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Detoxificação hepática Funções do fígado: 1- Produção de bile (mistura de sais/moléculas produzidas pelos hepatócitos): • Uma das funções da bile é emulsificar as gorduras (tornando as gorduras mais solúveis em meio aquoso), atuando como um detergente para facilitar a digestão das gorduras no intestino. Ela é derramada no duodeno e se mistura com o bolo alimentar e vai atuar como detergente. 2- Metabolismo dos hormônios: • Insulina e glucagon: vão para o fígado para serem degradados, sofrem proteólise ou desaminação (retirada do grupamento amino). • Tiroxina e triiodothironina: sofrem deiodinação, sendo que o iodo retirado pode ser tanto eliminado quanto reaproveitado (para a síntese de novos hormônios). • Hormônios esteroides: modificação/inativação + conversão para derivados hidrossolúveis. Nesse caso, vão precisar se tornar mais hidrossolúveis para serem solubilizados no meio aquoso celular, e por isso vão sofrer reações químicas que vão receber grupos funcionais mais polares, o que as torna mais hidrossolúveis, auxiliando em sua degradação. 3- Síntese de proteínas e fatores da coagulação: • Alfa-antitripsina: é uma proteína que circula no sangue, e é um inibidor de protease. Ela atua na inibição das proteases que atuam em processos inflamatórios. Por exemplo, células que estão sendo atacadas por algum agente invasor, podem liberar proteases que podem danificar o tecido onde a inflamação está ocorrendo. • Complemento C3: essenciais no processo de imunidade inata. • Fibrinogênio: atua no processo de coagulação sanguínea. • Albumina: mantém a osmolaridade do plasma, transporta várias substâncias, etc. 4- Armazenamento de minerais e vitaminas 5- Metabolismo dos carboidratos (glicogênese e gliconeogênese) 6- Metabolismo das gorduras: • Síntese de colesterol, fosfolipídeos e lipoproteínas. • Beta oxidação dos ácidos graxos. • Formação dos corpos cetônicos: acetoacetato, betahidroxibutirato e acetona. 7- Metabolismo das proteínas: Desaminação: processo que remove o grupo amina dos aminoácidos para a conversão de cetoácidos e amônia. Assim, a amônia é convertida em ureia, no ciclo da ureia, sendo eliminada pela urina. 8- Filtração do sangue e remoção de bactérias e substância pelas células de Kuppfer; As células de Kupffer são os macrófagos do fígado. Quando o sangue é filtrado, é possível que o fígado identifique algum possível agente invasor/danoso, esse agente será engoblado e fagocitado. 9- Metabolismo dos xenobióticos: - São reações químicas que ocorrem em moléculas estranhas ao organismo, ou moléculas exógenas (medicamentos terapêuticos, moléculas de alimentos industrializados, contaminantes ambientais, etc). - Essas moléculas recebem grupos polares, para torná-las mais hidrossolúveis, pois elas são lipossolúveis. Isso tudo é necessário para que sejam eliminadas mais facilmente do organismo. - No caso da fase 1, é uma fase de funcionalização em que o xenobiótico irá incluir/expor grupos polares para que essa molécula seja mais polar. - Enquanto que na fase 2, o xenobiótico vai se ligar a uma substância proveniente do organismo (substância endógena - ex: grupo metil, sulfato, aminoácido, etc). Citocromo P450: - Os citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de enzimas pertencente ao grupo das hemes- proteína que catalisam a MONOOXIGENAÇÃO (inserção de um átomo de oxigênio molecular). Estão presentes primariamente ancorados na bicamada lipídica do reticulo endoplasmático liso dos hepatócitos e participam da metabolização de drogas, esteroides e carcinógenos. - É um grupo de enzimas que tem como função inserir um O2 em uma molécula, para tornar a molécula mais polar. - Se encontram mergulhadas na membrana do