Fisiologia menstrual e as principais patologias ginecológicas

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Primeira Prova de Ginecologia 
Fisiologia Menstrual
Para entender o ciclo menstrual precisamos entender os seus componentes, ele tem a ação ativa do eixo HHO e a ação passiva do útero.
1) Hipotálamo: estrutura situada na base do cérebro, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo, imediatamente acima da junção dos nervos ópticos.
Ele sofre influência de diversas conexões que influenciam na secreção dos seus hormônios,
Prolactina 
Agonistas do GNRH
Dopamina 
Hipotálamo
Sistema límbico – ansiedade estresse e fobias 
TRH
Endofirnas 
Hormônios Hipotalâmicos
· GnRH – secretado de forma pulsátil pela porção do hipotálamo chamada de núcleo arqueado ou infundibular. É responsável por estimular a hipófise a liberar as gonadotrofinas FSH e LH. Sua secreção varia durante todo o ciclo menstrual tendo mais frequência e menor amplitude na fase secretora do ciclo e menor frequência e maior amplitude na fase lútea.
· Outros hormônios – TRH, dopamina e CRH.
2) Hipófise: a hipófise se situa na depressão óssea da sela túrcica e se divide em adeno hipófise e neuro hipófise, tendo sua comunicação com o hipotálamo através do sistema porta-hipofisário.
Hormônio Hipofisários 
· FSH – se leva no final do ciclo anterior e é responsável pelo crescimento folicular e por aumentar o numero de receptores de FHS e de LH nas células da granulosa (Calma! Vamos entender isso aqui mais tarde). Além disso aumenta a liberação e síntese de ativina e inibina (feed back negativo com FSH) 
· LH – tem ação sobre as células da teca sintetizando androgênios e outros esteroides sexuais. Tem concentrações baixas na fase folicular e com a elevação do estradiol há incremento do LH responsável direto pela ovulação no meio do ciclo.
· PRL – prolactina é um hormônio relacionado principalmente com a lactação, tem sua liberação impedida pela secreção de dopamina (principal regulador) e é estimulado pela secreção de TRH (por causa da semelhança molecular) fica ligado: hipotireoidismo pode gerar hiperprolactinemia.
3) Ovários: São as gônadas femininas responsáveis pela produção de esteroides sexuais e pelo desenvolvimento de folículos imaturos até a sua fase de amadurecimento final. Tem, portanto, dupla função: 
a. Produção de óvulos com capacidade de serem fecundados por espermatozoides 
b. Síntese de hormônios que provocaram mudanças no corpo da mulher para o desenvolvimento da gravidez.
Durante a vida fetal em torno da 20 semana de vida intrauterina existem cerca de 7 milheros de folículos primordiais, durante a menacme em cada ciclo menstrual quase 1000 foliculos são recrutados e quase a totalidade sofre atresia pois apenas um é escolhido para ovulação. 
O ovário do ponto de vista funcional pode ser dividido em três compartimentos 
· Folicular – principal produção da secreção é o estrogênio (produzido pelas células da granulosa) 
· Corpo Lúteo – principal produto é a progesterona (produzido pelas células da granulosa luteinizadas)
· Estroma – principal produto são os androgênios 
Esteroidogênese ovariana
Para que ocorra esse processo é necessária uma combinação de fatores com o eixo HHO (liberação de GnRH pelo hipotálamo, liberação de FSH e LH pela hipófise). Essa esteroidogênese é baseado na Teoria das Duas Células 
Como funciona? FSH
LH
 Célula da Granulosa
 Célula da teca 
Androstenediona e Testosterona
Estrona e Estradiol (Esteroides) 
Aromatase 
Colesterol Androstenediona 
 Testosterona
(produção de androgênios) 
Corrente Sanguínea
Retroalimentação e Controle de Feed Back: 
Normalmente os hormônios esteroides como o estradiol e a progesterona exercem um feed back negativo sobre a hipófise, no qual o aumento desses hormônios inibe a liberação de FHS e LH. Porém no meio do ciclo em torno do 14ª dia há um pico de estradiol que culmina em elevar os níveis sanguíneos de LH (realizando um feed back positivo), sendo fundamental para a ovulação. Já quando os níveis de estrogênios estão baixos há estimulo para a secreção de gonadotrofinas.
