Regeneração tecidual

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27/01/23
Regeneração, Cicatrização e Fibrose
REGENERAÇÃO TECIDUAL
· Renovação de um tecido lesado ou de um apêndice perdido, idêntico ao original
· Voltar a função e arquitetura: grande parte das vezes não é possivel 
· Humanos: regeneração de tecidos e não de órgãos 
· Regeneração de órgãos em mamíferos são processos compensatórios que envolvem hipertrofia e hiperplasia celular
· A ausência de regeneração verdadeira em mamíferos tem sido atribuída a ausência de blastema e a rápida resposta fibroproliferativa após a ferida
· Crescimento do rim contralateral após nefrectomia envolve hipertrofia do néfron e alguma replicação das células tubulares proximais
· Regeneração das células beta pancreáticas envolve a diferenciação das células-troncos ou a transdiferenciação de células pancreáticas ductais
· No fígado a regeneração após hepatectomia parcial se faz a partir de replicação de células maduras, sem a participação de células-troncos
POTENCIAL PROLIFERATIVO CELULAR
· CÉLULAS LÁBEIS: tecidos que estão em constante renovação espermatozoides, óvulos, hemácias 
· CÉLULAS ESTÁVEIS: nos tecidos de renovação lenta, rápida quando necessário hepatócitos, conjuntivas, osteócitos 
· CÉLULAS PERMANENTES: diferenciadas de forma terminal, perderam sua capacidade de diferenciação neurônios cardiomiócitos 
REGENERAÇÃO HEPÁTICA
· Quase todos os hepatócitos replicam-se após a hepatectomia parcial
· Os hepatócitos são células quiescentes e por estímulos de citocinas e fatores de crescimento são resgatadas da fase G0 e reintroduzidas no ciclo celular
· Possibilidade de transplante parcial de fígado para compensar a hiperplasia
REPARAÇÃO
· Enquanto a regeneração restitui de forma idêntica e funcional o tecido, a reparação promove processo de cicatrização com reconstituição de tecido, mas com perda da capacidade funcional
· Reparo com colágeno
· Processo de reparação é dependente da matriz extracelular (MEC), que constitui uma rede nos espaços em torno das células
· A síntese e a degradação da MEC acompanham a morfogênese, a cicatrização de ferimentos e processos fibróticos crônicos, a invasão tumoral e as metástases
MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)
FUNÇÕES
· Suporte mecânico 
· Controle do crescimento celular
· Manutenção da diferenciação celular
· Arcabouço para renovação tecidual
· Estabelecimento de microambiente tecidual (MB e túbulos renais) define em que a célula irá de diferenciar (pH, moléculas, fatores de crescimento) 
· Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras (fatores de crescimento)
COMPONENTES
· Proteínas estruturais fibrosas: resistência a tensão e retração Colágeno e elastinas
· Glicoproteínas adesivas: conectam os elementos da matriz
· Proteoglicanos e hialuronan: fornecem elasticidade e lubrificação do tecido (ácido hialurônico tem adesão a água)
MATRIZ INTESTICIAL
· Encontrada nos espaços entre células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas e tecido conjuntivo (colágeno fibrilar e não fibrilar)
COLÁGENO
· Proporciona a estrutura extracelular, sendo a proteína mais comum no mundo animal
· Os colágenos intersticiais ou fibrilares são os mais abundantes (tipos I, II, III, V e IX)
· O tipo IV é não fibrilar e é o principal componente da membrana basal
· Os demais colágenos formam redes e atuam como ancoras nas junções epiderme-derme, cartilagem e parede dos vasos sanguíneos
· Tabela disfunções genéticas na produção de colágeno: Síndrome de Ehlers-Danlos: hiperextensão de todos os tecidos