retículo endoplasmático liso, dentro das células. Mas existe um pequeno grupo que se encontram nas membranas das mitocôndrias. Outras funções: • Produção de Hormônios Esteroides; • Metabolismo de ácidos graxos, prostaglandinas, leucotrienos, retinoides; • Inativação ou ativação de agentes terapêuticos; • Conversão de produtos químicos em moléculas reativas; • Inibição ou indução enzimática (interações droga-droga e efeitos adversos). - As P450 têm esse nome, pois possuem um grupo funcional heme, e dependendo da sua conformação/estado energético/ligação, quando submetidas a uma incisão de luz no espectrofotômetro, elas apresentam um pico a 450nm. - O ferro pode estar ligado ao H2O, O2, CO ou NO, sendo essa a sexta ligação dele e a presença de CO pode inibir a função do citocromo P450. O ferro faz 4 ligações com nitrogênios do anel e faz uma ligação distal com uma cisteína da própria proteína para se fixar covalentemente a ela. - Por ser uma monoxigenase, ela vai precisar de oxigênio para oxigenar o seu substrato. O oxigênio ligado ao grupo heme que vai ser utilizado no processo de monoxigenação. - Metabolizam uma variedade de compostos lipofílicos de origem endógena ou exógena. A reação geral catalisada é: SH + O2 + NADPH + H+ -> SOH + H2O + NADPH+ - Contudo, os dois elétrons necessários à reação de monoxigenação fornecidos pelo NADPH encontram um problema mecanístico: NADPH é doador de 2 elétrons, mas o citocromo P450, com seu único ferro heme, pode aceitar apenas 1 elétron de cada vez. Como resolver esse problema químico? Esse problema é resolvido pela presença de uma flavoproteína redutase NADPH-dependente, que aceita dois elétrons do NADPH simultaneamente, mas transfere os elétrons individualmente para o citocromo P450. O ferro do citocromo P450 está oxidado, está na forma de ferro férrico (Fe+3). Porém, o ferro do grupo heme só se liga ao O2 se estiver na forma de Fe+2. Assim, é necessário que o ferro férrico receba um elétron para ser convertido em Fe+2. Esse elétron vem do NADPH, sendo que ele doa 2 elétrons, e o outro elétron acaba indo para o FAD ou FMN. Há uma proteína intermediaria chamada de P450 redutase que contém dois cofatores: FAD e FMN. Esses cofatores são capazes de receber ou 1 ou 2 elétrons. Tanto o FAD como o FMN apresentam o anel de isoaloxazina, que é o grupo receptor de elétrons. Quando recebem 1 elétron ficam na forma semi-reduzida (FADH+) e quando recebem 2 elétrons ficam na forma totalmente reduzida (FADH2). - O citocromo P450 (c/ Fe+3) liga-se a droga, mas para que o grupo heme seja monoxidado será preciso reduzir o Fe+3, por isso que o NADPH doa 2 elétrons que chegam no citocromo P450 redutase que vai transferir 1 elétron para o Fe+3, para que seja convertido a Fe+2. Dessa forma, o O2 irá se ligar ao grupo heme, formando o complexo. - O complexo agora apresenta O2 para que haja monoxigenação. O segundo elétron é doado pela redutase, sendo esse elétron responsável por instabilizar o meio de reação e doar energia suficiente para que haja a clivagem do O2. Assim, 1/2 O2 vai ser introduzido na droga, a monoxigenando, enquanto o outro 1/2 O2 liga-se a 2H+, formando H2O. Assim, a droga é liberada na forma oxidada. Substratos exógenos do CYP P450: - Drogas terapêuticas; - Agentes químicos usados em local de trabalho; - Subprodutos industriais que se tornam contaminantes ambientais; - Aditivos alimentares. O metabolismo de xenobióticos por P450 pode gerar 3 efeitos sobre o composto metabolizado: - Inativação - Ativação - Formação de um metabólito tóxico CYP450 – Fase I – inativação: - O P450 atua na fase I, assim a monoxigenação é característica da fase I. - No caso da imagem, o diazepam chega em sua forma ativa no fígado, e o CYP2C19 vai remover um