses fármacos também diferem na atividade simpaticomimética intrínseca</p><p>(ASI) nos efeitos no SNC e na farmacocinética (Figura 7.7). Embora todos</p><p>os �-bloqueadores reduzam a pressão arterial na hipertensão, eles não cau­</p><p>sam hipotensão postural, pois os adrenorreceptores a permanecem funcio­</p><p>nais. Assim, o controle simpático normal nos vasos é mantido. Os �-bloque­</p><p>adores também são eficazes no tratamento de angina, arritmias cardíacas,</p><p>infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, hipertireoidismo e</p><p>glaucoma, bem como servem na profilaxia das enxaquecas. (Nota: os no­</p><p>mes de todos os �-bloqueadores terminam em "olol", exceto para o labetalol</p><p>e o carvedilol.)</p><p>A. Propranolol: um antagonista p não seletivo</p><p>O propranolol é o protótipo dos antagonistas �-adrenérgicos e bloqueia</p><p>os receptores �1 e �2 com mesma afinidade. Existem preparações de</p><p>liberação sustentada para administração uma vez ao dia.</p><p>1 . Ações</p><p>a. Cardiovascular. O propranolol diminui o débito cardíaco, tendo</p><p>efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos (Figura 7.8). Ele</p><p>deprime diretamente a atividade sinoatrial e atrioventricular. Em</p><p>geral, a bradicardia limita a sua dosagem. Durante exercício</p><p>ou estresse, quando o sistema nervoso simpático está ativa­</p><p>do, os �-bloqueadores atenuam o aumento da frequência car­</p><p>díaca esperada. O débito cardíaco, o trabalho e o consumo de</p><p>oxigênio são diminuídos pelo bloqueio dos receptores �1 e es­</p><p>ses efeitos são úteis no tratamento da angina (ver p. 222). Os</p><p>�-bloqueadores são eficazes para atenuar as arritmias cardía­</p><p>cas supraventriculares, mas, em geral, não são eficazes contra</p><p>as arritmias ventriculares (exceto as induzidas por exercício).</p><p>Em dosagens elevadas, o propranolol pode causar efeito estabi­</p><p>lizador de membrana no coração, mas esse efeito é insignifican­</p><p>te se o fármaco é administrado em dosagens terapêuticas.</p><p>b. Vasoconstrição periférica. O bloqueio dos receptores � im­</p><p>pede a vasodilatação mediada pelos receptores �2 (ver Figura</p><p>7.8). A redução no débito cardíaco leva à queda da pressão ar­</p><p>terial. Essa hipotensão inicia uma vasoconstrição periférica re­</p><p>flexa que causa diminuição do fluxo sanguíneo para a periferia.</p><p>Em pacientes hipertensos, a resistência periférica total retorna</p><p>ao normal ou diminui com o uso prolongado de propranolol. No</p><p>equilíbrio, há uma redução gradual das pressões arteriais sistó­</p><p>lica e diastólica nos pacientes hipertensos. Não ocorre hipoten­</p><p>são postural, pois os receptores a1-adrenérgicos que controlam</p><p>a resistência vascular não são afetados.</p><p>c. Broncoconstrição. O bloqueio dos receptores �2 nos pulmões</p><p>dos pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa</p><p>bronquiolar (ver Figura 7.8). Isso pode precipitar uma crise res­</p><p>piratória em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica</p><p>(DPOC) ou asma. Por isso, os �-bloqueadores, em particular os</p><p>não seletivos, são contraindicados em pacientes com DPOC ou</p><p>asma.</p><p>d. Aumento na retenção de Na+. A diminuição da pressão arterial</p><p>causa redução na perfusão renal, resultando em aumento na</p><p>retenção de Na+ e no volume de plasma (ver Figura 7.8). Em</p><p>alguns casos, essa resposta compensatória tende a elevar a</p><p>pressão arterial. Para esses pacientes, os �-bloqueadores são</p><p>associados a um diurético para evitar a retenção de Na+.</p><p>e. Distúrbios no metabolismo da glicose. O bloqueio � diminui a</p><p>glicogenólise e a secreção de glucagônio. Por isso, se um pacien­</p><p>te com diabetes tipo 1 (antes denominado insulina-dependente)</p><p>precisa receber propranolol, é essencial monitorar cuidadosa­</p><p>mente a glicemia, pois pode ocorrer hipoglicemia acentuada de­</p><p>pois da injeção de insulina. Os �-bloqueadores também atenuam</p><p>as respostas fisiológicas normais à hipoglicemia.</p><p>f. Bloqueio das ações do isoproterenol. Todos os �-bloquea­</p><p>dores, incluindo o propranolo/, têm a propriedade de bloquear</p><p>Farmacologia Ilustrada 91</p><p>Propranotot</p><p>�----.,</p><p>Propranotot</p><p>Propranotot</p><p>Propranotot</p><p>Figura 7.8</p><p>•</p><p>Bronco­</p><p>constrição</p><p>• •</p><p>Vasocons­</p><p>trição</p><p>periférica</p><p>reflexa</p><p>Maior</p><p>Na+ retenção</p><p>de sódio</p><p>Menor</p><p>frequência</p><p>Débito</p><p>Acebutolol</p><p>Atenolol</p><p>Metoprolol</p><p>Nebivolol</p><p>Ações do propranolol e de outros �-blo­</p><p>queadores.</p><p>92 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>as ações do isoproterenol no sistema cardiovascular. Assim, na</p><p>presença do bloqueador [3, o isoproterenol não produz sua típi­</p><p>ca estimulação cardíaca ou redução na pressão arterial média</p><p>e diastólica (ver Figura 7.3). (Nota: na presença do bloqueador</p><p>[3, a epinefrina não diminui a pressão diastólica ou estimula o</p><p>coração, mas sua ação vasoconstritora, mediada pelos recep­</p><p>tores a, permanece ativa. As ações da norepinefrina no sistema</p><p>cardiovascular são mediadas primariamente pelos receptores a</p><p>e, portanto, não são afetadas.)</p><p>2. Farmacocinética</p><p>Após administração oral, o propranolol é quase completamente</p><p>absorvido devido à sua alta lipofilicidade. Está sujeito ao efeito de</p><p>primeira passagem, e apenas cerca de 25°/o da dose administrada</p><p>alcança a circulação. O volume de distribuição do propranolol admi­</p><p>nistrado por via oral é grande (4 litros/kg), e o fármaco facilmente</p><p>atravessa a barreira hematencefálica. O propranolol é extensamente</p><p>biotransformado, e a maioria dos metabólitos é excretada na urina.</p><p>3. Efeitos terapêuticos</p><p>a. Hipertensão. O propranolol não diminui a pressão arterial em</p><p>pessoas com pressão sanguínea normal. O propranolol dimi­</p><p>nui a pressão arterial na hipertensão por diversos mecanismos.</p><p>A redução do débito cardíaco é o mecanismo primário, mas a</p><p>inibição da liberação de renina pelos rins, a diminuição na resis­</p><p>tência periférica total no uso prolongado e a redução dos estí­</p><p>mulos simpáticos do SNC também contribuem para o seu efeito</p><p>anti-hipertensivo (ver p. 233).</p><p>b. Enxaqueca. O propranolol também é eficaz na redução dos</p><p>episódios de enxaqueca quando usado preventivamente (ver</p><p>p. 556). O valor dos [3-bloqueadores é maior no tratamento da</p><p>enxaqueca crônica, porque eles diminuem a incidência e a gra­</p><p>vidade dos ataques. (Nota: durante uma crise, é empregado o</p><p>sumatriptano, bem como outros fármacos.)</p><p>c. Hipertireoidismo. O propranolol e outros [3-bloqueadores são</p><p>eficazes em diminuir a ampla estimulação simpática que ocor­</p><p>re no hipertireoidismo. No hipertireoidismo agudo (tempestade</p><p>tireóidea), os [3-bloqueadores podem salvar a vida e proteger</p><p>contra arritmias cardíacas graves.</p><p>d. Angina pectoris. O propranolol diminui o oxigênio exigido pelo</p><p>coração e, por isso, é eficaz na redução da dor torácica de es­</p><p>forço, que é comum na angina. Assim, ele é útil</p><p>no tratamento</p><p>crônico da angina estável, mas não no tratamento agudo. Esse</p><p>fármaco aumenta a tolerância ao exercício moderado, o que re­</p><p>flete na melhora do eletrocardiograma.</p><p>e. Infarto do miocárdio. O propranolol e outros [3-bloqueadores</p><p>têm efeito protetor no miocárdio. Assim, o paciente que teve um</p><p>infarto pode ser protegido contra um segundo ataque com o uso</p><p>profilático dos [3-bloqueadores. Além disso, a administração de</p><p>um [3-bloqueador imediatamente depois do infarto reduz o ta­</p><p>manho do infarto e acelera a recuperação. O mecanismo para</p><p>esses efeitos pode ser o bloqueio das ações de catecolaminas</p><p>circulantes, que aumentariam a demanda de oxigênio em um</p><p>músculo cardíaco já bastante isquêmico. O propranololtambém</p><p>reduz a incidência de morte arrítmica súbita após o infarto.</p><p>4. Efeitos adversos</p><p>a. Broncoconstrição. O propranolol apresenta um efeito adverso</p><p>grave e potencialmente fatal quando administrado a pacientes</p><p>com asma (Figura 7.9). A contração imediata da musculatura lisa</p><p>bronquiolar impede a entrada do ar nos pulmões. Mortes por as­</p><p>fixia foram registradas em asmáticos que inadvertidamente rece­</p><p>beram o fármaco. Por isso, o propranolol nunca deve ser usado</p><p>no tratamento de qualquer indivíduo com DPOC ou asma.</p><p>b. Arritmias. O tratamento com J3-bloqueadores nunca deve ser</p><p>interrompido abruptamente devido ao risco de precipitar ar­</p><p>ritmias cardíacas, que podem ser graves. Os J3-bloqueadores</p><p>devem ser retirados gradualmente ao longo de algumas sema­</p><p>nas. O tratamento de longa duração com o J3-antagonista leva à</p><p>supersensibilização do receptor J3. Ao suspender o tratamento,</p><p>esse número aumentado de receptores pode agravar a angina</p><p>e/ou a hipertensão.</p><p>e. Comprometimento sexual. Como a função sexual masculina</p><p>ocorre pela ativação a-adrenérgica, os J3-bloqueadores não</p><p>afetam a ejaculação normal nem a função do esfíncter vesical</p><p>interno. Por outro lado, alguns homens reclamam de compro­</p><p>metimento da atividade sexual. As razões não estão claras, e o</p><p>efeito pode ser independente do bloqueio do receptor J3.</p><p>d. Distúrbios no metabolismo. O bloqueio J3 diminui a glicogenó­</p><p>lise e a secreção de glucagônio. Pode ocorrer hipoglicemia de</p><p>jejum. Além disso, os J3-bloqueadores podem prevenir os efeitos</p><p>contrarreguladores das catecolaminas durante a hipoglicemia.</p><p>A percepção de sintomas, como tremores, taquicardia e nervo­</p><p>sismo, são embotados. (Nota: J3-bloqueadores cardiosseletivos</p><p>são preferidos no tratamento de asmáticos que usam insulina</p><p>[ver antagonistas 131 seletivos].) A principal função dos recepto­</p><p>res J3 é mobilizar moléculas energéticas como os aminoácidos.</p><p>(Nota: as lipases nas células adiposas são ativadas, levando</p><p>ao metabolismo de triglicerídeos em ácidos graxos livres.) Os</p><p>pacientes que recebem J3-bloqueadores não seletivos têm maior</p><p>quantidade de lipoproteína de baixa densidade ("mau" coleste­</p><p>rol), aumento de triglicerídeos e redução de lipoproteína de alta</p><p>densidade ("bom" colesterol). Por outro lado, o perfil lipídico sé­</p><p>rico em pacientes com dislipidemia melhora com o uso de anta­</p><p>gonistas 131 seletivos, como o metoprolol.</p><p>e. Efeitos no SNC. O propranolol provoca numerosos efeitos no</p><p>SNC, incluindo depressão, tonturas, letargia, fadiga, fraqueza, dis­</p><p>túrbios visuais, alucinações, perda de memória de curta duração,</p><p>fragilidade emocional, sonhos intensos (incluindo pesadelos), di­</p><p>minuição da performance e depressão manifestada por insônia.</p><p>f. Interações. Os fármacos que interferem ou inibem a biotransfor­</p><p>mação do propranolo/, como cimetidina, f/uoxetina, paroxetina e ri­</p><p>tonavir, podem potencializar seus efeitos anti-hipertensivos. Os fár­</p><p>macos que estimulam ou induzem a sua biotransformação, como</p><p>barbitúricos, fenitoína e rifampicina, podem reduzir seus efeitos.</p><p>B. Timolol e nadolol: antagonistas J3 não seletivos</p><p>O timo/oi e o nado/o/também bloqueiam adrenorreceptores J3, e 132 e são</p><p>mais potentes do que o propranolol. O nado/oi tem uma duração de ação</p><p>muito longa (ver Figura 7.7). O timo/oi reduz a produção de humor aquo-</p><p>Farmacologia Ilustrada 93</p><p>Fadiga</p><p>,, \</p><p>"</p><p>Broncoconstrição ...... '-</p><p>...</p><p>;r</p><p>,,</p><p>Disfunção sexual</p><p>Arritmias</p><p>(após interrupção</p><p>abrupta do uso)</p><p>Figura 7.9</p><p>I</p><p>Je'</p><p>.-</p><p>...</p><p>.....</p><p>Efeitos adversos comumente observa­</p><p>dos em indivíduos tratados com propra­</p><p>nolol.</p><p>94 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Antagonistas</p><p>Ji-adrenérgicos</p><p>{tópicos)</p><p>Agonistas</p><p>a-adrenérgicos</p><p>{tópicos)</p><p>Agonistas</p><p>colinérgicos</p><p>{tópicos)</p><p>Análogos tipo</p><p>prostaglandinas</p><p>{tópico)</p><p>Inibidores de anidrase</p><p>carbônica {tópico e</p><p>sistêmico)</p><p>Figura 7.10</p><p>Betaxo/ol, carteo/ol,</p><p>levobunolol, metipranolol,</p><p>timo/oi</p><p>Aprac/onidina, brimonidina</p><p>Pilocarpina, carbaco/</p><p>Latanoprosta, travoprosta,</p><p>bimatoprosta</p><p>Dorzolamida e brinzolamida</p><p>(tópica), acetazo/amida e</p><p>metazo/amida (oral)</p><p>Diminuem a produção</p><p>de humor aquoso</p><p>Diminuem a produção</p><p>de humor aquoso e</p><p>aumentam sua drenagem</p><p>Aumentam a drenagem</p><p>do humor aquoso</p><p>Aumentam a drenagem</p><p>do humor aquoso</p><p>Diminuem a produção</p><p>de humor aquoso</p><p>Irritação ocular, contraindicado em</p><p>pacientes com asma, doenças obstrutivas</p><p>das vias aéreas, bradicardia e insuficiência</p><p>cardíaca congestiva.</p><p>Vermelhidão e irritação ocular, reações</p><p>alérgicas, mal estar e cefaleia.</p><p>Dor ocular ou na sobrancelha, aumento</p><p>da miopia e redução da visão</p><p>Vermelhidão e irritação ocular, aumento</p><p>da pigmentação da íris e crescimento</p><p>excessivo dos pelos dos cílios.</p><p>Miopia temporária, nausea, diarreia,</p><p>perda do apetite e gosto e cálculos renais</p><p>{fármacos orais).</p><p>Classe dos fármacos usados no tratamento do glaucoma.</p><p>so. Ele é usado topicamente no tratamento do glaucoma de ângulo amplo</p><p>crônico e, às vezes, no tratamento de hipertensão.</p><p>1 . Tratamento do glaucoma. Os J3-bloqueadores, como os de uso</p><p>tópico timo/o/, betaxolo/, carteolol, são eficazes na diminuição da</p><p>pressão intraglobular no glaucoma. Isso ocorre por diminuição da</p><p>secreção do humor aquoso pelo corpo ciliar. Vários pacientes com</p><p>glaucoma têm sido mantidos com estes fármacos por anos. Eles</p><p>não afetam a capacidade do olho de focalização próxima nem al­</p><p>teram o tamanho da pupila, como ocorre com os fármacos coli­</p><p>nérgicos. Administrados no olho, o início do efeito é em minutos e</p><p>perdura por 1 2 a 24 horas. Entretanto, em um glaucoma agudo, a pi­</p><p>locarpina continua sendo o fármaco de escolha. Os J3-bloqueadores</p><p>são usados somente na doença crônica. Outros fármacos usados</p><p>no tratamento do glaucoma estão resumidos na Figura 7.1 O.</p><p>C. Acebutolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol,</p><p>nebivolol e esmolol: antagonistas Jl1 seletivos</p><p>Os fármacos que bloqueiam preferencialmente os receptores J3, foram</p><p>desenvolvidos para eliminar o efeito broncoconstritor indesejado (efei­</p><p>to J32) do propranolol visto em pacientes asmáticos. Os J3-bloqueadores</p><p>cardiosseletivos, como acebutolo/, atenolol e metoprolol, antagonizam os</p><p>receptores J31 em doses 50 a 100 vezes menores do que as necessárias</p><p>para bloquear os receptores J32• Essa cardiosseletividade é significativa</p><p>nas doses baixas e perdida nas doses elevadas. (Nota: o acebutolol tem</p><p>alguma atividade agonista intrínseca.)</p><p>1 . Ações. Esses fármacos reduzem a pressão na hipertensão e au­</p><p>mentam a tolerância ao exercício na angina (ver Figura 7.8). O es­</p><p>molo/ tem um efeito muito breve (ver Figura 7.7) devido à biotrans­</p><p>formação de uma ligação éster. Ele é usado somente por via IV,</p><p>se necessário, durante cirurgia ou procedimento diagnóstico (p. ex.,</p><p>cistoscopia). Em contraste com o propranolo/, os bloqueadores car­</p><p>dioespecíficos têm relativamente pouco efeito na função pulmonar,</p><p>na resistência periférica e no metabolismo de carboidratos. Apesar</p><p>disso, os pacientes com asma tratados com esses fármacos devem</p><p>ser monitorados cuidadosamente para garantir que a atividade res­</p><p>piratória não seja comprometida. O nebivolol tem também proprie­</p><p>dades vasodilatadoras mediadas por óxido nítrico.</p><p>2. Uso terapêutico em hipertensão. Os �-bloqueadores cardiosse­</p><p>letivos são úteis nos pacientes hipertensos com função respiratória</p><p>comprometida. Como esses fármacos têm menor efeito nos recep­</p><p>tores �2 vasculares periféricos, o frio nas extremidades, um efeito</p><p>adverso comum do tratamento com �-bloqueadores, é menos fre­</p><p>quente. Os �-bloqueadores cardiosseletivos são úteis nos pacientes</p><p>diabéticos hipertensos que estão recebendo insulina ou hipoglice­</p><p>miantes orais.</p><p>D. Pindolol e acebutolol: antagonistas com atividade agonista</p><p>parcial</p><p>1 . Ações</p><p>a. Cardiovascular. O acebutolol (antagonista seletivo �,) e o pin­</p><p>dolol (bloqueador � não seletivo) não são antagonistas puros.</p><p>Ao contrário, eles têm a capacidade de estimular fracamente os</p><p>receptores �, e �2 (Figura 7.1 1 ) por terem leve atividade simpa­</p><p>ticomimética intrínseca (ASI). Esses agonistas parciais estimu­</p><p>lam o receptor � ao qual se ligam, mas inibem a estimulação</p><p>pelas catecolaminas endógenas mais potentes, epinefrina e</p><p>norepinefrina. O resultado dessa ação oposta é um efeito bem</p><p>diminuído na frequência e no débito cardíaco se comparado ao</p><p>efeito de �-bloqueadores sem ASI.