Pronto agora que revisamos tudo isso podemos ir para o CICLO MENSTRUAL NORMAL 
Ciclo Menstrual conjunto de eventos endócrinos interdependentes do eixo HHO e as consequentes modificações fisiológicas no organismo visando a preparação para ovulação e futura gravidez. Nesse ciclo ocorrem dois processos reprodutivos: 
· Maturação folicular por estímulo hormonal e liberação de um ovulo a partir de um dos ovários 
· Preparação do útero para receber o embrião caso ocorra fertilização.
Ciclo normal – varia de 21-35 dias (média de 28 dias), com duração do fluxo menstrual de 2 a 6 dias, com perdas sanguíneas entre 20-60 ml.
1) Ciclo ovariano: É dividido em duas fases- folicular e lútea.
Fase folicular: 
Na fase folicular os folículos seguem uma ordem de amadurecimento passando pelas fases de folículo primário, folículo pré-antral, antral e pré-ovulatorios. É importante lembrar que a fase folicular é a que determina a duração do ciclo menstrual sendo a fase que varia de tempo.
O recrutamento folicular se inicia no ciclo anterior com a diminuição dos níveis de estradiol, progesterona e da inibina A. Com isso, a retroalimentação negativa sobre a hipófise é liberado e aumenta-se o nível de FSH. 
· Folículo Primordial – oocito paralisado no estágio de diplóteno na prófase I da meiose, envolto em uma única camada de células fusiformes da granulosa. Essa fase de crescimento não depende da regulação hormonal
· Folículo primário – ocorre a multiplicação das células da granulosa com oocito com duas ou mais camadas e membrana basal. A Partir desse estágio os folículos podem entrar em atresia dependendo da elevação e da sua resposta ao FHS.		
· Folículo pré-antral – o crescimento folicular é acelerado pelo FHS, nesse estágio as células da granulosa tornam-se cuboides e apresentam várias camadas, secretam uma matriz glicoproteica e tem a zona pelúcida. As células do estroma se incorporam ao do folículo e passam a representar as células da teca, que é dividida em interna e externa.
· Nesse folículo as células da granulosa produzem um número elevado de estrogênios devido a sua maior capacidade de resposta ao FHS e da aromatização. (teoria das duas células)
O aumento dos níveis de estrogênio e FSH estimulam um aumento do número de receptores no folículo.
· Folículo antral – a influência do FHS leva a um aumento de líquido folicular formando uma cavidade liquida chamada de antro folicular rico em estrogênios. As células da granulosa circundam o oocito passando a ser chamada de cumulus ooforus. Como esse folículo tem uma melhor resposta ao FHS o conteúdo predominante é estrogênico.
Mas por que isso é importante?
Entenda os folículos que não possui receptores suficientes para o FSH entram em atresia devido a predominância do ambiente androgênico, isso é uma forma do organismo “selecionar” o folículo que responde melhor a esse estímulo hormonal.
· Folículo Pré-ovulatorio ou folículo de Graaf – nesse estágio as células da granulosa tornam-se maiores e mais ricas em relação a vascularização, oocito prossegue com a divisão reducional da meiose e próximo a ovulação esse folículo produz uma quantidade muito grande de estrogênio. 
Esse pico de estrogênio, três dias antes da ovulação, é fundamental para que ocorra a ovulação, especificamente 200pg/ml em 50 horas. Pois esse pico proporciona um feed back positivo com o hipotálamo ocorrendo a liberação de um pico de LH. A interação do LH com receptores da célula da granulosa acabam produzindo uma luteinização dessas células para que ocorra a produção de progesterona (um pequeno aumento antes da ovulação – 12 – 24hrs antes). Essa progesterona facilita a retroação positiva do estradiol sobre a hipófise aumentando o pico de LH e FHS. Os folículos que não possuem receptores para o FSH ficam com estímulo predominante do LH que irá incentivar a produção de androgênios permitindo a atresia desses folículos e a seleção daquele “dominante”. Além disso essa produção maior de androgênios é o responsável peloaumento da libido na fase pré-ovulatoria.
Resumindo o folículo dominante 
- Tem um maior número de receptores para FHS 
- Maior ação local do FHS devido a maior concentração intrafolicular de estrogênio
- Maior vascularização das células da teca, sendo mais responsivo ao FHS
- Desenvolvimento de receptores de LH nas células da granulosa, respondendo melhor ao pico de LH no meio do ciclo responsável pela ovulação.