grupo metil, transformando-o em nordazepam, e depois chega a CYP3A4 que adiciona OH e o transforma em sua forma inativa (oxazepam). Ou o CYP3A4 atua na adição de OH e depois o CYP2C19 remove o grupo metil. No fim, há um metabólito inativo sem ação terapêutica e mais polar, sendo mais facilmente eliminado. CYP450 – Fase I – ativação: - Terfernadina é uma droga que ainda não possui ação terapêutica (pró-fármaco), sofrendo uma ativação no organismo que é feita pelaCYP3A4, transformando-a em fexofenadina, a droga ativa, que possui ação terapêutica. - No passado, alguns pacientes utilizaram o antialérgico e, ao mesmo tempo, utilizaram um inibidor do CYP3A4 (cetoconazol/eritromicina), assim, não havia a conversão do pró-fármaco (terfenadina) em sua forma ativa (fenofenadina), ou seja, houve um acúmulo do pró-fármaco no organismo e isso causou arritmia cardíaca em alguns pacientes. Cisaprida: associada a substratos ou inibidores de CYP3A4 resultaram em 341 pacientes com arritmias cardíacas e 80 mortes em 1999-2000. CYP450 – Fase 1 – formação de metabólito tóxico: - A benzo[a]pyrene é uma molécula produzida na combustão de matéria orgânica de proteína (produzida no churrasco, queima de cigarro). Ela é pouco tóxica, mas no organismo é convertida pela CYP1A1/CPY1B1 em (+)benzo[a]pyrene-7,8-epoxide, que é hidratado e vira (-)benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol. A CYP1A1/CPY1B1 realizam mais modificações, a convertendo em (+)benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10- epoxide, uma molécula altamente cancerígena e tóxica, que pode aductos de guaninas no DNA, causando impedimento da função gênica e mutações. - O paracetamol segue algumas vias de metabolização no fígado, e a principal delas são reações de conjugação, de fase 2, que não fazem parte das citocromo P450. A maior parte do paracetamol sofre reação de gluconação (?) ou reação de sulfatação, ambas tornam o polar para que ele seja eliminado mais facilmente no organismo. - Uma pequena parte do paracetamol pode ser metabolizada pela CYP2E1. O acetaminofen (paracetamol) é convertido a NAPQI, que é bastante tóxica e polar, sendo rapidamente ligada a uma estrutura chamada glutationa (pequeno peptídeo produzido por células que tornam a estrutura bastante polar), o que vai fazer com que o NAPQI seja eliminado rapidamente do organismo. - Porém, se não houver glutationa suficiente ou a quantidade do NAPQI estiver muito alta e esgotar glutationa, o NAPQI vai ficar livre e pode se ligar às proteínas, formando aductos de proteínas, causando estresse oxidativo e toxicidade. Assim, haverá a inativação da proteína e causará a morte celular. Apenas uma pequena quantidade de paracetamol que segue a via da citocromo P450. O problema ocorre quando há uma maior quantidade de CYP2E1 sendo produzida, o que faz com que o metabolismo seja desviado mais para essa via. E essa quantidade aumenta, por exemplo, pela ingestão de bebida alcoólica, pois uma das vias de metabolização do álcool é pela CYP2E1 e o etanol induz a produção de CYP2E1. Contudo, o etanol também é substrato da CYP2E1, ou seja, ele compete o paracetamol: enquanto tiver etanol circulando no sangue, o paracetamol vai seguir as vias convencionais do metabolismo. Uma vez que o etanol é totalmente metabolizado e eliminado, ainda haverá por um bom tempo uma quantidade de CYPs superexpressas induzidas pela presença prévia do etanol no organismo. Então, se durante esse período houver ingestão de paracetamol, haverá esse desvio para a via do citocromo P450. 