</p><p>b. Diminuição dos efeitos metabólicos. Os bloqueadores com</p><p>ASI causam menos distúrbios no metabolismo de carboidratos</p><p>e lipídeos do que são observados com outros �-bloqueadores.</p><p>Por exemplo, estes fármacos não diminuem os níveis de HDL no</p><p>plasma.</p><p>2. Uso terapêutico na hipertensão. Os �-bloqueadores com ASI são</p><p>eficazes em pacientes hipertensos com bradicardia moderada, pois</p><p>uma redução adicional da frequência cardíaca com esses fármacos</p><p>é menos pronunciada. O metabolismo de carboidratos é menos afe­</p><p>tado com acebutolol e pindolol do que com propranolol, tornando</p><p>esses fármacos valiosos no tratamento de diabéticos. (Nota: os �,,,</p><p>-bloqueadores com ASI não são usados como fármacos antiarrítmi­</p><p>cos devido ao seu efeito agonista parcial.) A Figura 7.12 resume as</p><p>indicações para os �-bloqueadores.</p><p>E. Labetalol e carvedilol: antagonistas de adrenorreceptores</p><p>a e p</p><p>1 . Ações. O labetalol e o carvedilol são �-bloqueadores com ações</p><p>bloqueadoras ex, concomitantes que produzem vasodilatação pe­</p><p>riférica, reduzindo a pressão arterial. Eles contrastam com outros</p><p>�-bloqueadores que produzem vasoconstrição periférica e, por</p><p>isso, são úteis no tratamento de pacientes hipertensos para os</p><p>quais o aumento da resistência vascular periférica é indesejável.</p><p>Esses fármacos não alteram os níveis séricos de lipídeos ou de</p><p>glicose. O carvediloltambém diminui a peroxidação lipídica e o en­</p><p>grossamento da parede vascular, efeitos benéficos na insuficiência</p><p>cardíaca.</p><p>Farmacologia Ilustrada 95</p><p>a Agonistas</p><p>(p. ex., epinefrina)</p><p>Receptores 131 e 132</p><p>Receptores 131 e 132 ativados</p><p>�</p><p>EFEITOS CELULARES</p><p>a Antagonistas</p><p>(p. ex., propranololj</p><p>. ... . . . .</p><p>• •</p><p>Epinefrina</p><p>: � i·. . . ' ' . " ·. ..... ... . :</p><p>·. . .. ··. : ....... ..</p><p>Receptores 131 e 132</p><p>bloqueados, mas não ativados</p><p>li Agonistas parciais</p><p>(p. ex., pindo/o/ e acebutololj</p><p>Receptores 131 e 132 parcialmente ativados,</p><p>mas incapazes de responder às catecolaminas</p><p>mais potentes</p><p>Figura 7.11</p><p>EFEITOS CELULARES</p><p>DIMINUÍDOS</p><p>Comparação de agonistas, antago­</p><p>nistas e agonistas parciais dos adre­</p><p>norreceptores �·</p><p>96 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Hipertensão</p><p>Propranolol, metoprolol, timo/oi e</p><p>outros bloqueadores 13 diminuem o</p><p>débito cardíaco e a secreção de renina.</p><p>Glaucoma</p><p>Timo/o/ e outros bloqueadores 13</p><p>diminuem a secreção de</p><p>humor aquoso.</p><p>Enxaqueca</p><p>O propranolol apresenta</p><p>um efeito profilãtico.</p><p>I e;</p><p>Tirotoxicose</p><p>O proprano/ol diminui</p><p>a frequência cardíaca e</p><p>o potencial para arritmias.</p><p>Profilaxia de arritmias após</p><p>infarto do miocárdio</p><p>Proprano/ol e metopro/ol diminuem o</p><p>débito cardíaco e a secreção de renina.</p><p>Taquicardia supraventricular</p><p>Proprano/ol e esmolo/ diminuem a</p><p>velocidade de condução AV.</p><p>Angina pectoris</p><p>Proprano/ol, nado/o/ e outros</p><p>bloqueadores 13 reduzem a frequência</p><p>e a força de contração cardíaca.</p><p>Figura 7.12</p><p>Algumas aplicações clínicas dos �-blo­</p><p>queadores. AV = atrioventricular.</p><p>2. Usos terapêuticos na hipertensão e insuficiência cardíaca. O</p><p>/abetalol é útil no tratamento dos pacientes hipertensos idosos ou</p><p>negros, nos quais o aumento da resistência periférica é indesejá­</p><p>vel. (Nota: em geral, a hipertensão em pacientes negros não é bem</p><p>controlada com os �-bloqueadores.) O labetalol pode ser usado</p><p>como uma alternativa à metildopa no tratamento da hipertensão in­</p><p>duzida pela gestação. Por via IV, o labetalol é usado também para</p><p>tratar emergências hipertensivas, pois pode baixar rapidamente a</p><p>pressão arterial (ver p. 240). A administração aguda de �-bloquea­</p><p>dores pode iniciar uma insuficiência cardíaca congestiva ou piorar</p><p>esta condição. Contudo, triagens clínicas amplas mostraram vanta­</p><p>gens clínicas do carvedilo/, bem como do metoprolol e bisopro/oi em</p><p>pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável. Estes fárma­</p><p>cos também reduziram a mortalidade e a hospitalização nesta po­</p><p>pulação. O carvedilol é usado também para prevenir a mortalidade</p><p>cardiovascular em pacientes com insuficiência cardíaca.</p><p>3. Efeitos adversos. Hipotensão ortostática e tonturas são associa­</p><p>das com o bloqueio c:x1 • A Figura 7.13 resume as especificidades do</p><p>receptor e os usos dos antagonistas �-adrenérgicos.</p><p>IV. FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO OU A</p><p>-</p><p>CAPTAÇAO DO NEUROTRANSMISSOR</p><p>Como será notado na p. 1 27, alguns agonistas, como a anfetamina e a tira­</p><p>mina, não atuam diretamente no adrenorreceptor, mas exercem seus efeitos</p><p>indiretamente no neurônio adrenérgico, causando a liberação do neurotrans­</p><p>missor das vesículas de armazenamento. De modo similar, alguns fármacos</p><p>atuam no neurônio adrenérgico, interferindo na liberação do neurotransmissor</p><p>ou alterando a captação do neurotransmissor no nervo adrenérgico. Contudo,</p><p>devido ao advento de fármacos novos e mais potentes, com menos efeitos</p><p>adversos, estes fármacos raramente são usados em terapêutica. Estes fár­</p><p>macos são incluídos neste capítulo devido ao mecanismo de ação singular e</p><p>ao valor histórico.</p><p>A. Reserpina</p><p>A reserpina é um alcaloide vegetal que bloqueia o transporte dependente</p><p>de Mg</p><p>2</p><p>+/trifosfato de adenosina (ATP) de aminas biogênicas, norepinefri­</p><p>na, epinefrina, dopamina e serotonina, do citoplasma para as vesículas</p><p>de armazenamento no terminal nervoso adrenérgico de todos os tecidos</p><p>corporais. Isso causa a depleção das aminas biogênicas. Em geral, a fun­</p><p>ção simpática é bloqueada devido à baixa liberação de norepinefrina. O</p><p>fármaco tem um início de ação lento, uma longa duração de ação e um</p><p>efeito que persiste por vários dias depois que o seu uso é interrompido.</p><p>B. Guanetidina</p><p>A guanetidina bloqueia a liberação de norepinefrina armazenada, bem</p><p>como a desloca das vesículas de armazenamento (provocando, assim,</p><p>um aumento transitório da pressão arterial). Isso leva à depleção gradual</p><p>de norepinefrina nos terminais nervosos, exceto nos localizados no SNC.</p><p>A guanetidina comumente causa hipotensão ortostática e interfere na</p><p>função sexual masculina. A depleção da amina causa supersensibilidade</p><p>à norepinefrina e pode causar crises hipertensivas em pacientes com</p><p>feocromocitoma.</p><p>Propranolol</p><p>Nado/oi</p><p>Timo/oi</p><p>Acebuto/o/1</p><p>Atenolol</p><p>Esmolo/</p><p>Metoprolol</p><p>Nebivo/ol</p><p>Pindo/o/1</p><p>Hipertensão</p><p>Cefaleia</p><p>Hipertireoidismo</p><p>Angina pectoris</p><p>Infarto do miocárdio</p><p>Hipertensão</p><p>Glaucoma</p><p>Hipertensão</p><p>Hipertensão</p><p>Hipertensão</p><p>Hipertensão</p><p>Hipertensão</p><p>Farmacologia Ilustrada 97</p><p>Carvedilol</p><p>La beta/oi Insuficiência cardíaca congestiva</p><p>Figura 7.13</p><p>Resumo dos antagonistas J3-adrenérgicos. NO = óxido nítrico.</p><p>1</p><p>Acebutolol e pindolol são agonistas parciais.</p><p>C. Cocaína</p><p>A cocaína é um fármaco amplamente disponível e altamente viciante. O</p><p>mecanismo de ação primário que medeia os efeitos periféricos e centrais</p><p>da cocaína é o bloqueio da captação neuronal de monoaminas (norepi­</p><p>nefrina, serotonina e dopamina) para o interior dos terminais pré-sinap­</p><p>ticos dos quais estes neurotransmissores são liberados</p><p>(Figura 1 0.6).</p><p>Este bloqueio é causado pela ligação da cocaína aos transportadores de</p><p>captação de monoaminas, que, assim, potencializa e prolonga as ações</p><p>periféricas e no SNC destas monoaminas. Em particular, o prolongamen­</p><p>to dos efeitos dopaminérgicos no sistema de prazer cerebral (sistema</p><p>límbico) produz a intensa euforia que a cocaína causa inicialmente. A in­</p><p>gestão crônica de cocaína esgota a dopamina. Este esgotamento dispara</p><p>o círculo vicioso da compulsão por cocaína que alivia temporariamente</p><p>a grave depressão. Ver p. 1 26 para discussão mais completa das ações</p><p>da cocaína.</p><p>98 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>7.1 O gráfico descreve as alterações na pressão arterial cau­</p><p>sadas pela administração por via IV de epinefrina antes e</p><p>após um fármaco X desconhecido.</p><p>160</p><p>�</p><p>Q) � t: Cl</p><p>til J: 120 ,g E</p><p>VJ E lfJ �</p><p>� 80 a_</p><p>40</p><p>Controle Após o</p><p>não tratado fármaco X</p><p>Tempo</p><p>Epinefrina Epinefrina</p><p>Qual dos seguintes é mais provável que seja o fármaco X?</p><p>A. Atropina</p><p>B. Fenilefrina</p><p>C. Fisostigmina</p><p>D. Prazosina</p><p>E. Propranolol</p><p>7.2 Um homem de 38 anos iniciou recentemente uma mono­</p><p>terapia contra hipertensão leve. Na sua recente visita ao</p><p>consultório, queixou-se de cansaço e da incapacidade de</p><p>completar três sets de tênis. Qual dos seguintes fármacos</p><p>ele provavelmente está usando contra a hipertensão?</p><p>A. Albuterol</p><p>B. Atenolol</p><p>e. Efedrina</p><p>D. Fentolamina</p><p>E. Prazosina</p><p>7.3 Um homem asmático de 60 anos vem para uma revisão</p><p>de saúde (chekup) e se queixa que está tendo dificuldade</p><p>em "começar a urinar". O exame físico indica que o homem</p><p>tem pressão arterial de 1 60/100 mmHg e que a próstata</p><p>está ligeiramente aumentada. Qual dos seguintes fárma­</p><p>cos seria útil no tratamento dessas duas condições?</p><p>A. Doxazosina</p><p>B. Labetalol</p><p>C. Fentolamina</p><p>D. Propranolol</p><p>E. lsoproterenol</p><p>Resposta correta = D. A dose de epinefrina aumentou as pressões</p><p>sistólica e diastólica, mas como a epinefrina dilata alguns leitos vas­</p><p>culares e contrai outros, o aumento na pressão diastólica não é muito</p><p>elevado. Há um acentuado aumento na pressão de pulso. Um blo­</p><p>queador a, como prazosina, impede os efeitos vasoconstritores pe­</p><p>riféricos da epinefrina, deixando os vasodilatadores (estimulação �2)</p><p>sem oposição. Isso resulta em uma acentuada redução na pressão</p><p>diastólica associada com um leve aumento na pressão sistólica devi­</p><p>do ao aumento do débito cardíaco. Esse fenômeno é conhecido como</p><p>"a reversão da epinefrina" e é característico do efeito de bloqueado­</p><p>res a nos efeitos cardiovasculares da epinefrina. Nenhum dos outros</p><p>fármacos enumerados tem propriedade bloqueadora a e, por isso,</p><p>não podem produzir essa interação.</p><p>Resposta correta = 8. O atenolol é um �,-antagonista e é eficaz na</p><p>redução da pressão arterial em pacientes com hipertensão. Os efei­</p><p>tos adversos dos �-bloqueadores incluem fadiga e intolerância ao</p><p>exercício. O albuterol e a efedrina não são anti-hipertensivos. A fento­</p><p>lamina e a prazosina são anti-hipertensivos, mas esses sintomas não</p><p>são efeitos adversos característicos dos antagonistas a.</p><p>Resposta correta = A. A doxazosina é um bloqueador competitivo do</p><p>receptor a1 e reduz a pressão arterial. Além disso, ela bloqueia os</p><p>receptores a no músculo liso no colo da bexiga e da próstata, melho­</p><p>rando o fluxo urinário. O labetalol e o propranolol, embora eficazes</p><p>para tratar a hipertensão, são contraindicados em um asmático e eles</p><p>não melhoram o fluxo urinário. A fentolamina tem inúmeros efeitos</p><p>adversos que impedem seu emprego como anti-hipertensivo. O iso­</p><p>proterenol é um �-agonista e não é usado como anti-hipertensivo,</p><p>nem afeta a função urinária.</p><p>1 oen</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>e u ro enera 1vas</p><p>1. RESUMO</p><p>A maioria dos fármacos que afetam o SNC atua alterando alguma etapa do</p><p>processo de neurotransmissão. Os fármacos que afetam o SNC podem atuar</p><p>pré-sinapticamente influenciando a produção, o armazenamento, a liberação</p><p>ou o término da ação dos neurotransmissores. Outros fármacos podem ativar</p><p>ou bloquear os receptores pós-sinápticos. Este capítulo apresenta uma visão</p><p>geral do SNC, com foco nos neurotransmissores que estão envolvidos nas</p><p>ações dos fármacos clinicamente úteis. Esses conceitos são importantes no</p><p>entendimento da etiologia e das estratégias de tratamento das doenças neu­</p><p>rodegenerativas que respondem ao tratamento medicamentoso: doenças de</p><p>Alzheimer e de Parkinson, esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amio­</p><p>trófica (ELA) (Figura 8.1 ).</p><p>-</p><p>li. A NEUROTRANSMISSAO NO SNC</p><p>Em vários aspectos, o funcionamento básico dos neurônios no SNC é similar</p><p>ao do sistema nervoso autônomo (SNA), descrito no Capítulo 3. Por exemplo,</p><p>a transmissão da informação no SNC e na periferia envolve a liberação de</p><p>neurotransmissores que se difundem através do espaço sináptico e se ligam</p><p>a receptores específicos no neurônio pós-sináptico. Em ambos os sistemas,</p><p>o reconhecimento do neurotransmissor pelo receptor de membrana do neu­</p><p>rônio pós-sináptico inicia alterações intracelulares. Contudo, várias diferenças</p><p>existem entre os neurônios no SNA periférico e os neurônios no SNC. Os</p><p>circuitos do SNC são muito mais complexos do que os do SNA, e o número</p><p>de sinapses no SNC é muito maior. O SNC, ao contrário do SNA, contém uma</p><p>rede poderosa de neurônios inibitórios que estão constantemente ativos na</p><p>modulação da velocidade de transmissão neuronal. Além disso, o SNC se</p><p>comunica por mais de 1 O (talvez cerca de 50) neurotransmissores diferentes.</p><p>Em contraste, o SNA usa somente dois neurotransmissores primários, a ace­</p><p>tilcolina e a norepinefrina.</p><p>FÁRMACOS ANTIPARKINSON</p><p>Amantadina</p><p>Apomorfina</p><p>Benztropina</p><p>Biperideno</p><p>Bromocriptina</p><p>Carbidopa</p><p>Entacapona</p><p>Levodopa</p><p>Pramipexol</p><p>Prociclidina</p><p>Rasagilina</p><p>Ropinirol</p><p>Rotigotina</p><p>Se/egilina (Deprenila)</p><p>Tolcapona</p><p>Triexifenedil</p><p>FÁRMACOS ANTIALZHEIMER</p><p>Figura 8.1</p><p>Donepezila</p><p>Galantamina</p><p>Memantina</p><p>Rivastigmina</p><p>Tacrina</p><p>Resumo de fármacos usados no trata­</p><p>mento das doenças de Parkinson, de</p><p>Alzheimer, esclerose múltipla e escle­</p><p>rose lateral amiotrófica (ELA). ( Conti­</p><p>nua na próxima página.)</p><p>100 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>FÁRMACOS ANTIESCLEROSE MÚLTIPLA</p><p>Azatioprina</p><p>Ciclofosfamida</p><p>Dalfampridina</p><p>Dexametasona</p><p>Fingolimode</p><p>G/atiramer</p><p>lnterferon fJ 1 a</p><p>lnterferon fJ 1 b</p><p>Mitoxantrona</p><p>Natalizumabe</p><p>Prednisona</p><p>FÁRMACOS ANTI ELA</p><p>Ri luzo/</p><p>Figura 8.1 (Continuação)</p><p>Resumo de fármacos usados no trata­</p><p>mento das doenças de Parkinson, de</p><p>Alzheimer, esclerose múltipla e escle­</p><p>rose lateral amiotrófica (ELA).</p><p>tJ Receptor vazio</p><p>(sem agonistas)</p><p>O receptor vazio é inativo, e o canal de</p><p>sódio associado permanece fechado.</p><p>MEMBRANA NEURONAL</p><p>PÓS-S 1 NÁPTICA Na+</p><p>� +++ +++</p><p>Receptor de t - -</p><p>acetilcolina Canal de sódio</p><p>(fechado)</p><p>Ligação de</p><p>neu retransmissor</p><p>excitatório ao receptor</p><p>A ligação de acetilcolina causa a</p><p>abertura do canal de sódio.</p><p>+ +</p><p>Acetilcolina Na+</p><p>Receptor de</p><p>acetilcolina</p><p>Na+</p><p>Na+</p><p>+ +</p><p>A entrada de Na+ despolariza a célula</p><p>e aumenta a excitabilidade neuronal.</p><p>Figura 8.2</p><p>A ligação do neurotransmissor excitató­</p><p>rio, acetilcolina, causa despolarização</p><p>do neurônio.</p><p>Ili. POTENCIAIS SINÁPTICOS</p><p>No SNC, os receptores da maioria das sinapses estão acoplados a canais</p><p>iônicos; ou seja, a ligação do neurotransmissor ao receptor de membrana</p><p>pós-sináptico resulta em uma rápida, mas transitória, abertura de canais</p><p>iônicos. A abertura permite que íons específicos, dentro ou fora da célu­</p><p>la, fluam conforme o gradiente de concentração. A alteração resultante na</p><p>composição iônica através da membrana do neurônio altera o potencial pós­</p><p>-sináptico, produzindo despolarização ou hiperpolarização da membrana</p><p>pós-sináptica, dependendo do íon específico que se move e da direção do</p><p>seu movimento.</p><p>A. Vias excitatórias</p><p>Os neurotransmissores podem ser classificados em excitatórias ou ini­</p><p>bitórios, dependendo da natureza da ação que provocam. A estimula­</p><p>ção de um neurônio excitatório causa</p><p>movimento de íons que resulta</p><p>em uma despolarização da membrana pós-sináptica. Esses potenciais</p><p>pós-sinápticos excitatórias (PPSE) são gerados pelos seguintes fatores:</p><p>1 ) a estimulação de um neurônio excitatório causa a liberação de molé­</p><p>culas neurotransmissoras, como glutamato ou acetilcolina, que se ligam</p><p>aos receptores na membrana pós-sináptica. Isso causa um aumento</p><p>transitório na permeabilidade dos íons sódio (Na+). 2) O influxo de Na+</p><p>causa uma leve despolarização, ou PPSE, que desloca o potencial pós­</p><p>sináptico em direção ao limiar. 