Dentro da fase folicular ocorre o fenômeno de ovulação 
 Ovulação: 
Ocorre mediante a ação simultânea de diversos mecanismos que ocorrem no folículo dominante, que estimulam a sua maturação e induzem a rotura folicular. Vamos entender que mecanismo são esse?
O principal marcador para que ocorra a ovulação é o pico de LH no meio do ciclo o qual é precedido pelo pico de estradiol três dias antes, ele ocorre devido ao aumento da produção de estrogênios no folículo pré-antral sob estimulo do FSH. No momento da ovulação ocorrem no microambiente folicular alguns eventos 
· Recomeço da meiose – o oocito reassume a maturação nucelar e acontece a transformação da prófase I em metáfase I (Lembrando que a meiose só se completa quando ocorre a fecundação) 
· Luteinização –Com o aumento do LH as células da granulosa são luteinizadas e passam a produzir progesterona em torno de 12-24 horas antes da ovulação, essa progesterona é importante para a indução da onda de FSH e de LH pelo aumento do feed back positivo do estradiol na ação desses hormônios, além disso ela proporciona uma distensibilidade na parede folicular que a torna mais delgada e estirada facilitando o rompimento do oocito. 
· Ovulação – na fase folicular há aumento gradual da quantidade de prostaglandina e de fator ativador de plasminogênio, plasmina e colagenase que são responsáveis pelo rompimento do folículo. Esse ovulo liberado junto com o líquido folicular cai na cavidade peritoneal gerando uma irritação local conhecida como dor da menstruação ou dor do meio ou dor de Mittelschmerz. 
Fase Lútea 
A fase lútea tem uma duração fixa de 14 dias. A principal característica dessa fase é o aumento dos níveis de progesterona, com pico máximo ocorrendo em torno do oitavo dia após a ovulação. Quando o oocito é liberado a estrutura que restou é chamada de corpo lúteo ou amarelo (aumento da luteína), ela resulta do aumento da espessura das células da granulosa. Esse corpo lúteo recebe uma maior vascularização local e um maior aporte de LDL-colesterol que é o substrato para a produção da progesterona.
O funcionamento adequado do corpo lúteo requer um desenvolvimento folicular normal, estimulado sobre o FSH, LH e um aumento da secreção de estradiol e progesterona. Esses níveis de estrogênios na primeira fase do ciclo auxiliam na síntese de receptores de progesterona no endométrio (mas calma que ainda vamos falar das mudanças que ocorre no útero), portando o estrogênio da fase lútea é necessário para que ocorram as alterações induzidas pela progesterona no endométrio após a ovulação. 
Quando o corpo lúteo, devido a diminuição dos picos de LH, se degenera ocorre uma menor produção de progesterona, estradiol e inibina A, liberando a hipófise para aumentar os seus níveis de FSH e iniciar um novo ciclo.
Mudanças que ocorrem no Ciclo uterino 
1) Camadas uterinas (divisão morfofuncional)
· Camada funcional – é a porção cíclica da endométrio e também pode ser chamada de decídua. É representada pelos 2/3 superiores do endométrio e prepara o útero para a implantação do embrião na fase de blastocisto.
Composta por duas camadas: camada compacta e camada esponjosa (de superficial para profunda)
· Camada basal – corresponde ao terço inferior do endométrio e sofre poucas modificações ao londo do ciclo menstrual é a responsável pela regeneração do endométrio após a menstruação.
2) Fases do ciclo uterino 
Endométrio menstrual: ocorre devido ao término da vida funcional do corpo lúteo que ocasiona redução dos níveis de progesterona e estrogênio, essa diminuição leva a reações vasomotoras e perda decidual. Os espasmos teciduais levam a isquemia e perda de tecido, além disso também ocorre a ruptura de lisossomos com liberação de enzimas proteolíticas para destruição local de tecido. A presença da PGF2 aumenta a vasoconstrição e a isquemia levando a contrações endometriais típicas desse período. 
IMPORTANTE: O fluxo menstrual para como resultado dos efeitos: 
· Vasocontrição prolongada
· Colapso tecidual e estase vascular 
· Reparação estrogênica (do começo do novo ciclo) 
Endométrio proliferativo: o endométrio inicia sua regeneração na fase folicular ovariana sobre o estimulo do estrogênio. A principal mudança é em relação as glândulas endometriais que se modificam de pequenas, tubulares e curtas (retas e estreitas) para alongadas e tortuosas. Além disso ocorre aumento das células ciliadas e microvilosas.