22% do metabolismo por CYP2E1 é estimulado por: - 6 latas de cerveja de 350 mL - 1 garrafa de vinho 750 mL - 250 mL graduação 80 - Em 6 a 7 horas (consumo de álcool dentre 6 a 7h) Interações droga-droga: No caso de um paciente que faz ingestão de anticoncepcional e utiliza drogas indutoras de CYP3A4, isso vai tornar a degradação do anticoncepcional bastante rápida e, consequentemente, diminui a sua eficácia. Polimorfismos CYP P450: Polimorfismos são alterações de um único nucleotídeo (SNP) em genes que podem causar alterações nas proteínas provenientes desses genes, tornando-as mais ativas ou menos ativas ou inativas. Metabolizadores intensos: caso em que o polimorfismo aumentou a afinidade do CYP P450 pelo substrato. Metabolizadores ruins: caso em que o polimorfismo diminuiu a eficiência ou inativou a enzima. Assim, o organismo não conseguirá metabolizar certas drogas. - A codeína é uma pró-droga que quando convertida pela CYP2D6 em morfina, se torna um potente analgésico. Indivíduos deficientes em CYP2D6 não conseguem fazer essa conversão ou fazem isso de forma ineficiente, sendo insensíveis à morfina. - A varfarina é um anticoagulante convertido pela CYP2C9 a (S)-7-hidroxivarfarina (droga inativa). Indivíduos deficientes em CYP2C9 não conseguem fazer essa conversão, de forma que a varfarina passa mais tempo circulando no organismo, podendo levar a hemorragias. - Por isso, nesses indivíduos deficientes a dosagem deve ser proporcional à sua capacidade de metabolismo. Eliminação de bilirrubina: - A bilirrubina é um produto da degradação do grupo heme, principalmente das hemácias. Biossíntese do heme: A biossíntese do heme acontece uma parte na mitocondria e outra parte no citosol. ALA Desidratase contém zinco em sua estrutura e é inibida por metais pesados. Intoxicação por chumbo. Pessoas que têm contato com, por exemplo, o chumbo, vão apresentar uma intoxicação devido a inibição da enzima ALA desidratase, o que faz com que a biossíntese das moléculas do grupo heme seja interrompida. Metabolismo do heme: - O heme é metabolizado quando as hemácias envelhecem e as hemoglobinas dessas hemácias são metabolizadas. - Os monócitos fagocitam as hemácias e, consequentemente, o grupo heme. O grupo heme passa por algumas reações químicas. Primeiro, a heme-oxidase (presente dentro do monócito) vai abrir o anel tetrapirrólico, o heme é aberto e transformado na estrutura biliverdina (coloração verde). A biliverdina é reduzida a bilirrubina (anel da biliverdina reduzido), sendo essa reação catalisada pela biliverdina-redutase. - Nesse caso, a bilirrubina (coloração amarela) é altamente apolar, não apresentando solubilidade em meio aquoso, por isso que ela é chamada de bilirrubina não conjugada (pois ela ainda não passou pelo fígado e não sofreu o processo de conjugação). Ela precisa chegar ao fígado para sofrer a detoxificação, a reação de conjugação. Como ela não é solúvel, ela precisa se ligar à albumina para que seja transportada até o fígado. - Assim, quando a bilirrubina chega ao fígado, ela irá sofrer, dentro do hepatócito, uma reação de conjugação (ou reação de fase II), tornando a molécula solúvel em água. Após isso, ela irá para a bile, depois para o intestino, aonde ainda vai sofrer algumas reações químicas, convertendo-se em urobilinogênio, sendo excretado em forma de estercobilina e urobilina. O anel é clivado através da catalisação da heme-oxidase. O Fe+2 é reaproveitado para a síntese de outras estruturas e o grupo heme se torna em biliverdina. A biliverdina vai ser reduzida (se usa NADPH) pela enzima biliverdina redutase em bilirrubina (biliverdina reduzida). A bilirrubina é apolar e precisa ser transportada até o fígado, e para isso ela é complexada à albumina do sangue. Ela é chamada de bilirrubina não conjugada (não sofreu ainda a reação de conjugação que vai ocorrer no fígado) ou indireta. A bilirrubina cai no sangue e no fígado vai ser convertida em bilirrubina direta com