3) Se o número de neurônios excitatórias</p><p>estimulados aumenta, mais neurotransmissor excitatório é liberado. Fi­</p><p>nalmente, isso determina que o PPSE da célula pós-sináptica ultrapas­</p><p>se o valor limiar, gerando-se um potencial de ação tudo-ou-nada. (Nota:</p><p>a geração de um impulso nervoso reflete a ativação de receptores si­</p><p>nápticos por centenas de moléculas neurotransmissoras excitatórias li­</p><p>beradas de várias fibras nervosas.) A Figura 8.2 mostra um exemplo de</p><p>uma via excitatória.</p><p>B. Vias inibitórias</p><p>A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que re­</p><p>sulta na hiperpolarização da membrana pós-sináptica. Esses potenciais</p><p>pós-sinápticos inibitórios (PPSI) são gerados pelos seguintes fatores: 1 )</p><p>a estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas neurotransmis­</p><p>soras, como GABA ou glicina, que se ligam a receptores na membrana</p><p>pós-sináptica. Isso causa um aumento transitório na permeabilidade de</p><p>íons específicos, como potássio (K+) ou cloro (CI-). 2) O influxo de c1- ou</p><p>o efluxo de K+ causa uma leve hiperpolarização, ou PPSI, que afasta o</p><p>potencial pós-sináptico do seu limiar. Isso diminui a geração de potenciais</p><p>de ação. A Figura 8.3 mostra um exemplo de via inibitória.</p><p>C. Efeitos combinados de PPSE e PPSI</p><p>A maioria dos neurônios no SNC recebe PPSE e PPSI. Assim, vários</p><p>tipos diferentes de neurotransmissores podem atuar no mesmo neurônio,</p><p>mas cada um se liga ao seu próprio receptor específico. O resultado lí­</p><p>quido é a soma das ações individuais dos vários neurotransmissores no</p><p>neurônio. Os neurotransmissores não estão uniformemente distribuídos</p><p>no SNC, mas são localizados em agrupamentos específicos de neurô­</p><p>nios, cujos axônios podem fazer sinapse com regiões específicas do cé­</p><p>rebro. Vários tratos neuronais parecem codificados quimicamente, e isso</p><p>pode permitir grande oportunidade de modulação seletiva de certas vias</p><p>•</p><p>neuronais.</p><p>IV. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>As doenças neurodegenerativas do SNC incluem a doença de Parkinson, a</p><p>doença de Alzheimer, a EM e a ELA. Essas doenças graves são caracteri­</p><p>zadas pela perda progressiva de neurônios específicos em áreas cerebrais</p><p>discretas, resultando em distúrbios característicos de movimento, cognitivos,</p><p>ou ambos. Por exemplo, a doença de Alzheimer é caracterizada pela perda de</p><p>neurônios colinérgicos no núcleo basal de Maynert, e a doença de Parkinson</p><p>está associada à perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. A</p><p>doença mais prevalente é a de Alzheimer, afetando cerca de 4 milhões de pes­</p><p>soas, segundo estimativa feita em 2000. O número de casos deve aumentar</p><p>com o aumento da proporção de pessoas idosas na população.</p><p>-</p><p>V. REVISAO DA DOENÇA DE PARKINSON</p><p>A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo do movimento</p><p>muscular, caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão</p><p>ao iniciar e executar movimentos voluntários) e anormalidades posturais e de</p><p>marcha. A maioria dos casos envolve pessoas com mais de 65 anos, entre as</p><p>quais a incidência é de 1 em 100 indivíduos.</p><p>A. Etiologia</p><p>A causa da doença de Parkinson é desconhecida para a maioria dos pa­</p><p>cientes. A doença está relacionada com a degeneração de neurônios do­</p><p>paminérgicos na substância negra com consequente redução das ações</p><p>da dopamina no corpo estriado - parte do sistema de gânglios basais</p><p>cerebrais que estão envolvidos no controle motor. A perda dos neurô­</p><p>nios de dopamina na substância negra se evidencia pela diminuição da</p><p>captação de precursores de dopamina nesta região, o que pode ser vi­</p><p>sualizado usando tomografia por emissão de posítrons e o análogo da</p><p>dopamina, f/uorodopa (Figura 8.4). Fatores genéticos não desempenham</p><p>papel dominante na etiologia da doença de Parkinson, embora possam</p><p>exercer alguma influência na suscetibilidade individual à doença. Parece</p><p>cada vez mais provável que um fator ambiental não identificado possa ter</p><p>papel na perda dos neurônios dopaminérgicos.</p><p>1 . Substância negra. A substância negra, parte do sistema extrapira­</p><p>midal, é a origem dos neurônios dopaminérgicos que terminam no</p><p>neostriado (representados em vermelho na Figura 8.5). Cada neu­</p><p>rônio dopaminérgico faz milhares de contatos sinápticos no interior</p><p>do neostriado e, assim, modula a atividade de um grande número</p><p>de células. Essas projeções dopaminérgicas da substância negra</p><p>disparam tonicamente, e não em resposta a um movimento muscu­</p><p>lar ou impulso sensorial específicos. Assim, o sistema dopaminérgi­</p><p>co parece servir como uma influência tônica, contínua na atividade</p><p>motora, em vez de participar em movimentos específicos.</p><p>2. Neostriado. Normalmente o neostriado está conectado à substân­</p><p>cia negra por neurônios (representados em laranja na Figura 8.5)</p><p>que secretam o transmissor inibitório GABA nas suas terminações</p><p>na substância negra. Por sua vez, células da substância negra en­</p><p>viam neurônios de volta ao neostriado (representados em vermelho</p><p>na Figura 8.5), que secretam o transmissor inibitório dopamina nas</p><p>suas terminações. Essas vias mutuamente inibitórias em geral man­</p><p>têm um grau de inibição das duas áreas distintas. Na doença de</p><p>Parkinson, a destruição das células na substância negra resulta na</p><p>degeneração dos terminais nervosos responsáveis pela secreção de</p><p>Farmacologia Ilustrada 101</p><p>Receptor vazio</p><p>(sem agonista)</p><p>O receptor vazio é inativo,</p><p>e o canal de cloro</p><p>está fechado.</p><p>MEMBRANA</p><p>NEURONAL</p><p>PÓS-SINÁPTICA</p><p>+ +</p><p>Receptor de GABA</p><p>-l C�nal ;e</p><p>cloro</p><p>(fechado)</p><p>Ligação de</p><p>neurotransmissor</p><p>inibitório ao receptor</p><p>A ligação de GABA</p><p>causa a abertura do</p><p>canal de cloro.</p><p>GABA</p><p>+ + +</p><p>Receptor GABA</p><p>A entrada de CI- hiperpola­</p><p>riza a célula, dificultando</p><p>sua despolarização e, por</p><p>isso, reduzindo a excitabili­</p><p>dade neuronal.</p><p>Figura 8.3</p><p>+ + +</p><p>A ligação do neurotransmissor inibitório</p><p>ácido 'Y-aminobutírico (GABA) causa</p><p>hiperpolarização do neurônio.</p><p>102 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Figura 8.4</p><p>Varredura com tomografia por emissão</p><p>de posítrons do cérebro mostrando as</p><p>diferenças nos níveis de fluorodopa</p><p>(FDOPA) entre indivíduos com e sem</p><p>doença de Parkinson.</p><p>1'!"11 Perda do efeito inibitório</p><p>U da dopamina resulta em</p><p>maior produção de</p><p>acetilcolina, que estimula a</p><p>sinalização anormal,</p><p>comprometendo a motilidade.</p><p>Conexões ao músculo</p><p>através do córtex motor</p><p>e da medula espinal</p><p>NEURÔNIO</p><p>GABA INIBITÓRIO</p><p>�-- Neurônio -----1)1o�</p><p>.� SUBSTÂNCIA</p><p>NEGRA -</p><p>O Devido à morte celular, ocorre menor</p><p>liberação de dopamina no neostriado.</p><p>Figura 8.5</p><p>Função da substância negra na doença</p><p>de Parkinson. DA = dopamina; GABA =</p><p>ácido 'Y-aminobutírico; ACh = acetilco­</p><p>lina.</p><p>dopamina no neostriado. Assim, a influência moduladora inibitória</p><p>normal da dopamina nos neurônios colinérgicos no neostriado dimi­</p><p>nui significativamente, resultando em superprodução ou hiperativi­</p><p>dade relativa da acetilcolina pelos neurônios estimulantes (represen­</p><p>tados em verde na Figura 8.5). Isso inicia uma sequência de sinais</p><p>anormais, resultando na perda do controle do movimento muscular.</p><p>3. Parkinsonismo secundário. Os sintomas da doença de Parkinson</p><p>raramente aparecem depois de encefalite virai ou de múltiplas le­</p><p>sões vasculares pequenas. Fármacos como os fenotiazínicos e o</p><p>haloperido/, cuja principal ação farmacológica é o bloqueio de re­</p><p>ceptores da dopamina no cérebro, também produzem sintomas da</p><p>doença de Parkinson. Esses fármacos não devem ser usados em</p><p>pacientes parkinsonianos.</p><p>B. Estratégia</p><p>de tratamento</p><p>VI.</p><p>Além da abundância em neurônios dopaminérgicos inibitórios, o neostria­</p><p>do também é rico em neurônios colinérgicos excitatórios que se opõem</p><p>à ação da dopamina (ver Figura 8.5). Vários dos sintomas da doença</p><p>de Parkinson refletem um desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos</p><p>excitatórios e o número muito diminuído de neurônios dopaminérgicos</p><p>inibitórios. O tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopamina</p><p>nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurô­</p><p>nios colinérgicos, restabelecendo, assim, o equilíbrio normal dopamina/</p><p>acetilcolina. Como o tratamento de longa duração com levodopa é limita­</p><p>do pelas flutuações na resposta terapêutica, são procuradas estratégias</p><p>para manter os níveis de dopamina no SNC o mais constante possível.</p><p>FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON</p><p>Os fármacos disponíveis atualmente oferecem alívio temporário dos sintomas</p><p>desta doença, mas eles não interrompem nem revertem a degeneração neu­</p><p>ronal causada pela doença.</p><p>A. Levodopa e carbidopa</p><p>O /evodopa é um precursor metabólico da dopamina (Figura 8.6). Ele res­</p><p>tabelece a neurotransmissão dopaminérgica no corpo estriado, aumen­</p><p>tando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância</p><p>negra. Em pacientes com doença inicial, o número de neurônios dopa­</p><p>minérgicos residuais na substância negra (geralmente cerca de 20°/o do</p><p>normal) é adequado para a conversão do /evodopa à dopamina. Assim,</p><p>nesses pacientes, a resposta ao levodopa é consistente, e o paciente</p><p>raramente se queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem. Infeliz­</p><p>mente, com o tempo, o número de neurônios diminui, e menos células</p><p>são capazes de captar o levodopa exógeno e convertê-lo em dopami­</p><p>na para armazenamento e liberação subsequentes. Em consequência,</p><p>desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio oferecido pelo /e­</p><p>vodopa é meramente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco</p><p>está presente no organismo. Os efeitos do /evodopa no SNC podem ser</p><p>potencializados pela coadministração de carbidopa, um inibidor da dopa­</p><p>-descarboxilase que não atravessa a barreira hematencefálica.</p><p>1 . Mecanismo de ação</p><p>a. Levodopa. Como a doença de Parkinson resulta da falta de dopa­</p><p>mina em regiões específicas do cérebro, são feitos esforços para</p><p>reverter essa deficiência. A própria dopamina não atravessa a bar-</p><p>reira hematencefálica, mas seu precursor imediato, o levodopa, é</p><p>transportado ativamente para o SNC e transformado em dopami­</p><p>na no cérebro (ver Figura 8.6). Grandes quantidades de /evodopa</p><p>são necessárias, pois grande parte do fármaco é descarboxilada</p><p>à dopamina na periferia, resultando em efeitos colaterais que in­</p><p>cluem náusea, êmese, arritmias cardíacas e hipotensão.</p><p>b. Carbidopa. O carbidopa, um inibidor da dopa-descarboxilase,</p><p>diminui a biotransformação do /evodopa no TGI e nos tecidos</p><p>periféricos, aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa</p><p>no SNC. Além disso o carbidopa diminui a dose de levodopa</p><p>necessária em 4 a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gra­</p><p>vidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada</p><p>na periferia.</p><p>2. Ações. O levodopa reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas</p><p>da doença de Parkinson.</p><p>3. Usos terapêuticos. O levodopa em associação com o carbidopa é</p><p>um tratamento potente e eficaz disponível atualmente para tratar a</p><p>doença de Parkinson. Em cerca de dois terços dos pacientes, esse</p><p>tratamento reduz substancialmente a gravidade da doença nos pri­</p><p>meiros anos de uso. Os pacientes em geral diminuem a resposta</p><p>entre o terceiro e o quinto ano de tratamento.</p><p>4. Absorção e biotransformação. O fármaco é absorvido rapidamen­</p><p>te do intestino delgado (quando em jejum). O levodopa tem uma</p><p>meia-vida extremamente curta (1 a 2 horas), o que causa flutuação</p><p>nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na resposta</p><p>motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de le­</p><p>vodopa no plasma ou dá origem ao fenômeno "liga-desliga", mais</p><p>desagradável, no qual as flutuações motoras não se relacionam</p><p>Tirosina --+-- Tirosina</p><p>i</p><p>A. Distribuição do levodopa administrado</p><p>Farmacologia Ilustrada 103</p><p>Dopa +--+----</p><p>i</p><p>Dopamina }Levodopa administrado</p><p>Vesícula</p><p>sináptica</p><p>Figura 8.6</p><p>Dopamina</p><p>• •</p><p>• •</p><p>•</p><p>Receptor de</p><p>dopamina</p><p>Metabolismo nos</p><p>tecidos periféricos</p><p>�</p><p>Metabolismo</p><p>no TGI</p><p>t(</p><p>Efeitos indesejados</p><p>B. Destino do levodopa administrado com carbidopa</p><p>Dopa</p><p>O Carbi- O</p><p>....,_ <··...... . dopa ......... > .... -</p><p>1 Levodopa administrado</p><p>Menor metabolismo nos</p><p>tecidos periféricos � Menor metabolismo t::t no TGI</p><p>Menos efeitos indesejados</p><p>Síntese de dopamina a partir do levodopa na ausência e na presença de carbidopa, um inibidor da dopamina-descarbo­</p><p>xilase nos tecidos periféricos. TGI = trato gastrintestinal.</p><p>104 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Anorexia</p><p>Náusea</p><p>e êmese</p><p>Taquicardia</p><p>Hipotensão</p><p>Problemas</p><p>psiquiátricos</p><p>Figura 8.7</p><p>Efeitos adversos do Jevodopa.</p><p>Efeito diminuído devido</p><p>ao aumento do metabolismo</p><p>periférico</p><p>Piridoxina</p><p>Levodopa</p><p>-</p><p>Inibidores</p><p>da MAO</p><p>Crise hipertensiva devido ao</p><p>aumento de catecolaminas</p><p>Figura 8.8</p><p>Algumas interações de fármacos ob­</p><p>servadas com levodopa. MAO = mono­</p><p>amina oxidase.</p><p>com os níveis plasmáticos de modo simples. As flutuações motoras</p><p>fazem o paciente perder subitamente a mobilidade normal e apre­</p><p>sentar tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de refeições, em</p><p>particular as ricas em proteínas, interferem no transporte do levo­</p><p>dopa ao SNC. Os grandes aminoácidos neutros (p. ex., leucina e</p><p>isoleucina) competem com o levodopa pela absorção do intestino e</p><p>pelo transporte através da barreira hematencefálica. Assim, o levo­</p><p>dopa deve ser ingerido em jejum, geralmente 45 minutos antes da</p><p>refeição. A retirada do fármaco deve ser gradual.</p><p>5. Efeitos adversos</p><p>a. Efeitos periféricos. Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido</p><p>à estimulação da zona disparadora química no bulbo (Figura</p><p>8. 7). Taquicardia e extrassístoles ventriculares resultam da ação</p><p>da dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão. A</p><p>ação adrenérgica na íris causa midríase e, em alguns indiví­</p><p>duos, discrasias sanguíneas e uma reação positiva ao teste de</p><p>Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom devi­</p><p>do ao pigmento melanina produzido pela oxidação da catecola-</p><p>.</p><p>mina.</p><p>b. Efeitos no SNC. Podem ocorrer alucinações visuais e auditivas</p><p>e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos</p><p>no SNC são opostos aos sintomas da doença de Parkinson e</p><p>refletem a hiperatividade da dopamina nos receptores nos gân­</p><p>glios basais. O levodopa também pode alterar o humor, causar</p><p>depressão, psicose e ansiedade.</p><p>6. Interações de fármacos. A piridoxina (vitamina 86) aumenta</p><p>a hidrólise periférica do levodopa e diminui sua eficácia (Figura</p><p>8.8). A administração concomitante de levodopa e inibidores da</p><p>MAO (IMAO), como fenelzina, pode produzir uma crise hiper­</p><p>tensiva causada pelo aumento da produção de catecolaminas;</p><p>por isso, é necessário cautela quando usados simultaneamente.</p><p>Em vários pacientes psicóticos, o levodopa agrava os sintomas,</p><p>provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Em pa­</p><p>cientes com glaucoma, o fármaco pode causar um aumento na</p><p>pressão intraocular adicional. Pacientes cardíacos devem ser</p><p>cuidadosamente monitorados devido ao possível desenvolvi­</p><p>mento de arritmias. Em geral, fármacos neurolépticos são con­</p><p>traindicados em pacientes parkinsonianos, pois podem bloquear</p><p>os receptores da dopamina e provocar síndrome parkinsoniana.</p><p>Contudo, dosagens baixas de certos fármacos neurolépticos</p><p>atípicos são empregados algumas vezes para tratar sintomas</p><p>psiquiátricos causados pelo levodopa.