ELASTINA, FIBRILINA E FIBRAS ELÁSTICAS
· A elasticidade é uma propriedade importante em vários tecidos (vasos sanguíneos, pele, útero, pulmão, etc), sendo que a capacidade de recuar é proporcionada pelas fibras elásticas 
· Morfologicamente as fibras elásticas consistem em um núcleo central feito de elastina cercado por uma rede de miofibrilas
· Doença genética com disfunção da fibrilina: Síndrome de Marfan
· Imagem fibra elástica
· Relato de caso: irregularidade de fibras na pele e provavelmente rompeu um vaso PSEUDOXAMTOMA ELASTICO
PROTEÍNAS DE ADESÃO CELULAR
· Promovem a ligação e a interação entre as células (iguais: homotípicas; ou diferentes: heterotípicas)
· Caderinas, integrinas e selectinas
PROTEOGLICANAS E ÁCIDO HIALURÔNICO
· Funções ligadas a regulação da estrutura e permeabilidade do tecido conjuntivo
CICATRIZAÇÃO
· Resultado de uma lesão grave ou cronica: tecido permanente ou estável
· Deposito de colágeno e outros elementos da MEC
· Resposta fibroproliferativa
· Indução do processo inflamatório proliferação e migração de células teciduais angiogênese e formação do tecido de granulação MEC: síntese de proteínas e deposição de colágeno remodelação tecidual contração de feridas aquisição da resistência da ferida
MIGRAÇÃO DE CÉLULAS
· Leucócitos: recrutados pelo estímulo das quimiocinas
· Leucócitos polimorfonucleares (BEN): recrutados da MO e chegam no 1º dia (degradam e destroem tecidos inviáveis); 	
· Obs: os mononucleares são linfócitos e monócitos 
· Macrófagos: persistem por varios dias, fagocitam e iniciam o processo de desenvolvimento do tecido de granulação
· Fibroblastos: recrutados por fatores de crescimento e por produtos de degradação da MEC, e são responsáveis pela fibroplasia, síntese da matriz conjuntiva, remodelamento tissular, contração e formação da ferida
MIGRAÇÃO DE CÉLULAS
· CÉLULAS ENDOTELIAIS: formam capilares como resposta aos fatores de crescimento e são visíveis nas feridas cutâneas após o 3º dia
· CÉLULAS EPITELIAIS: movem-se pela superfície da ferida cutânea, penetram a matriz provisória e migram sobre o colágeno 
FATORES QUE INFLUENCIAM O PROCESSO DE REPARAÇÃO
· Ambiente tecidual e a extensão do dano
· Fatores mecânicos 
· Intensidade e duração do estímulo (infecção, inflamação persistente)
· Nutrição
· Condições que inibem a reparação: corpo estranho, vascularização inadequada
· Alterações metabólicas que inibem a reparação (diabetes melitus, glicocorticoides)
· Mordida de cachorro: risco de infecção não pode fechar por completo por risco de proliferação de bactérias anaeróbicas pontos espaçados
CAUSAS DE CICATRIZAÇÃO PATOLÓGICA INSUFICIENTE
· Ulceras por pressão
· Insuficiência vascular (arterial, venosa e linfedema)
· Metabólica (diabetes, gota)
· Infecciosa (bactéria, fungos e parasitos)
· Inflamatória (pioderma gangrenoso, vasculite)
· Hematológica (Policitemia, anemia falciformes, hipercoagulabilidade)
· Malignidade (ulceras de marjolin, tumores, sarcoma de kaposi)
· Causas diversas (queimaduras, radiação, congelamento, factícias)
ANGIOGÊNESE
· Quando a resolução não ocorre em 24-48h inicia-se o processo de cicatrização com a proliferação de fibroblastos e a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) 
· Brotamento capilar de um vaso pré-existente
· Recrutamento de células progenitoras endoteliais da medula óssea 
· Ocorre na inflamação cronica, fibrose, vascularização de tecidos isquêmicos e crescimento tumoral
· Na terapêutica uso de agentes proangiogênicos e antiangiogênicos
· Pacientes com hipoxia cronica possuem maior angiogênese do que em casos agudos 