ação da enzima UDP-glucoronosiltransferase. A bilirrubina indireta é igual à bilirrubina total menos a bilirrubina direta (bilirrubina conjugada). Quando a bilirrubina chega ao fígado, ela vai reagir duas moléculas do ácido glucorônico (uma estrutura bastante polar). Duas estruturas desse ácido vão se ligar à bilirrubina, após isso a bilirrubina torna-se extremamente polar, virando a diglicuronato de bilirrubina. Essa é uma reação de fase II, pois é uma conjugação, uma reação de síntese, de ligação do substrato com moléculas endógenas, sendo que a enzima que catalisa essa reação é a UDP glucoroniltransferase. A bilirrubina conjugada chega ao intestino delgado e sua degradação ocorre no intestino grosso, quando o diglicuronato de bilirrubina se transformará em pequenas estruturas diméricas (urobilinogênio), sendo bactérias do intestino grosso as responsáveis por catalisar essa reação/clivagem.Após isso, o uroblinogênio ainda será convertido em estercobilina (responsável por dar a coloração marrom das fezes) e será eliminado nas fezes. Uma parte desse urobilinogênio é reabsorvido e segue pela circulação até os rins. O pH renal vai converter o urobilinogênio em urobilina (responsável por dar a coloração amarelo-claro da urina), que será eliminada na urina. Urobilinogênio na urina: - Hemólise - Malária - Hemorragias - Doenças hepáticas - Cirroses Bilirrubina na urina: - Lesão hepática - Obstrução dos canais biliares Bilirubina indireta: 0,1 – 0,7 mg/dL Bilirubina direta: 0,1 – 0,4 mg/dL Bilirubina total: 0,2 – 1,1 mg/dL Quando se leva uma pancada, primeiramente fica roxo, porque o sangue extravasou e ocorreu espalhamento no tecido, sendo essa cor proveniente da hemoglobina. Depois vai esverdeando (biliverdina). Depois vai amarelando (bilirrubina). E depois some. Icterícia: Acúmulo anormal de bilirrubina no sangue, que tem como resultado uma coloração amarelada. Pois, principalmente, a bilirrubina não conjugada tem uma alta afinidade por gordura, já que ela é bastante lipossolúvel, tendo atração por membranas plasmáticas, tecido nervoso (que é um tecido gorduroso), pele, etc. Principais causas: 1. Destruição excessiva de hemácias 2. Distúrbio da captação da bilirrubina pelos hepatócitos (isso aumenta a sua quantidade no sangue) 3. Redução da conjugação de bilirrubina (como uma deficiência na enzima) 4. Obstrução do fluxo biliar nos canalículos hepáticos ou ductos biliares intra ou extra hepáticos. Assim, os produtos desse metabolismo não conseguem ser eliminados e ficam em excesso no sangue. - Torna-se evidente clinicamente quando as concentrações plasmáticas da bilirrubina excedem 3,0 mg/dL. Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada (indireta): Hemólise (destruição das hemácias): A quantidade de bilirrubina não-conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não- conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada. Isso pode levar a um caso de Kernicterus, sendo essa doença uma intoxicação do sistema nervoso, assim, a bilirrubina atravessa a barreira hematoencefálica e isso é extremamente tóxico para o tecido nervoso. Icterícia fisiológica do recém-nascido: Quase todo recém-nascido apresenta hiperbilirrubinemia não-conjugada entre o 2º e 5º dias, que geralmente não excede 5 mg. O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de conjugação) está ainda “imatura”. Síndrome de Crigler-Najjar: É uma desordem hereditária autossômica recessiva rara causada pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou parcial (tipo II) da enzima UDP- glicuronil transferase. No tipo I os pacientes geralmente morrem no primeiro ano de vida devido ao kernicterus que é o acúmulo de bilirrubina não conjugada no cérebro e sistema nervoso. Os poucos que sobrevivem a esta fase desenvolvem kernicterus fatal na puberdade. Assim, não consegue conjugar e nem eliminar a bilirrubina. Síndrome de Gilbert: É uma condição hereditária relativamente comum (afeta até 7% da população), caracterizada pela redução em 20-50% da atividade da UDP-glicuronil transferase ou por defeitos do transporte de membrana. Os indivíduos afetados apresentam sintomas e queixas vagas como fadiga, indisposição ou dor abdominal. Apresentam bilirrubinemia não-conjugada persistente de até 3 mg/dL. Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (direta): Quando qualquer porção da árvore biliar está bloqueada ou anormalmente permeável, a passagem da bilirrubina e de todos os outros componentes da bile é reduzida; assim, estas substâncias são retidas. Assim, se houver um bloqueio na árvore biliar, haverá a retenção da bilirrubina. Síndrome de Dubin- Johnson e síndrome de Rotor: São desordens hereditárias raras caracterizadas por hiperbilirrubinemia conjugada por deficiência na excreção pela célula hepática para os capilares biliares (bilirrubina total atinge 2-5 mg/dL). A enzima é produzida normalmente mas o problema é após a conjugação, pois a bilirrubina não é liberada pelos canalículos biliares, ou seja, o transporte da bilirrubina conjugada é deficiente. Obstrução biliar extra - hepática, completa ou parcial dos ductos biliares, produz concentrações séricas aumentadas de bilirrubina conjugada e são observadas em diversas doenças como no carcinoma da cabeça de pâncreas (o carcinoma pressiona o canalículo, o que pode interromper a passagem da bile), tumores dos ductos biliares congênitas, crônicas inflamatórios na vizinhança, retenção de cálculos biliares, etc. Assim, em um caso de cálculo biliar é possível que o paciente apresente fezes claras e urina escura, pois o urobilinogênio não será formado, pois o transporte da bile será interrompido, por isso que as fazes saem claras. Enquanto que a bilirrubina conjugada, em excesso no sangue, vai até os rins e lá é convertida a urobilinogênio e urobilina, ou o nível de bilirrubina fica bastante alto, e a urina fica escura. Metabolismo do etanol: O etanol pode ser convertido pela álcool desidrogenase em acetaldeído, e o acetaldeído é convertido em acetato, através da aldeído desidrogenase. Sendo essa a sua via normal. Mas há outras vias: como a presença da catalase que converte o etanol em acetaldeído, e depois em acetato. Ou o citocromo P4502E1 converte o etanol em acetaldeído. Sendo o acetaldeídobastante tóxico e que gera processo oxidativo, formação de radicais livres, etc. Sendo assim de extrema importância a aldeído desidrogenase, para convertê-lo em acetato. Mas há indivíduos que apresentam deficiência na aldeído desidrogenase, e eles são intolerantes ao álcool pois quando houver a conversão do etanol em acetaldeído, haverá o seu acúmulo. Há o caso do “rubor asiático”, em que uma grande parte dos asiáticos apresentam uma deficiência na enzima aldeído desidrogenase, pois é proveniente de uma mutação apenas 1 nucleotídeo, localizado no cromossomo 12, sendo a guanina trocada por uma adenina. E por conta dessa troca de base nitrogenada que a aldeído desidrogenase perde a sua função. Assim, as chances de esses indivíduos desenvolveram câncer esofagial é muito maior do que em uma pessoa normal. Um fato interessante é que em surtos de hepatite, no continente asiático, os indivíduos que apresentavam a mutação no gene, não bebiam, diferente das pessoas que eram normais e bebiam, então as pessoas que tinham a mutação apresentavam o fígado muito mais bem conservado. Devido a isso e outros surtos, houve uma seleção natural, por isso que essa mutação é tão comum na Ásia.
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