</p><p>B. Selegilina e rasagilina</p><p>A selegilina, também denominada deprenila, em dosagens baixas a mo­</p><p>deradas inibe seletivamente a MAO tipo B (que metabolisa a dopamina),</p><p>mas não inibe a MAO tipo A (que metabolisa a norepinefrina e a serotoni­</p><p>na), a menos que administrada em dosagens acima das recomendadas</p><p>nas quais perde a sua seletividade. Assim, por diminuir o metabolismo</p><p>da dopamina, a selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro</p><p>(Figura 8.9). Por isso, ela aumenta a ação do Jevodopa, e, quando esses</p><p>fármacos são administrados juntos, a selegilina reduz substancialmente</p><p>a dose necessária de Jevodopa. Diferente dos IMAO não seletivos, a se­</p><p>Jegilina, nas doses recomendadas, tem baixo potencial de causar crises</p><p>hipertensivas. Contudo, se ela é administrada em doses elevadas, perde</p><p>a seletividade, e o paciente fica sujeito ao risco de hipertensão grave. A</p><p>selegilina é biotransformada em metanfetamina e anfetamina, cujos efei­</p><p>tos estimulantes podem provocar insônia se for administrada depois da</p><p>metade da tarde (ver p. 1 58 para o uso da se/egilina no tratamento da</p><p>depressão). A rasagilina é um inibidor seletivo e irreversível da MAO tipo</p><p>B cerebral e tem cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da</p><p>selegilina, ela não é biotransformada em substâncias tipo anfetamina.</p><p>C. Inibidores da catecol-0-metiltransferase</p><p>Normalmente, a metilação do /evodopa pela catecol-0-metiltransferase</p><p>(COMT) resultando em 3-0-metildopa é uma via menor na sua biotrans­</p><p>formação. Contudo, quando a atividade periférica da dopamina-descar­</p><p>boxilase é inibida pelo carbidopa, forma-se uma quantidade significativa</p><p>de 3-0-metildopa que compete com o /evodopa pelo transporte ativo no</p><p>SNC (Figura 8.1 O). A inibição da COMT pelo entacapona ou tolcapona</p><p>reduz a concentração de 3-0-metildopa no plasma, aumenta a captação</p><p>central de levodopa e eleva as concentrações cerebrais de dopamina.</p><p>Demonstrou-se que os dois fármacos diminuem os sintomas de desvane­</p><p>cimento vistos em pacientes que recebem levodopa-carbidopa. Entaca­</p><p>pona e tolcapona são derivados nitrocatecólicos que inibem a COMT de</p><p>modo seletivo e reversível. Os dois fármacos diferem primariamente nas</p><p>suas farmacocinéticas e em alguns efeitos adversos.</p><p>1 . Farmacocinética. A absorção dos dois fármacos administrados por</p><p>via oral ocorre de forma fácil e não é influenciada pela alimentação.</p><p>Eles são extensamente ligados à albumina (> 98°/o) com l imitado</p><p>volume de distribuição. A tolcapona difere da entacapona, pois pe­</p><p>netra a barreira hematencefálica e inibe a COMT no SNC. Contudo,</p><p>a inibição da COMT periférica parece ser a base de sua ação tera­</p><p>pêutica. A tolcapona tem duração de ação relativamente longa (pro­</p><p>vavelmente devido à sua afinidade pela enzima) comparada com a</p><p>entacapona, que requer dosagens mais frequentes. Ambos os fár­</p><p>macos são extensamente biotransformados e eliminados nas fezes</p><p>e na urina. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com cirrose</p><p>moderada ou grave.</p><p>2. Efeitos adversos. Ambos os fármacos apresentam efeitos adver­</p><p>sos que são observados em pacientes que recebem /evodopa-car­</p><p>bidopa, incluindo diarreia, hipotensão postural, náusea, anorexia,</p><p>discinesias, alucinações e distúrbios do sono. Mais grave, a necrose</p><p>Farmacologia Ilustrada 105</p><p>Os níveis de</p><p>dopamina</p><p>aumentam</p><p>Oopamina</p><p>MAO B 0 <·0000'"'"' Se/egilina</p><p>Metabólitos</p><p>Figura 8.9</p><p>Ação da selegilina (depreni/a) no meta­</p><p>bolismo da dopamina. MAO B = mono­</p><p>amina oxidase tipo B.</p><p>Quando a atividade da dopamina-descarboxilase</p><p>periférica é inibida pelo carbidopa, forma-se uma</p><p>concentração significativa de 3-0-metildopa, que</p><p>compete com o /evodopa pelo transporte ativo no SNC.</p><p>A inibição da COMT pelo entacapona diminui a</p><p>concentração plasmática de 3-0-metildopa, aumenta</p><p>a captação central de levodopa e aumenta a</p><p>concentração cerebral de dopamina.</p><p>Levodopa</p><p>administrado</p><p>3-0-metildopa</p><p>Levodopa + O <""""' Carbidopa</p><p>•</p><p>y</p><p>Biotransformação diminuída no</p><p>TGI e nos tecidos periféricos</p><p>Figura 8.10</p><p>Dopa</p><p>no SNC</p><p>3-0-metildopa '""""'"""</p><p>•• --</p><p>A �</p><p>Entacapona ......... ,.. O � COMT O</p><p>Levodopa ••• Levodopa � Dopa</p><p>administrado ": � no SNC</p><p>+ o�"""" Carbidopa • .</p><p>Biotransformação diminuída no</p><p>TGI e nos tecidos periféricos</p><p>Efeito do entacapona na concentração de dopa no sistema nervoso central (SNC). COMT = catecol-0-metiltransferase.</p><p>106 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>V</p><p>Sedação</p><p>V</p><p>Alucinações</p><p>Confusão</p><p>Náusea</p><p>Hipotensão</p><p>Figura 8.1 1</p><p>Alguns efeitos adversos dos agonistas</p><p>dopaminérgicos.</p><p>hepática fulminante está associada ao uso de tolcapona. Por isso,</p><p>esse fármaco só deve ser usado - junto com a monitoração da fun­</p><p>ção hepática apropriada - em pacientes nos quais outras possibili­</p><p>dades não deram certo. A entacapona não apresenta essa toxicida­</p><p>de e pode substituir a tolcapona.</p><p>D. Agonistas de receptor dopaminérgico</p><p>Esse grupo de compostos antiparkinson inclui a bromocriptina, um de­</p><p>rivado do ergot, e fármacos novos não ergot, ropiniro/, pramipexol e ro­</p><p>tigotina. Esses fármacos têm durações de ação mais longas do que o</p><p>levodopa e, assim, são eficazes em pacientes que exibem flutuações nas</p><p>suas respostas ao /evodopa. O tratamento inicial com os novos fármacos</p><p>está associado particularmente a menos risco de desenvolver discinesias</p><p>e flutuações motoras quando comparado com pacientes tratados desde</p><p>o início com /evodopa. Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes</p><p>em pacientes com doença de Parkinson avançada, complicada por flu­</p><p>tuações motoras e discinesias. Contudo, esses fármacos são ineficazes</p><p>em pacientes que não mostraram resposta terapêutica ao /evodopa. A</p><p>apomorfina é usada em estágios graves e avançados da doença como</p><p>um agonista dopaminérgico injetável para suplementar a medicação oral</p><p>comumente prescrita.</p><p>1 . Bromocriptina. A bromocriptina, derivada do alcaloide vasocons­</p><p>tritor ergotamina, é um agonista dopaminérgico. A dose é aumen­</p><p>tada gradualmente durante um período de 2 a 3 meses. Os efeitos</p><p>adversos graves l imitam a utilidade dos agonistas da dopamina</p><p>(Figura 8.1 1 ) . As ações da bromocriptina são similares às ações</p><p>do levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e</p><p>hipotensão ortostática são mais comuns, ao passo que a discinesia</p><p>é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, bromocriptina e le­</p><p>vodopa podem piorar as condições mentais. Esses fármacos podem</p><p>desenvolver graves problemas cardíacos, particularmente em pa­</p><p>cientes com uma história de infarto do miocárdio. Em pacientes com</p><p>doença vascular periférica, ocorre agravamento dos vasoespasmos,</p><p>e em pacientes com úlcera péptica, ocorre piora da úlcera. Como a</p><p>bromocriptina é um derivado do ergot, ela tem potencial de causar</p><p>fibrose pulmonar e retroperitoneal.</p><p>2. Apomorfina, pram ipexol , ropinirol e rotigotina. Esses são os</p><p>agonistas dopaminérgicos não ergot aprovados para o tratamento</p><p>da doença de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são agonistas nos</p><p>receptores da dopamina. Apomorfina e rotigotina são novos ago­</p><p>nistas dopaminérgicos disponíveis para injeção e como sistemas</p><p>transdérmicos, respectivamente. A apomorfina é usada no trata­</p><p>mento agudo do fenômeno off de hipomobilidade. Esses fármacos</p><p>aliviam o déficit motor em pacientes que nunca foram tratados com</p><p>levodopa e em pacientes com doença de Parkinson avançada que</p><p>estão tomando Jevodopa. Os agonistas da dopamina podem retar­</p><p>dar a necessidade de usar o tratamento com levodopa no início</p><p>da doença de Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa na</p><p>doença de Parkinson avançada. Ao contrário dos derivados da er­</p><p>gotamina, o pramipexol e o ropinirol não agravam os vasoespasmos</p><p>periféricos nem causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, ton­</p><p>turas, constipação e hipotensão ortostática estão entre os efeitos</p><p>adversos mais estressantes desses fármacos, mas as discinesias</p><p>são menos frequentes do que com levodopa (Figura 8.12). Deve­</p><p>-se enfatizar que o pramipexol depende da função renal para ser</p><p>eliminado. Por exemplo, a cimetidina, que inibe a secreção tubular</p><p>renal de bases orgânicas, aumenta a meia-vida do pramipexol em</p><p>40°/o. Os antibacterianos fluoroquinolonas (ver p. 409) e outros inibi­</p><p>dores das enzimas hepáticas CIP1A2 inibem a biotransformação do</p><p>ronipirol e aumentam a ASC (área sob a curva concentração</p><p>versus</p><p>tempo) em cerca de 80°/o. A rotigotina é um agonista da dopamina</p><p>usado no tratamento dos sinais e sintomas iniciais da doença de</p><p>Parkinson. Ela é administrada uma vez ao dia como um adesivo</p><p>transdérmico que assegura efeito por 24 h. A Figura 8 . 13 resume</p><p>algumas propriedades destes agonistas da dopamina.</p><p>E. Amantadina</p><p>Foi descoberto casualmente que o antivirótico amantadina, que é eficaz</p><p>no tratamento da gripe (ver p. 462), tem ação antiparkinson. A amanta­</p><p>dina tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no</p><p>parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de re­</p><p>ceptor colinérgico e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspar­</p><p>tato (NMDA). Evidências atuais apoiam sua ação nos receptores NMDA</p><p>como a ação primária nas concentrações terapêuticas. (Nota: se a libe­</p><p>ração da dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem efeito.) O</p><p>fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e,</p><p>em doses elevadas, induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática,</p><p>retenção urinária, edema periférico e xerostomia também podem ocor­</p><p>rer. A amantadina é menos eficaz do que o levodopa e desenvolve mais</p><p>facilmente tolerância a ela. Contudo, a amantadina tem menos efeitos</p><p>adversos. Ela tem poucos efeitos nos tremores, mas é mais eficaz do que</p><p>os anticolinérgicos contra rigidez e bradicinesia.</p><p>F. Fármacos antimuscarínicos</p><p>Os fármacos antimuscarínicos são menos eficazes do que o /evodo­</p><p>pa e só têm papel auxiliar no tratamento da doença de Parkinson. As</p><p>ações de benztropina, triexifenidi/, prociclidina e biperideno são simila­</p><p>res, embora os pacientes possam responder de forma mais favorável a</p><p>um dos fármacos. Cada um desses fármacos pode induzir alterações de</p><p>comportamento e produzir xerostomia e problemas visuais, como todos</p><p>os antimuscarínicos. Eles interferem com o peristaltismo no TGI e são</p><p>contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou</p><p>estenose pilórica. O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos</p><p>similares ao aumento da transmissão dopaminérgica (de novo, devido ao</p><p>desequilíbrio na relação dopamina/acetilcolina) (ver Figura 8.5). Os efei­</p><p>tos adversos são similares aos causados pelas doses elevadas de atro­</p><p>pina - por exemplo, dilatação pupilar, confusão, alucinações, taquicardia</p><p>sinusal, retenção urinária, constipação e xerostomia.</p><p>Característica Pramlpexol 1 Roplnlrol</p><p>Biodisponibilidade > 90% 55%</p><p>vd 7Ukg 7,5 Ukg</p><p>Meia-vida 8 horas1 6 horas</p><p>Metabolismo Desprezível Extensa</p><p>Eliminação Renal Rena12</p><p>Figura 8.13</p><p>75</p><p>:a C5 õ E</p><p>cn</p><p>18</p><p>u.</p><p>B</p><p>·-</p><p>'ã. 50</p><p>�</p><p>"</p><p>�</p><p>cn i ·u l!,25</p><p>CD</p><p>'ti</p><p>E</p><p>& J!l</p><p>� C5</p><p>Farmacologia Ilustrada 107</p><p>Os agonistas dopaminérgicos</p><p>retardam as complicações</p><p>motoras e geralmente são</p><p>iniciados antes do /evodopa</p><p>em pacientes que têm doença</p><p>leve e menos idade no início,</p><p>pois pode retardar a necessi­</p><p>dade de começar o tratamento</p><p>com /evodopa.</p><p>Levodopa</p><p>Ropinirol 20°/o</p><p>54°/o</p><p>Levodopa</p><p>Pramipexol</p><p>24,5°/o</p><p>Q. o '------------</p><p>A 5 anos A 4 anos</p><p>Figura 8.12</p><p>Complicações motoras em pacientes</p><p>tratados com Jevodopa ou agonistas</p><p>dopaminérgicos.</p><p>1 Rotigotlna</p><p>45%</p><p>84 Ukg</p><p>7 horasª</p><p>Extensa</p><p>Rena12</p><p>Propriedades farmacocinéticas dos agonistas da dopamina: pramipexol, ropinirol e rotigotina. V d = volume de distribuição.</p><p>1 Alcança 1 2 horas em pacientes com mais de 65 anos;</p><p>2</p><p>Menos de 1 0°/o são excretados inalterados;</p><p>3</p><p>Administrado como</p><p>adesivo transdérmico uma vez ao dia.</p><p>108 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>y==�</p><p>Y= o o</p><p>v==::-.i.</p><p>Figura 8.14</p><p>Bradicardia</p><p>Náusea</p><p>Diarreia</p><p>Anorexia</p><p>Mialgia</p><p>Efeitos adversos dos inibidores da ace­</p><p>tilcolinesterase.</p><p>VII. FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER</p><p>As intervenções farmacológicas na doença de Alzheimer são apenas paliati­</p><p>vas e oferecem um benefício modesto e de curta duração. Nenhum dos fár­</p><p>macos disponíveis atualmente é capaz de alterar o processo neurodegenera­</p><p>tivo subjacente. A demência tipo Alzheimer (em comparação com outros tipos</p><p>de demência que não serão referidas nesta discussão, como a demência</p><p>multi-infarto ou a demência corpo de Lewy) tem três aspectos distintos: 1 ) o</p><p>acúmulo de placas senis (acúmulo amiloide); 2) a formação de numerosos en­</p><p>trelaçados neurofibrilares e 3) a perda de neurônios corticais, particularmente</p><p>colinérgicos. Os tratamentos atuais visam a melhorar a transmissão colinérgi­</p><p>ca no SNC ou evitar as ações excitotóxicas resultantes da superestimulação</p><p>dos receptores NMDA glutamato em certas áreas do cérebro.</p><p>A. Inibidores de acetilcolinesterase</p><p>Numerosos estudos relacionaram a perda progressiva de neurônios</p><p>colinérgicos e, presumidamente, da transmissão colinérgica no córtex</p><p>com a perda da memória, que é o sintoma característico da doença de</p><p>Alzheimer. Postula-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) no</p><p>SNC melhora a transmissão colinérgica, pelo menos nos neurônios que</p><p>continuam funcionando. Atualmente, quatro inibidores reversíveis de</p><p>AChE estão aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer leve</p><p>à moderada, compreendendo donezepila, galantamina, rivastigmina e ta­</p><p>crina. Exceto a galantamina, que é competitiva, todos são inibidores não</p><p>competitivos e parecem exibir alguma seletividade para a AChE no SNC</p><p>comparado à periferia. A galantamina também pode estar atuando como</p><p>um modulador alostérico do receptor nicotínico no SNC e, por isso, pode</p><p>aumentar secundariamente a neurotransmissão colinérgica por outro me­</p><p>canismo. Na melhor hipótese, esses compostos oferecem uma redução</p><p>modesta na velocidade de perda da função cognitiva em pacientes com</p><p>Alzheimer. A rivastigmina é hidrolisada pela AChE ao metabólito carba­</p><p>milado e não tem interação com fármacos que alteram a atividade das</p><p>enzimas dependentes de P450. Os demais fármacos são substratos para</p><p>a P450 e têm potencial para essa interação. Os efeitos adversos comuns</p><p>incluem náusea, êmese, diarreia, anorexia, tremores, bradicardia e cãi­</p><p>bras - todos previsíveis pela ação potencializadora da neurotransmissão</p><p>colinérgica (Figura 8. 1 4). Diferente dos demais, a tacrina é associada à</p><p>hepatotoxicidade.</p><p>B. Antagonistas do receptor NMDA</p><p>A estimulação de receptores de glutamato no SNC parece ser crítica</p><p>para a formação de certas memórias; contudo a superestimulação dos</p><p>receptores glutamato, particularmente do tipo NMDA, resulta em efeitos</p><p>excitotóxicos nos neurônios e parece ser um mecanismo dos processos</p><p>neurodegenerativos ou apoptóticos (morte celular programada). A liga­</p><p>ção do glutamato no receptor NMDA causa a abertura do canal iônico</p><p>associado e permite a entrada na célula de Na+ e particularmente de</p><p>Ca</p><p>2</p><p>+. Infelizmente, o excesso de Ca</p><p>2+ intracelular pode ativar inúmeros</p><p>processos que lesam o neurônio e levam à apoptose. Os antagonistas</p><p>do receptor NMDA-glutamato, com frequência, são neuroprotetores, evi­</p><p>tando a perda de neurônios após lesões isquêmicas e outras. A meman­</p><p>tina é um derivado adamantano dimetilado. Ela atua bloqueando fisica­</p><p>mente o canal iônico associado ao receptor NMDA, mas em dosagens</p><p>terapêuticas, somente uma fração desses receptores são efetivamente</p><p>bloqueados. Este bloqueio parcial permite à memantina limitar o influxo</p><p>de Ca</p><p>2</p><p>+ nos neurônios, de forma que não são alcançados níveis intra­</p><p>celulares tóxicos durante a superestimulação do receptor NMDA, bem</p><p>como a entrada de Ca</p><p>2</p><p>+ suficiente através dos canais não bloqueados,</p><p>para preservar os processos vitais que dependem do influxo de Ca</p><p>2</p><p>+ (ou</p><p>Na+). Isso contrasta com fármacos psicotóxicos, como a fenciclidina, que</p><p>ocupa e bloqueia praticamente todos estes canais. Em estudos de curta</p><p>duração, a memantina diminuiu a velocidade da perda de memória nas</p><p>demências de Alzheimer e nas associadas aos vasos, em pacientes com</p><p>perdas cognitivas moderadas a graves. Entretanto, não há evidências de</p><p>que a memantina impeça ou retarde a neurodegeneração em pacientes</p><p>com doença de Alzheimer ou que seja mais eficaz do que os inibido­</p><p>res de AChE. A</p><p>memantina é bem tolerada, com poucos efeitos adver­</p><p>sos dose-dependentes. Os efeitos adversos esperados, como confusão,</p><p>agitação e intranquilidade, não se distinguem dos sintomas da doença</p><p>de Alzheimer. Devido ao mecanismo de ação diferente e aos possíveis</p><p>efeitos neuroprotetores, com frequência, a memantina é administrada em</p><p>associação com inibidor de AChE. Não há resultados de longa duração</p><p>disponíveis que mostrem efeitos significativos desta associação.