ANGIOGÊNESE DE VASOS PRÉ-EXISTENTES - PROCESSO
· Vasodilatação induzida pelo óxido nítrico e pelo VEGF (fator de crescimento endotelial) aumenta a permeabilidade vascular
· Degradação da membrana basal do vaso progenitor
· Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico
· Proliferação de células endoteliais 
· Maturação das células endoteliais (inibição do crescimento e remodelação em túbulos)
· Recrutamento de células periendoteliais (sustentar os túbulos e formar os vasos maduros)
VEGF
· Muitos são os fatores de crescimento relacionados a angiogênese, sendo o principal o VEGF
· VEGF secretado por muitas células estromais (são células de tecido conjuntivo; fibroblastos/endoteliais) e mesenquimatosas (célula tronco-adultas)
· VEGFR-2: receptor de tirosina-quinase restrito às células endoteliais mais importante na angiogênese
· Estimula a mobilização das precursoras de células endoteliais da MO, intensifica a proliferação e diferenciação destas células no localda angiogênese
· Na angiogênese dependente de vasos pré-existentes o VEGF estimula a migração e a proliferação das células endoteliais 
· TABELA FATORES DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF)
· VEGF: fator de crescimento mais importante relacionado a angiogênese fisiológica (endométrio proliferativo) e na inflamação patológica (inflamação cronica, cicatrização de feridas, tumores, retinopatia diabética)
CICATRIZAÇÃO
· Junto com a angiogênese o processo da cicatrização é constituído:
- Proliferação e migração do fibroblasto
- Deposição da MEC e formação da cicatriz
- Remodelação tecidual
PROLIFERAÇÃO E MIGRAÇÃO DO FIBROBLASTO
· Desencadeada pela ação de fatores de crescimento e citocinas, produzidos pelas plaquetas, macrófagos e células endoteliais 
DEPOSIÇÃO DA MEC E FORMAÇÃO DA CICATRIZ
· Os fibroblastos são responsáveis pela deposição da MEC e inicia-se após 3-5 dias da lesão e caracteriza-se pela síntese de colágeno
· A deposição é regulada pela síntese aumentada e pela degradação diminuída
· Composição final da cicatriz
· Fibroblastos fusiformes
· Colágeno denso
· Fragmentos de tecido elástico
· Componentes da MEC
· Formação do tecido avascular e empalidecido 
REMODELAÇÃO TECIDUAL
· O equilíbrio entre a síntese e a degradação da MEC resulta na remodelação do tecido conjuntivo
· A formação dos miofibroblastos expressão de actina; fibroblasto que reage como musculo liso; é responsável pela contração da ferida
REPARAÇÃO TECIDUAL
· PELE: cicatrização primária e secundária
· FÍGADO: lesão crônica (hepatite viral, alcoolismo) determina grandes cicatrizes colagenosas dentro do parênquima hepático (cirrose)
· RIM: na maioria das doenças renais ocorre total destruição do parênquima com a formação de cicatriz; a capacidade de regeneração é máxima nos túbulos corticais, menor nos túbulos medulares e inexistente nos glomérulos
· PULMÃO: a lesão alveolar com a membrana basal intacta determina uma completa regeneração, quando ocorre a rotura desta membrana origina a formação de tecido conjuntivo e fibrose
· CORAÇÃO: a cicatrização miocárdica resulta na perda dos elementos contráteis e da diminuição da eficácia de contração do tecido fibrótico no miocárdio normal
· SISTEMA NERVOSO CENTRAL: a resposta ao dano determina crescimento capilar e gliose (proliferação de astrócitos e micróglia), a qual equivale a cicatriz de outros tecidos. A regeneração ocorre apenas na região hipotálamo-hipofisária 
· SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO: os neurônios periféricos conseguem regenerar seus axônios quando estão em condições ideais. Quando não é possível, desenvolvem um neuroma traumático (lesão bulbosa formada por axônios desorganizado) e proliferação de células de Schwann e fibroblastos 