</p><p>VIII. FÁRMACOS USADOS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA</p><p>A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória autoimu­</p><p>ne do SNC. A evolução da EM é variável. Para alguns, a EM pode consistir em</p><p>um ou dois episódios neurológicos agudos. Em outros, é uma doença progres­</p><p>siva, reincidente e crônica que se estende por 1 O a 20 anos. Historicamente,</p><p>medicamentos, como os corticosteroides (p. ex., dexametasona e prednisona),</p><p>foram usados para tratar os ataques agudos da doença. Outras medicações</p><p>que foram usadas incluem fármacos quimioterápicos, como ciclofosfamida e</p><p>azatioprina. Medicações novas aprovadas para o tratamento da EM incluem</p><p>o interferon � 1 a e o interferon � 1 b como moduladores do sistema imune dos</p><p>interferons e da resposta das células T auxiliares, que participam na resposta</p><p>inflamatória, que leva à desmielinização das bainhas dos axônios.</p><p>Mitoxantrona. Este fármaco, que é um análogo antraciclínico citotóxico que</p><p>pode matar células T, também pode ser usado. O principal alvo da mitoxan­</p><p>trona é modificar a resposta imune do organismo por meio da inibição dos</p><p>processos inflamatórios mediados por leucócitos que, eventualmente, levam</p><p>à lesão da bainha de mielina e à diminuição ou inadequação da comunica­</p><p>ção axonal entre células. Os efeitos adversos desta medicação podem incluir</p><p>depressão, reações locais à injeção ou infusão; aumento das enzimas hepáti­</p><p>cas; sintomas tipo gripe, como febre, mialgia e leucopenia.</p><p>Fingolimode é o primeiro fármaco oral que pode retardar a evolução da</p><p>incapacidade e diminuir a frequencia e gravidade dos sintomas na EM, ofe­</p><p>recendo aos pacientes uma alternativa aos tratamentos injetáveis disponí­</p><p>veis atualmente. O fingolimode altera a migração dos linfócitos resultando</p><p>em seu sequestro nos nódulos linfáticos. O fingolimode é eficaz na redução</p><p>da frequência das recaídas em pacientes com EM. Contudo este benefício</p><p>está associado com o aumento do risco de infecções que ameaçam a so­</p><p>brevivência.</p><p>Da/fampridina é um bloqueador de canais de potássio administrado por via</p><p>oral que melhora a capacidade de caminhar, em comparação com um pia­</p><p>cebo. É o primeiro fármaco aprovado para este uso. Os fármacos contra EM</p><p>atualmente aprovados são indicados para diminuir a velocidade das recaídas</p><p>ou em alguns casos para prevenir o acúmulo de limitações.</p><p>Outros. Glatiramer é um polipeptídeo sintético que se parece com a proteína</p><p>mielina e pode atuar como um "decoy" ao ataque das células T. O anticorpo</p><p>monoclonal natalizumabe também é indicado contra a EM em pacientes nos</p><p>quais os tratamentos de primeira escolha falharam.</p><p>Farmacologia Ilustrada 109</p><p>1 1 O Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>IX. FÁRMACOS USADOS NA ESCLEROSE LATERAL</p><p>,</p><p>AMIOTROFICA</p><p>Ainda que não indicado no tratamento da doença de Alzheimer, outro an­</p><p>tagonista de receptor de NMDA é indicado no manejo da esclerose lateral</p><p>amiotrófica (ELA). O riluzol bloqueia o glutamato, canais de sódio e de cálcio.</p><p>Ele pode aumentar o tempo de sobrevida e retardar a necessidade de apoio</p><p>ventilatório em portadores de ELA.</p><p>Questões para estudo</p><p>Escolha a resposta correta.</p><p>8.1 Qual das seguintes associações de fármacos antiparkin­</p><p>son é um tratamento adequado?</p><p>A. Amantadina, carbidopa e entacapona</p><p>B. Levodopa, carbidopa e entacapona</p><p>C. Pramipexol, carbidopa e entacapona</p><p>D. Ropinirol, selegilina e entacapona</p><p>E. Ropinirol, carbidopa e selegilina</p><p>8.2 Os efeitos adversos periféricos do levodopa, incluindo</p><p>náuseas, hipotensão e arritmias cardíacas, podem ser di­</p><p>minuídos incluindo qual dos seguintes fármacos no trata­</p><p>mento?</p><p>A. Amantadina</p><p>B. Bromocriptina</p><p>C. Carbidopa</p><p>D. Entacapona</p><p>E. Ropinirol</p><p>8.3 Qual dos seguintes fármacos antiparkinson pode causar</p><p>vasoespasmos periféricos?</p><p>A. Amantadina</p><p>B. Bromocriptina</p><p>C. Carbidopa</p><p>D. Entacapona</p><p>E. Ropinirol</p><p>8.4 Melhora modesta na memória dos pacientes com doença</p><p>de Alzheimer pode ocorrer com fármacos que aumentam a</p><p>transmissão em qual dos seguintes receptores?</p><p>A. Adrenérgico</p><p>B. Colinérgico</p><p>C. Dopaminérgico</p><p>D. GABAérgico</p><p>E. Serotonérgico</p><p>Resposta correta = B. Para reduzir a dose de levodopa e seus efeitos</p><p>adversos periféricos, coadministra-se carbidopa, um inibidor de des­</p><p>carboxilase periférico. Como resultado da associação, mais levodopa</p><p>fica disponível para a metabolização pela COMT, formando 3-metil­</p><p>dopa, que compete com o dopa pelo transporte ativo no SNC. Com</p><p>a administração da entacapona (um inibidor da COMT), o produto</p><p>competidor não se forma, e mais dopa entra no cérebro. As outras</p><p>escolhas não são apropriadas, pois nem a descarboxilase periférica,</p><p>nem a COMT ou a MAO metabolizam a amantadina ou os agonistas</p><p>da dopamina de ação direta, ropinirol e pramipexol.</p><p>Resposta correta = C. O carbidopa inibe a descarboxilação periféri­</p><p>ca do levodopa a dopamina, diminuindo assim os efeitos adversos</p><p>gastrintestinais e cardiovasculares do levodopa. Os demais fármacos</p><p>relacionados não diminuem os efeitos adversos do levodopa.</p><p>Resposta correta = B. A bromocriptina é um agonista do receptor da</p><p>dopamina que pode causar vasoespasmo; ela é contraindicada em</p><p>pacientes com doença vascular periférica. O ropinirol estimula direta­</p><p>mente os receptores da dopamina, mas não causa vasoespasmo. Os</p><p>outros fármacos não atuam diretamente em receptores da dopamina.</p><p>Resposta correta = B. Os inibidores da acetilcolinesterase, como a</p><p>rivastigmina, aumentam a transmissão colinérgica no SNC e podem</p><p>causar um pequeno atraso na progressão da doença de Alzheimer.</p><p>O aumento da transmissão em todos os demais tipos de receptores</p><p>listados não resulta em melhora da memória.</p><p>,</p><p>ar acos</p><p>1. RESUMO</p><p>A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação -</p><p>um medo de origem às vezes desconhecida. Os transtornos mentais envolvendo</p><p>ansiedade são os mais comuns. Os sintomas físicos da ansiedade grave são</p><p>similares aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações)</p><p>e envolvem a ativação simpática. Episódios de ansiedade leve são experiências</p><p>comuns na vida e não justificam tratamento. Contudo, os sintomas da ansiedade</p><p>intensa, crônica e debilitante podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (ou</p><p>tranquilizantes menores) e/ou com alguma forma de tratamento comportamental</p><p>ou psíquica. Como muitos dos fármacos ansiolíticos causam alguma sedação,</p><p>eles, com frequência, funcionam clinicamente tanto como ansiolíticos quanto</p><p>hipnóticos (indutores do sono). Além disso, alguns têm atividade anticonvulsivan­</p><p>te. A Figura 9.1 resume os fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Embora também</p><p>sejam indicados contra certos quadros de ansiedade, os inibidores seletivos de</p><p>captação de serotonina (ISCS) serão apresentados no Capítulo 12 .</p><p>li. BENZODIAZEPÍNICOS</p><p>Os benzodiazepínicos são os fármacos ansiolíticos mais usados. Eles subs­</p><p>tituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade por</p><p>serem fármacos mais seguros e eficazes (Figura 9.2).</p><p>A. Mecanismo de ação</p><p>Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do GA­</p><p>BAA. (Nota: o GABA é o principal neurotransmissor inibitório no SNC.) Es­</p><p>ses receptores são compostos basicamente de famílias de subunidades</p><p>a, J3 e "'' das quais uma combinação de cinco ou mais se estende através</p><p>da membrana pós-sináptica (Figura 9.3). Dependendo do tipo e do núme­</p><p>ro de subunidades e da localização cerebral, a ativação dos receptores</p><p>resulta em diferentes efeitos farmacológicos. Os benzodiazepínicos mo­</p><p>dulam os efeitos GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade,</p><p>BENZODIAZEPÍNICOS</p><p>Alprazolam</p><p>Clordiazepóxido</p><p>Clonazepam</p><p>Clorazepate</p><p>Diazepam</p><p>Estazolam</p><p>Flurazepam</p><p>Lorazepam</p><p>Midazolan</p><p>Oxazepam</p><p>Quasepam</p><p>Temazepam</p><p>Triazolam</p><p>ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO</p><p>Flumazenil</p><p>OUTROS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS</p><p>Antidepressivos</p><p>Buspirona</p><p>BARBITÚRICOS</p><p>Amobarbital</p><p>Pentobarbital</p><p>Fenobarbital</p><p>Secobarbital</p><p>Tiopental</p><p>OUTROS FÁRMACOS HIPNÓTICOS</p><p>Anti-histamínicos</p><p>Cloral, hidrato de</p><p>Eszopiclona</p><p>Etanol (álcool, álcool de grãos)</p><p>Ramelteona</p><p>Zaleplona</p><p>Zolpidem</p><p>Figura 9.1</p><p>Resumo dos fármacos ansiolíticos e hip­</p><p>nóticos. (Continua na próxima página.)</p><p>1 12 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>TRATAMENTO DA DEPENDêNCIA DO ÁLCOOL</p><p>Acsmprosato</p><p>Oissuffiram</p><p>Na/trexona</p><p>Figura 9.1 (Continuação)</p><p>Resumo dos fármacos ansiolíticos e hip­</p><p>nóticos.</p><p>As benzodiazepinas são relativa­</p><p>mente seguras, pois a dose letal é</p><p>mais de 1.000 vezes maior do que</p><p>a dose terapêutica típica.</p><p>Morfina</p><p>Clorpromazina</p><p>Fenobarbital</p><p>Oiazepam</p><p>Figura 9.2</p><p>-</p><p>������ ...... ,...,__,</p><p>o 20 40 1.000</p><p>Relação = dose letal</p><p>dose eficaz</p><p>Relação entre a dose letal e a dose</p><p>eficaz para morfina (um opioide, ver</p><p>Capítulo 1 4), c/orpromazina (um neuro­</p><p>léptico, ver Capítulo 13) e os fármacos</p><p>ansiolíticos e hipnóticos, fenobarbital e</p><p>diazepam.</p><p>na interface da subunidade a. e da subunidade 'Y2 (ver Figura 9.3). (Nota:</p><p>os locais de ligação, algumas vezes, são denominados receptores ben­</p><p>zodiazepínicos. Dois subtipos de receptores benzodiazepínicos comu­</p><p>mente encontrados no SNC são designados como receptores BZ1 e BZ2,</p><p>dependendo se na sua estrutura se encontram subunidades a.1 ou a.2,</p><p>respectivamente.) A localização dos receptores BZ no SNC é comparável</p><p>à dos neurônios GABA. A ligação do GABA ao seu receptor abre o canal</p><p>de c1-, o que aumenta a condutância do íon (ver Figura 9.3). Os benzo­</p><p>diazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida</p><p>pelo GABA. O influxo de c1- causa uma leve hiperpolarização que afasta</p><p>o potencial pós-sináptico do valor limiar e, assim, inibe a formação de</p><p>potenciais de ação. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor</p><p>aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação [e vice-versa]</p><p>sem realmente alterar o número total de locais.) Os efeitos clínicos dos</p><p>vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com cada afinidade de</p><p>ligação do fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto.</p><p>B. Ações</p><p>Os benzodiazepínicos não têm atividade antipsicótica nem ação analgé­</p><p>sica e não afetam o SNA. Todos os benzodiazepínicos apresentam ações</p><p>em maior ou menor intensidade citadas a seguir.</p><p>1 . Redução da ansiedade. Em doses baixas, os benzodiazepínicos</p><p>são ansiolíticos. O efeito é atribuído à potenciação seletiva da trans­</p><p>missão GABAérgica em neurônios que têm a subunidade a.2 no re­</p><p>ceptor GABAA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema</p><p>límbico cerebral.</p><p>2. Ações hipnóticas e sedativas. Todos os benzodiazepínicos usa­</p><p>dos para tratar ansiedade têm alguma propriedade sedativa, e al­</p><p>guns podem produzir hipnose (sono produzido "artificialmente") em</p><p>doses mais elevadas. Seus efeitos são mediados pelos receptores</p><p>a.1-GABAA.</p><p>3. Amnésia anterógrada. O bloqueio temporário da memória com o</p><p>uso dos benzodiazepínicos também é mediado pelos receptores a.1_</p><p>-GABAA e diminui a capacidade do paciente de aprender e de for­</p><p>mar novas memórias.</p><p>4. Anticonvulsivantes. Vários dos benzodiazepínicos têm atividade</p><p>anticonvulsivante e alguns são usados para tratar epilepsia (estado</p><p>epiléptico), e outros, distúrbios convulsivos. Esse efeito é parcial­</p><p>mente mediado pelos receptores a.1-GABAA.</p><p>5. Relaxamento muscular. Em doses elevadas, os benzodiazepínicos</p><p>diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente</p><p>aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predo­</p><p>minam os receptores a.2-GABAA. O baclofeno é um relaxante muscu­</p><p>lar que parece atuar nos receptores GABA8 na medula espinal.</p><p>C. Usos terapêuticos</p><p>Os benzodiazepínicos individuais mostram pequenas diferenças em suas</p><p>propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Contudo, a du­</p><p>ração de ação varia bastante no grupo, e considerações farmacocinéticas</p><p>são importantes na escolha de uma delas.</p><p>1 . Ansiedade. Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos</p><p>sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do</p><p>transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de an-</p><p>rJ Receptor vazio</p><p>(sem agonistas)</p><p>l]J Receptor ligado</p><p>com GABA</p><p>GABA</p><p>+</p><p>+</p><p>_ _ ... -. ............_, ) r</p><p>+</p><p>+</p><p>Farmacologia Ilustrada 1 1 3</p><p>O receptor vazio é inativo,</p><p>e o canal de cloreto acoplado</p><p>está fechado.</p><p>A ligação do GABA causa</p><p>abertura do canal de cloreto,</p><p>levando à hiperpolarização</p><p>da célula.</p><p>B Receptor</p><p>ligado com GABA</p><p>e benzodiazepínico</p><p>GABA</p><p>Benzodiazepínico</p><p>A entrada de c1- hiperpolariza a célula, tornando</p><p>mais difícil sua despolarização e, por isso, reduz</p><p>a excitabilidade neuronal.</p><p>Figura 9.3</p><p>+ + + + + +</p><p>l�-"-..A..A.A-/- -</p><p>Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico.</p><p>siedade social e por performance, do transtorno de estresse pós­</p><p>-traumático, do transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade ex­</p><p>trema encontrada, às vezes, com fobias específicas, como o medo</p><p>de voar. Os benzodiazepínicos também são úteis no tratamento da</p><p>ansiedade que acompanha algumas formas de depressão e es­</p><p>quizofrenia. Esses fármacos não devem ser usados para aliviar o</p><p>estresse normal da vida diária. Eles devem ser reservados para a</p><p>ansiedade grave e contínua e, então, usados somente em períodos</p><p>curtos devido ao seu potencial de vício. Os benzodiazepínicos de</p><p>ação mais longa, como clonazepam, /orazepam e diazepam, são</p><p>preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por</p><p>tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos</p><p>são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnó­</p><p>tico. (Nota: tolerância - isto é, diminuição da resposta com doses re­</p><p>petidas - ocorre quando o uso se estende por mais do que uma ou</p><p>duas semanas. Há tolerância cruzada entre esse grupo de fármacos</p><p>e o etanol. Foi demonstrado que a tolerância está associada a uma</p><p>diminuição na densidade de receptores GABA.) Para o transtorno</p><p>de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos,</p><p>embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30°/o dos</p><p>pacientes.</p><p>2. Distúrbios musculares. O diazepam é útil no tratamento de espas­</p><p>mos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no estira­</p><p>mento, e no tratamento da espasticidade devida a doenças degene­</p><p>rativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral.</p><p>A ligação do GABA é</p><p>potenciada pelo</p><p>benzodiazepínico, resultando</p><p>em maior entrada de</p><p>íons cloreto.</p><p>1 1 4 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>DURAÇÃO DE AÇÃO</p><p>DOS BENZODIAZEPÍNICOS</p><p>Figura 9.4</p><p>Ação longa</p><p>dias</p><p>l-�</p><p>Clorazepato</p><p>C/ordiazepóxido</p><p>Diazepam</p><p>Flurazepam</p><p>Quazepam</p><p>Ação intermediária</p><p>10-20 horas</p><p>Alprazolam</p><p>Estazo/am</p><p>Lorazepam</p><p>Temazepam</p><p>Ação curta</p><p>3-8 horas</p><p>Oxazepam</p><p>Triazolam</p><p>Comparação das durações de ação</p><p>dos benzodiazepínicos.</p><p>3. Amnésia. Em geral , os fármacos de ação curta são empregados</p><p>como pré-medicação para procedimentos desconfortáveis e provo­</p><p>cadores de ansiedade, como endoscopias, broncoscopias e certos</p><p>procedimentos odontológicos, bem como angioplastia. Eles pro­</p><p>vocam uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente</p><p>atender certas instruções durante esses procedimentos. O mida­</p><p>zolam é um benzodiazepínico empregado também na indução da</p><p>anestesia.</p><p>4. Convulsões. O clonazepam é usado ocasionalmente no tratamento</p><p>de certos tipos de epilepsia, e o diazepam e o lorazepam são os</p><p>fármacos de escolha no controle do estado epiléptico e nas con­</p><p>vulsões epilépticas tipo grande mal (ver p. 184). Devido à tolerância</p><p>cruzada, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam e oxazepam são</p><p>úteis no tratamento agudo da abstinência ao álcool, reduzindo o</p><p>risco de convulsões associadas à</p><p>compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D).</p><p>A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para</p><p>secretar várias substâncias por um processo similar ao da formação</p><p>de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in­</p><p>testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex.,</p><p>norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas</p><p>à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose.</p><p>B. Fatores que influenciam a absorção</p><p>1 . Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é</p><p>ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton</p><p>(H+) causando a formação de um ânion (A-)</p><p>2</p><p>:</p><p>As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a</p><p>forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a</p><p>perda do próton produz a base (8) não ionizada:</p><p>Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não</p><p>ionizado (Figura 1 .7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não io­</p><p>nizada consegue permear através das membranas, mas o A- não con­</p><p>segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar</p><p>através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con­</p><p>segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada</p><p>fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações</p><p>relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as</p><p>duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção</p><p>e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons­</p><p>tante de ionização, o pKª (Figura 1 .8). (Nota: o pKª é uma medida da</p><p>força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o</p><p>pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá­</p><p>sico é o fármaco.) O equi líbrio de distribuição é alcançado quando a</p><p>2Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre equilíbrio ácido-base.</p><p>Farmacologia Ilustrada 7</p><p>m Ácido fraco</p><p>Membrana</p><p>lipídica</p><p>....... •</p><p>•••</p><p>+ A- ·.·.</p><p>H ..... . 1</p><p>� ··.::::</p><p>H</p><p><> o</p><p>o o o</p><p>o o</p><p>o</p><p>g</p><p><> <></p><p>i</p><p>Compartimento �</p><p>corporal & -ª-</p><p>Compartimento</p><p>corporal</p><p>l]J ease fraca</p><p>Membrana</p><p>o <> o</p><p><> g <> g <> g <></p><p>§</p><p>Compartimento l</p><p>corporal &</p><p>Figura 1 .7</p><p>lipídica</p><p>Compartimento</p><p>corporal</p><p>A. Difusão da forma não ionizada de um</p><p>ácido fraco através da membrana lipídi­</p><p>ca. B. Difusão da forma não ionizada de</p><p>uma base fraca através da membrana</p><p>lipídica.</p><p>Quando o pH é menor do que o</p><p>pKa, as formas protonadas</p><p>HA e BH+ predominam Quando pH = pKa,</p><p>[HA] = [A-] e</p><p>[BH+] = [B]</p><p>Quando o pH é maior do que o</p><p>pKa, as formas desprotonadas</p><p>A-e B predominam</p><p>�-....... ---�</p><p>2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11</p><p>PKa</p><p>Figura 1 .8</p><p>A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do</p><p>fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5.</p><p>8 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>1 1 11 1</p><p>ATP</p><p>Figura 1 .9</p><p>Fármaco {extracelular)</p><p>1 11 '</p><p>Fármaco {intracelular)</p><p>As seis alças transmembrana da gli­</p><p>coproteína-P formam um canal central</p><p>para o bombeamento de fármacos de­</p><p>pendente de ATP para fora da célula.</p><p>forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em</p><p>todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente</p><p>lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em</p><p>geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo</p><p>sanguíneo.)</p><p>2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue</p><p>para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a ab­</p><p>sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota:</p><p>o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ­</p><p>neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)</p><p>3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície</p><p>rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem</p><p>uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago,</p><p>tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.</p><p>4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco</p><p>se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em</p><p>uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer</p><p>retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re­</p><p>duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático</p><p>acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau­</p><p>sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér­</p><p>gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento</p><p>no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por­</p><p>tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será</p><p>absorvido mais lentamente.)</p><p>5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína</p><p>transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res­</p><p>ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos,</p><p>através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o</p><p>organismo e suas funções incluem:</p><p>• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação</p><p>• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção</p><p>• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater­</p><p>no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos</p><p>• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu­</p><p>zir a absorção</p><p>• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-</p><p>gue, limitando seu acesso ao cérebro</p><p>Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui</p><p>a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para</p><p>fora das células, ela também está associada com a resistência a</p><p>vários fármacos (ver p. 485).</p><p>C. Biodisponibilidade</p><p>Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a</p><p>circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad­</p><p>ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal­</p><p>terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o. Determinar a biodisponi­</p><p>bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de</p><p>administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as</p><p>suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.</p><p>1 . Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de­</p><p>terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-</p><p>pois de uma via particular de administração (p. ex., administração</p><p>oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV,</p><p>na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o</p><p>fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece</p><p>no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra</p><p>o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva</p><p>reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso</p><p>é 1 00°/o do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um</p><p>fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para</p><p>a administração oral comparada com a área calculada para a injeção</p><p>IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1 .1 O).</p><p>2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com</p><p>a administração IV, que confere 1 00°/o de biodisponibilidade, a admi­</p><p>nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo</p><p>de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte­</p><p>rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de</p><p>fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.</p><p>a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando</p><p>um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir­</p><p>culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura</p><p>1 . 1 1 ). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou</p><p>na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de</p><p>fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui.</p><p>(Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou</p><p>fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via</p><p>oral.</p><p>abstinência.</p><p>5. Distúrbios do sono. Embora todos os benzodiazepínicos tenham</p><p>efeitos calmantes e sedativos, nem todos são úteis como hipnóticos.</p><p>Eles tendem a diminuir a latência para dormir e a aumentar o está­</p><p>gio dois do sono não REM (sem movimentos rápidos dos olhos). O</p><p>sono REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento</p><p>da insônia, é importante o equilíbrio entre o efeito sedativo neces­</p><p>sário na hora de dormir e a sedação residual ("ressaca") após o</p><p>despertar. Os benzodiazepínicos prescritos comumente contra os</p><p>distúrbios do sono incluem os de longa ação, flurazepam, os de</p><p>ação intermediária, temazepam, e os de curta ação, triazolam.</p><p>a. Flurazepam. Esse benzodiazepínico de longa ação reduz sig­</p><p>nificativamente o tempo de indução ao sono, o número de des­</p><p>pertares e aumenta a duração do sono. O flurazepam tem efeito</p><p>de longa ação (Figura 9.4) e causa pouca insônia de rebote. No</p><p>uso contínuo, esse fármaco mantém sua eficácia por até quatro</p><p>semanas. Ele e seu metabólito ativo têm meia-vida de cerca de</p><p>85 horas, o que pode resultar em sedação durante o dia e acú­</p><p>mulo do fármaco.</p><p>b. Temazepam. Esse fármaco é útil em pacientes que acordam</p><p>frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo ocor­</p><p>re 1 a 3 horas após a dose oral, o fármaco deve ser administra­</p><p>do 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar.</p><p>e. Triazolam. Esse benzodiazepínico tem duração de ação re­</p><p>lativamente curta e, por isso, é usado para induzir o sono em</p><p>pacientes com insônia recorrente. O temazepam é útil contra a</p><p>insônia causada pela incapacidade de permanecer dormindo,</p><p>ao passo que o triazolam é eficaz no tratamento de indivíduos</p><p>que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, de­</p><p>senvolve-se tolerância, e a suspensão do fármaco, em geral, re­</p><p>sulta em insônia de rebote, levando o paciente a procurar nova</p><p>prescrição ou usar dosagem maior. Portanto, esse fármaco é</p><p>melhor se usado de modo intermitente, em vez de diariamente.</p><p>Em geral, os hipnóticos só devem ser usados por tempo limita­</p><p>do, geralmente menos de 2 a 4 semanas.</p><p>D. Farmacocinética</p><p>1 . Absorção e distribuição. Os benzodiazepínicos são lipofílicos e</p><p>são rápida e completamente absorvidos após administração oral,</p><p>distribuindo-se por todo o organismo.</p><p>2. Duração de ação. A meia-vida dos benzodiazepínicos é muito im­</p><p>portante clinicamente, pois a duração da ação pode determinar a</p><p>utilidade terapêutica. Os benzodiazepínicos podem ser divididos</p><p>em grupos de curta, média e longa ação (ver Figura 9.4). Os ben­</p><p>zodiazepínicos de ação mais longa formam metabólitos ativos com</p><p>meias-vidas longas. Contudo, com alguns benzodiazepínicos, a</p><p>duração clínica da ação nem sempre se correlaciona com a meia­</p><p>-vida real (senão a dose de diazepam só poderia ser administrada</p><p>em dias alternados ou em intervalos ainda maiores, devido a seus</p><p>metabólitos ativos). Isso pode ser devido à velocidade de dissocia­</p><p>ção do receptor no SNC e subsequente redistribuição para outros</p><p>locais.</p><p>3. Destino. A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiaze­</p><p>póxido e o diazepam, é biotransformada pelo sistema microssomal</p><p>hepático para compostos que também são ativos. Para esses ben­</p><p>zodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das ações</p><p>do fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos terminam não</p><p>só pela excreção, mas também por redistribuição. Os benzodiaze­</p><p>pínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou metabóli­</p><p>tos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a barreira</p><p>placentária e podem deprimir o SNC do neonato se administrados</p><p>antes do nascimento. Os lactantes também são expostos aos ben­</p><p>zodiazepínicos pelo leite materno.</p><p>E. Dependência</p><p>Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepí­</p><p>nicos se doses elevadas são administradas por longos períodos. A inter­</p><p>rupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão,</p><p>ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e raramente convul­</p><p>sões. Como a meia-vida de alguns benzodiazepínicos é longa, os sinto­</p><p>mas de retirada podem ocorrer lentamente e durar por alguns dias após</p><p>a interrupção do uso. Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação</p><p>curta, como o triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas</p><p>e graves do que as observadas com as de eliminação mais lenta, como o</p><p>flurazepam (Figura 9.5).</p><p>F. Efeitos adversos</p><p>1 . Sonolência e confusão. Esses são os dois efeitos adversos mais</p><p>comuns dos benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas,</p><p>impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina,</p><p>como dirigir. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição</p><p>da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos)</p><p>com o uso dos benzodiazepínicos. O triazolam, um dos benzodia­</p><p>zepínicos mais potentes, de uso oral, tem a eliminação mais rápida</p><p>e com frequência apresenta rápido desenvolvimento de tolerância,</p><p>insônia da madrugada e ansiedade durante o dia, bem como amné­</p><p>sia e confusão.</p><p>2. Precauções. Os benzodiazepínicos devem ser usados com cautela</p><p>em pacientes com doença hepática, devendo ser evitados em pa­</p><p>cientes com glaucoma de ângulo estreito. Álcool e outros depresso­</p><p>res do SNC potencializam seus efeitos hipnótico-sedativos. Os ben­</p><p>zodiazepínicos são, contudo, consideravelmente menos perigosos</p><p>do que ansiolíticos e hipnóticos mais antigos. Como resultado, as</p><p>doses excessivas raramente são letais, a menos que outros depres­</p><p>sores do SNC, como álcool, sejam ingeridos simultaneamente.</p><p>Farmacologia Ilustrada 1 1 5</p><p>Os fármacos que são mais po­</p><p>tentes e rapidamente eliminados</p><p>(p. ex., triazo/am) causam pro­</p><p>blemas de abstinência</p><p>mais frequentes e graves.</p><p>Triazolam</p><p>Alprazolam</p><p>Temazepam</p><p>Diazepam</p><p>Flurazepam</p><p>o 20 40 60 80</p><p>Aumento no tempo</p><p>total de despertar a partir</p><p>do tempo basal (%)</p><p>Os fármacos menos potentes</p><p>e mais lentamente eliminados</p><p>(p. ex., f/urazepam) continuam</p><p>a estimular o sono mesmo</p><p>após a interrupção.</p><p>Figura 9.5</p><p>Frequência da insônia de rebote resul­</p><p>tante da interrupção do tratamento com</p><p>benzodiazepínicos.</p><p>1 1 6 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Inicia o tratamento com um benzodiazepínico como o lorazepam</p><p>1</p><p>o</p><p>Figura 9.6</p><p>Tratamento concomitante</p><p>com antidepressivo como</p><p>o escitalopram</p><p>14 Dias 28</p><p>10</p><p>Retirada gradual</p><p>do benzodiazepínico</p><p>42 56</p><p>Orientação de tratamento da ansiedade persistente.</p><p>Náuseas</p><p>Tonturas</p><p>Cefaleia</p><p>Diminuição da</p><p>concentração</p><p>Sonolência</p><p>17</p><p>Observe que a</p><p>buspirona mostra</p><p>menor interferência</p><p>com as funções mo­</p><p>toras, uma vantagem</p><p>que é particularmente</p><p>importante em pacien­</p><p>tes mais idosos.</p><p>11111</p><p>30</p><p>Fadiga ----. 127</p><p>Buspirona � Alprazo/am</p><p>Figura 9.7</p><p>Comparação dos efeitos adversos co­</p><p>muns da buspirona e do alprazolam. Os</p><p>resultados são expressos como por­</p><p>centagem dos pacientes que mostram</p><p>cada sintoma.</p><p>Ili. ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO</p><p>O flumazenil é um antagonista de receptor GABA que pode rapidamente</p><p>reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível ape­</p><p>nas para administração IV. O início de ação é rápido, mas a duração é curta,</p><p>com meia-vida de cerca de uma hora. Administrações frequentes podem ser</p><p>necessárias para manter a reversão dos benzodiazepínicos de longa ação.</p><p>A administração de flumazenil pode precipitar abstinência em pacientes de­</p><p>pendentes, ou causar convulsões se um benzodiazepínico está sendo usado</p><p>para controlar atividade convulsiva. As convulsões também podem aparecer</p><p>se o paciente ingere antidepressivos tricíclicos (ADT). Os efeitos adversos</p><p>mais comuns são tonturas, náusea, êmese e agitação.