CICATRIZ DA FERIDA CUTÂNEA
· Em feridas muito superficiais o epitélio é reconstituído e pode haver pouca formação de cicatriz
· Queimadura depende do grau, mas nenhuma tem por primeira intenção
CICATRIZ POR PRIMEIRA INTENÇÃO
· Possibilidade de aproximar os bordos, sobreposição
· Formação do coagulo de fibrina e chegada dos neutrófilos nas primeiras 24h 
· 24-48h células epiteliais depositam MEC nos bordos da cicatriz produz uma fina camada epitelial que fecha a cicatriz
· 3º dia: neutrófilos são substituídos pelos macrófagos e tecido de granulação invade o espaço intersticial 
· Fibras colágenas nas margens da incisão, mas com distribuição vertical 
· No 5º dia todo espaço intersticial é preenchido por tecido e granulação e a neovascularização é máxima
· Fibras colágenas agora tem distribuição horizontal e começam a unir a incisão
· Durante a 2º semana: acumulo de colágeno e proliferação de fibroblastos regressão dos leucócitos, vascularização e do edema inicio do empalidecimento da cicatriz pelo acumulo aumentado de colágeno
· Final do primeiro mês: cicatriz feita de tecido conjuntivo celular desprovido de infiltrado inflamatório, recoberto da epiderme intacta anexos dérmicos que estavam na linha de incisão não se regeneram 
· IMAGEM: tecido conjuntivo denso e vasos maiores
CICATRIZ POR SEGUNDA INTENÇÃO
· Perda excessiva de células e tecidos, impossibilitando a restauração da arquitetura original
· Grande coagulo de fibrina é depositado, excessivos detritos necróticos e exsudação estão presentes 
· Quantidade muito maiores de tecido de granulação são formados 
· Característica marcante é a contração da ferida que envolve a proliferação de fibroblastos e miofibroblastos, que determinam uma redução entre as margens dérmicas da ferida
· Formação da cicatriz e diminuição da epiderme
RESISTÊNCIA DA FERIDA
· Em uma semana a resistência da ferida é de 10% e com o aumento progressivo nas próximas 4 semanas
· Pós 3 meses: 70-80% de resistência 
COMPLICAÇÕES NA CICATRIZAÇÃO CUTÂNEA
FORMAÇÃO DEFICIENTE
· Deiscência ou ruptura está relacionado ao estresse mecânico
· Ulceração que é devida a vascularização inadequada
FORMAÇÃO EXCESSIVA
· Cicatriz hipertrófica pelo acumulo excessivo de colágeno
· Queloide quando este acumulo ultrapassa os limites da ferida 
· Granuloma pela granulação exuberante
· Contratura determinando deformidade da ferida e tecidos adjacentes
DIFERENÇA ENTRE CICATRIZ HIPERTRÓFICA E QUELOIDE
· Cicatriz hipertrófica x queloide excesso de tecido cicatricial e deposito de colágeno
· Diferencia macroscópica, dificil de observar nas lâminas
· Cicatriz hipertrófica respeita o limite da cicatriz enquanto o queloide passa o limite
· TECIDO DE GRANULAÇÃO: queloide possui mais
· Trauma
· Contratura: regiões de flexão, após queimaduras, fibrose, perda de mobilidade
FIBROSE
· Fenômeno semelhante a cicatriz cutânea ocorre nos tecidos submetidos ao estresse da inflamação crônica ou das doenças autoimunes 
· Deposição de colágeno no parênquima hepático e de elementos da MEC nos sinusoides levam a cirrose hepática
· Fibrose pulmonar por doenças pulmonares intersticiais crônicas 
· Pancreatite cronica levando a perda das células acinares e deposição de tecido fibroso
· Radioterapia determinando fibrose nos pulmões, rins, TGI entre outros locais
· Meningite: pode fazer áreas de fibrose
· Cirrose 
· Sequela de herpes vírus: olho, perda de visão fibrose na córnea 
CONCLUSÃO – ESQUEMA ROBBINS