</p><p>IV. OUTROS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS</p><p>A. Antidepressivos</p><p>Vários antidepressivos comprovam eficácia no manejo de longa duração dos</p><p>sintomas de ansiedade crônica e devem ser considerados como fármacos</p><p>de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação ao vício</p><p>ou dependência, ou história de vício ou dependência de outras substâncias.</p><p>Os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs,</p><p>Por exemplo, mais de 90°/o da nitroglicerina é depurada em</p><p>uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão</p><p>por que este fármaco é administrado por via sublingual.) Fármacos</p><p>que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de­</p><p>vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar</p><p>que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.</p><p>b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou­</p><p>co absorvidos devido à sua inabi lidade em atravessar as mem­</p><p>branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi­</p><p>drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente</p><p>insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não</p><p>têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja</p><p>bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter al­</p><p>guma solubi lidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões</p><p>pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.</p><p>c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzi/penici­</p><p>lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são</p><p>destruídos no TGI pelas enzimas.</p><p>d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco</p><p>pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estru­</p><p>tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal,</p><p>o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença</p><p>de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes)</p><p>podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar</p><p>a velocidade de absorção.</p><p>D. Bioequivalência</p><p>Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles</p><p>apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al­</p><p>cançar o pico de concentração plasmática.</p><p>Farmacologia Ilustrada 9</p><p>Biodisponibilidade = ASC oral</p><p>ASC injetada</p><p>8 as</p><p>1§ :!!!</p><p>o</p><p>'ti</p><p>B</p><p>·-;;</p><p>i</p><p>/ Fármaco "' injetado</p><p>X 100</p><p>as</p><p>ã.</p><p>o •Ili</p><p>� J:i</p><p>ASC</p><p>(injetada)</p><p>Fármaco</p><p>Y administrado / ...._ por via oral</p><p>i</p><p>"</p><p>e</p><p>8</p><p>e</p><p>Fármaco</p><p>administrado</p><p>Figura 1 .1 0</p><p>ASC (oral)</p><p>Tempo</p><p>Determinação da biodisponibilidade de</p><p>um fármaco.</p><p>Os fármacos administrados</p><p>por IV entram diretamente</p><p>na circulação sistêmica e</p><p>têm acesso direto às demais</p><p>partes do organismo.</p><p>Circulação</p><p>portal</p><p>\</p><p>Oral</p><p>( )</p><p>Restante do</p><p>organismo</p><p>IV</p><p>Os fármacos administrados por</p><p>via oral são primeiro expostos</p><p>ao fígado e podem ser extensa­</p><p>mente biotransformados antes</p><p>de alcançar as demais regiões</p><p>do organismo.</p><p>Figura 1 . 1 1</p><p>A biotransformação de primeira passa­</p><p>gem pode ocorrer com fármacos admi­</p><p>nistrados por via oral. IV = intravenosa.</p><p>1 O Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>1 ,5</p><p>ri 1,25</p><p>·-</p><p>... 'GI UI</p><p>1 o 1111</p><p>� J:I 0,75</p><p>fi � 0,5 ._._,__</p><p>° Fase de º·25 distribuição</p><p>o 1</p><p>'+-ln'</p><p>Figura 1 . 12</p><p>Fase de</p><p>eliminação</p><p>2 3</p><p>Tempo</p><p>4</p><p>Concentrações do fármaco no soro após</p><p>uma injeção única do fármaco. Admite­</p><p>se que o fármaco se distribui e subse­</p><p>quentemente é eliminado.</p><p>E. Equivalência terapêutica</p><p>Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu­</p><p>ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares.</p><p>(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica</p><p>máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o</p><p>pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes</p><p>podem não ser equivalentes terapeuticamente.)</p><p>IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente</p><p>abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então,</p><p>nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não</p><p>existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis­</p><p>tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição,</p><p>na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos</p><p>(Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 1 3), quando o fár­</p><p>maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem</p><p>do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car­</p><p>díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do</p><p>tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e</p><p>da hidrofobicidade relativa do fármaco.</p><p>A. Fluxo sanguíneo</p><p>A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como</p><p>resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór­</p><p>gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é</p><p>maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e</p><p>as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san­</p><p>gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um</p><p>bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo,</p><p>junto com a elevada lipossolubi lidade do propofo/, permite-lhe mover-se</p><p>de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta</p><p>distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con­</p><p>centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração</p><p>elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência.</p><p>B. Permeabilidade capilar</p><p>A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na­</p><p>tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos</p><p>de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas</p><p>entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem­</p><p>brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos</p><p>quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .13A). Isso</p><p>contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis­</p><p>tem fendas (Figura 1 . 138). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas­</p><p>sar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transpor­</p><p>tado ativamente. Por exemplo, o transportador específico de aminoácidos</p><p>neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár­</p><p>macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver</p><p>na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em</p><p>geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar</p><p>as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas.</p><p>Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que</p><p>constituem a barreira hematencefática.</p><p>C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos</p><p>1 . Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas</p><p>plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda</p><p>sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é</p><p>relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em</p><p>locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos</p><p>como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína liga­</p><p>dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida</p><p>que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação</p><p>por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da</p><p>proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma</p><p>fração constante do fármaco total no plasma.</p><p>2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam</p><p>nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no</p><p>tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po­</p><p>dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou</p><p>ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ati­</p><p>vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de</p><p>fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado,</p><p>podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro­</p><p>leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se</p><p>acumula nas células renais.)</p><p>3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte­</p><p>mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula­</p><p>res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através</p><p>das membranas biológicas.</p><p>Esses fármacos podem se dissolver nas</p><p>membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular.</p><p>O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár­</p><p>maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma­</p><p>cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e</p><p>devem passar através de junções com fendas.</p><p>D. Volume de distribuição</p><p>O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para</p><p>conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no</p><p>plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica</p><p>pela concentração no plasma no tempo zero (C0).</p><p>Quantidade de fármaco no organismo</p><p>Co</p><p>Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar</p><p>a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água</p><p>no organismo (Figura 1 .1 4) .</p><p>1 . Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que</p><p>o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis­</p><p>tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três</p><p>compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques­</p><p>trado em um local celular.</p><p>a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa</p><p>molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas</p><p>plasmáticas, ele é muito grande para se mover para fora através</p><p>das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente</p><p>aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular).</p><p>Farmacologia Ilustrada 1 1</p><p>rJ Estrutura das células</p><p>endoteliais no fígado</p><p>Grandes fendas permitem ampla</p><p>passagem do fármaco entre o sangue</p><p>e o interstício hepático.</p><p>r Junçãocom</p><p>fenda l</p><p>Membrana</p><p>basal</p><p>Estrutura de um capilar</p><p>cerebral</p><p>Processo podal do astrócito )</p><p>Membrana basal )</p><p>cerebral</p><p>Nas junções estreitadas,</p><p>duas células vizinhas</p><p>se unem fisicamente</p><p>formando uma parede</p><p>contínua que impede</p><p>a entrada de vários</p><p>fármacos no cérebro. Junção</p><p>estreitada</p><p>P3 Permeabilidade de um</p><p>.:3 capilar cerebral</p><p>Figura 1 .13</p><p>Fármaco ......... ········.:· .. Ionizado �:.:</p><p>•••</p><p>.. �</p><p>Fármacos</p><p>llpossolúvels</p><p>Passagem medladac1 :::;:;:H::::==:></p><p>por transportador</p><p>Corte transversal de capilares hepáti­</p><p>cos e cerebrais.</p><p>12 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Água corporal total</p><p>Volume</p><p>intracelular</p><p>Volume</p><p>intersticial</p><p>,.+-- Plasma</p><p>--- Volume</p><p>intersticial</p><p>--- Volume</p><p>intracelular</p><p>42 litros</p><p>Volume</p><p>extracelular</p><p>Volume</p><p>plasmático</p><p>1 o litros 4 litros</p><p>Figura 1 . 1 4</p><p>Tamanho relativo dos vários volumes de</p><p>distribuição de um indivíduo com 70 kg.</p><p>Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o</p><p>plasma) que é cerca de 6°/o da massa corporal ou, em uma pes­</p><p>soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251)</p><p>mostra esse tipo de distribuição.</p><p>b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa</p><p>molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen­</p><p>das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo,</p><p>fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas</p><p>celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé­</p><p>lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que</p><p>é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais,</p><p>juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer­</p><p>ca de 20°/o da massa corporal ou cerca de 14 L em uma pessoa</p><p>com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos­</p><p>tram esse tipo de distribuição.</p><p>c. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa mo­</p><p>lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o</p><p>interstício através das fendas, como também deslocar-se para o</p><p>líquido intracelular através das membranas celulares. Neste caso,</p><p>o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60°/o da massa</p><p>corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol</p><p>apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir).</p><p>2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa</p><p>de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal . Ao</p><p>contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com­</p><p>partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes</p><p>celulares - como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas</p><p>celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu­</p><p>las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa</p><p>razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume</p><p>de distribuição aparente ou vd. o vd é uma variável farmacocinética útil</p><p>para calcular a dose de carga de um fármaco.</p><p>3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente</p><p>é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira</p><p>ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada</p><p>na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo</p><p>mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár­</p><p>maco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração</p><p>do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o</p><p>momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con­</p><p>centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse</p><p>ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do V d como:</p><p>Vd = Dose</p><p>Co</p><p>Por exemplo, se 1 O mg de um fármaco são injetados em um paciente,</p><p>e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con­</p><p>centração é C0 = 1 mg/L (Figura 1 .15), então V d = 1 O mg/ 1 mg/L = 1 O L.</p><p>4. Efeito de V d na meia-vida (t112) do fármaco. Um V d elevado tem</p><p>influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina­</p><p>ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos</p><p>rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade</p><p>de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende</p><p>não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no</p><p>plasma. Se o V d é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço</p><p>extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto,</p><p>qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia­</p><p>-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor</p><p>de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do</p><p>fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.)</p><p>V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA</p><p>-</p><p>BIOTRANSFORMAÇAO</p><p>Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação,</p><p>que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina­</p><p>ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina­</p><p>ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou</p><p>seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é</p><p>eliminada na unidade de tempo (Figura 1 .1 SA). A maioria dos fármacos é eli­</p><p>minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como</p><p>o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética</p><p>de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior</p><p>polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance - CL) estima a</p><p>quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total</p><p>é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco</p><p>e é calculada por:</p><p>CL = 0,693 X V jt112</p><p>onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, V d é o volume de distribuição</p><p>aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada</p><p>com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma­</p><p>cos, V d é uma constante.</p><p>A. Cinética da biotransformação</p><p>1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár­</p><p>macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece</p><p>à cinética de Michaelis-Menten. 3</p><p>v = velocidade de biotransformação do fármaco = �:á: �g�</p><p>Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C],</p><p>é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se</p><p>reduz para:</p><p>v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C]</p><p>3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª</p><p>edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre cinética Michaelis-Menten.</p><p>ê. o</p><p>-</p><p>ai E UI</p><p>ai -a.</p><p>Farmacologia Ilustrada 13</p><p>Fase de Fase de</p><p>distribuição eliminação ,._,.__ �---.........__:.,_ __ _</p><p>4</p><p>1</p><p>g 2</p><p>A maioria dos fármacos</p><p>apresenta diminuição</p><p>exponencial na concen­</p><p>tração em função do</p><p>tempo, durante a fase</p><p>de eliminação. o •Ili</p><p>� -= e</p><p>8 e§</p><p>1</p><p>º �=::::::::::� o 1 2 3 4</p><p>J. Tempo</p><p>! - Injeção rápida do fármaco</p><p>m Extrapolação até o</p><p>tempo "O" fornece o C0,</p><p>o valor hipotético de</p><p>concentração do fárma­</p><p>co previsto se a distri­</p><p>buição fosse alcançada</p><p>instantaneamente.</p><p>ai E UI</p><p>ai -a.</p><p>4</p><p>3</p><p>2</p><p>o e Co=1 o</p><p>l Cll</p><p>"" f! 'E 0,5</p><p>0,4</p><p>0,3</p><p>1</p><p>1</p><p>1</p><p>1</p><p>CI) u e o</p><p>o 0,2 :'-ri</p><p>0,1</p><p>o 1</p><p>'</p><p>t Injeção rápida</p><p>do fármaco</p><p>t112 1 1 1 1 1</p><p>2 3</p><p>Tempo</p><p>A meia-vida (tempo necessário para</p><p>reduzir à metade a concentração do</p><p>fármaco no plasma) é igual a 0,69 V JCL.</p><p>4</p><p>Figura 1 .15</p><p>Concentrações do fármaco no plasma</p><p>após uma injeção única de um fár­</p><p>maco no tempo = O . A. Os dados de</p><p>concentração foram lançados em uma</p><p>escala linear. B. Os dados de concen­</p><p>tração foram lançados em uma escala</p><p>logarítmica.</p><p>14 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Poucos fármacos, como ácido acetilsali­</p><p>cílico, etanol e fenitoína, têm dosagens</p><p>muito elevadas. Por isso, a concentração</p><p>do fármaco no plasma é muito maior do</p><p>que o Km, e as suas biotransformações</p><p>são de ordem zero, isto é, constante e</p><p>independente da dose do fármaco.</p><p>Para a maioria dos fármacos, a concen­</p><p>tração no plasma é muito menor do que</p><p>o Km e a eliminação é de primeira ordem,</p><p>isto é, proporcional à dose do fármaco.</p><p>Figura 1 . 16</p><p>Efeitos da dose do fármaco na veloci­</p><p>dade da sua biotransformação.</p><p>Fármaco</p><p>Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente</p><p>proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma</p><p>cinética de primeira ordem (Figura 1 . 1 6). Isso indica que uma fra­</p><p>ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem­</p><p>po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/o). A</p><p>cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente</p><p>como cinética linear.</p><p>2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil­</p><p>salicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso,</p><p>[C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna:</p><p>V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C] = V máx</p><p>A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a</p><p>velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso</p><p>é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente</p><p>como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é</p><p>biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação</p><p>é constante e não depende da concentração do fármaco.</p><p>B. Reações da biotransformação de fármaco</p><p>Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien­</p><p>te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab­</p><p>sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú­</p><p>veis primeiro devem ser biotransformados no fígado em substâncias mais</p><p>polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina­</p><p>dos Fase 1 e Fase l i (Figura 1 .17).</p><p>1 . Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em</p><p>moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo</p><p>funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1</p><p>pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló­</p><p>gica do fármaco.</p><p>a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de</p><p>Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de</p><p>fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam­</p><p>bém denominado oxidases microssomais de função mista):</p><p>Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+</p><p>Oxidação,</p><p>redução,</p><p>e/ou hidrólise</p><p>Alguns fármacos entram</p><p>diretamente na Fase li</p><p>de biotransformação.</p><p>� Produtos de</p><p>conjugação Fase li</p><p>!li</p><p>Após a Fase 1, o fármaco pode ser ativado, perma­</p><p>necer inalterado ou, com mais frequência, inativado.</p><p>O fármaco conjugado</p><p>geralmente é inativo.</p><p>Figura 1 . 17</p><p>Biotransformação dos fármacos.</p><p>A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do</p><p>citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa</p><p>redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O</p><p>sistema P450 é importante para a biotransformação de vários</p><p>compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a</p><p>biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci­</p><p>tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso­</p><p>zimas contendo heme que se localizam na maioria das células,</p><p>mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI.</p><p>1 ) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres­</p><p>cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula</p><p>para a subfamília, por exemplo, CI P3A (Figura 1 .1 8). Outro</p><p>número é acrescentado para indicar a isozima específica</p><p>como em CI P3A4.</p><p>2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi­</p><p>ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450</p><p>diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um</p><p>grande número de substratos estruturalmente distintos. Além</p><p>disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de</p><p>uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran­</p><p>de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5,</p><p>CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1 A2 (ver Figura 1 .18). Quantidades</p><p>consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes­</p><p>tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa­</p><p>gem de fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam.</p><p>3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi­</p><p>derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra­</p><p>ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia</p><p>dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em</p><p>particular, revelou polimorfismo genético.</p><p>4</p><p>Mutações no Cl­</p><p>P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor­</p><p>mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm</p><p>benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a</p><p>enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. A frequência des­</p><p>se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a</p><p>prevalência de 5 a 10°/o em brancos, europeus, comparada</p><p>com menos de 2°/o em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos</p><p>similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A</p><p>colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel</p><p>pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado</p><p>deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma­</p><p>dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas­</p><p>culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam</p><p>c/opidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação</p><p>pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito</p><p>ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví­</p><p>duos maior que 1 O vezes, nenhum polimorfismo foi identifica­</p><p>do para essa isozima P450.</p><p>4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo</p><p>importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma</p><p>dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe­</p><p>nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são</p><p>4Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre polimorfismo genético.</p><p>Farmacologia Ilustrada 15</p><p>CIP2C1 9</p><p>CIP2E1</p><p>4o/o----.</p><p>83 ----</p><p>CIP2D6 CIP2C8/9 CIP1A2</p><p>193</p><p>Figura 1 .1 8</p><p>1 63 1 1 3</p><p>CIP3A4/5</p><p>CIP2A6</p><p>33 ---'</p><p>363</p><p>CIP286</p><p>33----'</p><p>Contribuição relativa das isoformas de</p><p>citocromos P450 (CIP) na biotransfor­</p><p>mação de fármacos.</p><p>16 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>lsozima CIP2C9/1 O</p><p>SUBSTRATOS COMUNS</p><p>Varfarina</p><p>Fenitoína</p><p>lbuprofeno</p><p>To/butamida</p><p>lsozima CIP2D6</p><p>SUBSTRATOS COMUNS</p><p>Desipramina</p><p>lmipramina</p><p>Haloperidol</p><p>Propano/oi</p><p>lsozima CIP3A4/5</p><p>SUBSTRATOS COMUNS</p><p>Carbamazepina</p><p>Ciclosporina</p><p>Eritromicina</p><p>Nifedipino</p><p>Verapamil</p><p>Figura 1 . 19</p><p>INDUTORES</p><p>Fenobarbital</p><p>Rifampicina</p><p>INDUTORES</p><p>Nenhum*</p><p>INDUTORES</p><p>Carbamazepina</p><p>Dexametasona</p><p>Fenobarbital</p><p>Fenitoína</p><p>Rifampicina</p><p>Algumas isozimas citocromo P450 re­</p><p>presentativas. CIP = citocromo P.</p><p>* Diferentemente da maioria das outras</p><p>enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui­</p><p>to suscetível à indução enzimática.</p><p>produzidas nem estão presentes no organismo) podem in­</p><p>duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de</p><p>genes que codificam a enzima ou provocando sua estabi liza­</p><p>ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car­</p><p>bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou</p><p>mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento da velocidade de</p><p>biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig­</p><p>nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio­</p><p>transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado</p><p>pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi­</p><p>tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a</p><p>rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui</p><p>de modo significativo a concentração plasmática dos inibido­</p><p>res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de</p><p>suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1 . 1 9 l ista alguns</p><p>dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen­</p><p>tativas. As consequências do aumento da biotransformação</p><p>de fármacos incluem: 1 ) menor concentração do fármaco no</p><p>plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é ina­</p><p>tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4)</p><p>redução do efeito terapêutico do fármaco.</p><p>5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é</p><p>uma fonte importante de interações de fármacos que leva</p><p>a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição</p><p>é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos,</p><p>contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem</p><p>são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in­</p><p>terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma</p><p>ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa­</p><p>rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de</p><p>três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação</p><p>da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a</p><p>concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au­</p><p>menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e</p><p>outros sangramentos graves. (Nota: os inibidores CIP mais</p><p>importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois</p><p>eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a</p><p>biotransformação da teofilina, c/ozapina e vafarina. Subs­</p><p>tâncias naturais também podem inibir a biotransformação</p><p>de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran­</p><p>ja (grapefrui� e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como</p><p>nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor­</p><p>mados por esse sistema, permanecem em maior concentra­</p><p>ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu</p><p>efeito terapêutico e/ou tóxico.</p><p>b. Reações de Fase 1 que não envolvem o sistema P450. Essas</p><p>reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca­</p><p>tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex.,</p><p>oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da</p><p>pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).</p><p>2. Fase li. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me­</p><p>tabólito resultante da Fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser</p><p>excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são</p><p>5Ver Bioquímica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão</p><p>sobre inibidores de protease HIV.</p><p>muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma rea­</p><p>ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno -</p><p>como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino­</p><p>ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e</p><p>terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-</p><p>-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é</p><p>a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo­</p><p>natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os</p><p>particularmente vulneráveis a fármacos como o c/oranfenico/, inati­</p><p>vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome</p><p>do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: os fármacos que possuem um</p><p>grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase l i</p><p>e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos</p><p>conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos</p><p>rins ou com a bile.</p><p>3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem</p><p>reações de Fase 1 e l i nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é</p><p>acetilada inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a áci­</p><p>do nicotínico (reação de Fase 1).</p><p>VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS</p><p>A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi­</p><p>cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco</p><p>ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos</p><p>rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra­</p><p>corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos.</p><p>A. Eliminação renal dos fármacos</p><p>Farmacologia Ilustrada 17</p><p>D O fármaco livre entra no</p><p>filtrado glomerular</p><p>Cápsula de</p><p>Bowman</p><p>� Secreção</p><p>U ativa</p><p>f!ll Reabsorção passiva</p><p>1E':i1 de fármacos não</p><p>ionizados e</p><p>lipossolúveis,</p><p>que foram</p><p>concentrados</p><p>no interior do lúmen</p><p>em concentração</p><p>maior do que a do</p><p>espaço perivascular.</p><p>Túbulo</p><p>proximal</p><p>Alça de</p><p>Henle</p><p>Túbulo</p><p>distal</p><p>Túbulo</p><p>coletor</p><p>Na urina: fármaco</p><p>ionizado insolúvel</p><p>em lipídeos</p><p>A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: Figura 1 .20</p><p>filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Eliminação de fármacos pelos rins.</p><p>1 . Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias</p><p>renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os</p><p>fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das</p><p>fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado</p><p>glomerular (Figura 1 .20). A velocidade de filtração glomerular ( 1 25</p><p>mUmin) é cerca de 20°/o do fluxo plasmático renal (600 mUmin). A</p><p>lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos</p><p>para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de</p><p>filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas</p><p>podem afetar este processo.</p><p>2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe­</p><p>ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das</p><p>arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao</p><p>redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen­</p><p>te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo</p><p>(requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p.</p><p>ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions</p><p>(p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis­</p><p>temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans­</p><p>portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre</p><p>fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex.,</p><p>ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm</p><p>esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e,</p><p>assim, podem reter certos fármacos.)</p><p>1 8 Clark, Finkel, Rey & Whalen</p><p>Fármaco</p><p>Fármaco</p><p>Reabsorção passiva</p><p>de fármaco não ioni­</p><p>zado, lipossolúvel</p><p>Figura 1 .21</p><p>Túbulo</p><p>proximal</p><p>Alça de</p><p>Henle</p><p>Túbulo</p><p>distal</p><p>Fármaco</p><p>Biotransformação</p><p>de Fase 1 e li</p><p>Metabólito ionizado</p><p>,..-_:> ou polar</p><p>. .</p><p>. .</p><p>. . . . . .. ·. . . ..</p><p>....</p><p>...... • .. . . . . . . , :-.:. .</p><p>.</p><p>Efeito da biotransformação de fárma­</p><p>cos na reabsorção no túbulo distal.</p><p>3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em</p><p>direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e</p><p>excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di­</p><p>fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A</p><p>manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do fár­</p><p>maco no lúmen, pode ser feita</p>