Endométrio secretor: atuação da progesterona sobre o endométrio (receptores presentes devido a ação estrogênica), as glândulas tornam-se cada vez mais dilatadas e progressivas com aumento dos vasos sanguíneos espiralados, com atuação máxima das glândulas secretoras.
Mudanças que ocorrem em outros órgãos: 
1) Muco cervical: produzido pelo epitélio glandular do endocérvice, ele sofre mudanças cíclicas
· Sobre efeito do estrogênio – o muco apresenta Filância, que é ele se torna mais fluido e comparável a clara de ovo, além de se tornar mais elástico. Outro processo é a cristalização, o teste da cristalização baseia-se na capacidade do muco de formar cristais, ocorrendo uma cristalização típica com característica de folha de samambaia apresentando ramificações e formações dentriticas terciárias.
· Sob efeito da progesterona – o muco fica espesso, turvo e perde a distensibilidade.
2) Vagina 
· Primeira metade do ciclo - (predomínio estrogênico), o esfregaço vaginal constitui-se de células eosinófilas isoladas, sem dobras nas suas bordas. É dito “limpo” e os leucócitos estão praticamente ausentes.
· Na segunda metade do ciclo (estímulo progestacional), caracteriza-se pela presença de células basófilas dispostas em grupos e que evidenciam dobras em suas bordas. É dito “sujo”, com grande número de leucócitos
3) Mamas 
· Na fase proliferativa, os níveis crescentes de estrogênio acarretam um rápido desenvolvimento do tecido epitelial e, por conseguinte, ocorre um grande número de mitoses. Na fase secretora, os níveis crescentes de progesterona promovem a dilatação dos ductos mamários e a diferenciação das células epiteliais alveolares em células secretoras (acinares), que se dispõem preferencialmente em uma única camada. No período pré-menstrual, há um aumento do volume mamário, que resulta do aumento dos níveis de estrogênio e progesterona. O aumento de volume deriva de um incremento da circulação local, de um edema interlobular e da proliferação ducto-acinar.
Amenorreia Primária
Para que a menstruarão aconteça é necessário que o eixo HHO esteja em perfeito funcionamento, o endométrio seja responsivo a esse estímulo hormonal e o trato de saída (útero e vagina) sejam pérvios para exteriorização do sangue, caso algum desses fenômenos não aconteça a mulher pode desenvolver amenorreia (ausência de menstruação).
Relembrando um pouco da embriologia: 
O desenvolvimento do sexo biológico XX acontece de forma passiva, para que ocorra o desenvolvimento do fenótipo XY é necessário um estímulo hormonal, caso ele não aconteça o sexo que se desenvolverá é feminino.
Estabelecimento do sexo XX ou XY 
· 6ª semana sistemas genitais indistinguíveis contendo dois pares de ductos paramesonéfricos ou ductos de Muller e mensonéfricos ou ductos de Wolff.
· 8ª semana ocorre a determinação gonadal (testículos ou ovários) com a expressão genica do SRY (caso seja XY) que leva a gônada indiferenciada a se desenvolver em testículo.
· Até a 12ª semana ocorre o desenvolvimento dos fenótipos sexuais.
Então como ocorre a diferenciação para o sexo masculino (forma ativa): Fator determinante testicular 
Gene SRY
Testículo
Genitália interna – desenvolvimento do ductode wolff
Células de Sertoli 
Células de Leyding
AMH
5 alfa redutase
Testosterona 
Regressão dos ductos de Muller
DHT
Receptor androgênico
Virilização da genitália 
Genitália externa – saco escrotal e pênis 
Importante: desenvolvimento dos ductos de Muller – quando ocorre a fusão dos ductos de muller, o septo que fica nessa região é absorvido criando uma estrutura canalicular que vai ser o útero e a parte proximal desses ductos não vai se unir, formando as tubas uterinas, além disso também se forma os 2/3 superiores da vagina. (estruturas mullerianas). 
A parte final da vagina é originada apartir do seio urovaginal, ele migra por quimiotaxia e se funde a parte superior a vagina, formando o terço inferior da vagina com um septo transverso, esse septo deixa de existir e se forma uma estrutura única. 
Pronto!! Agora que sabemos de tudo isso vamos conseguir entender as etiologias das amenorreias
Amenorreia Primária: Ausência de menarca aos 13 anos de idade SEM caracteres sexuais secundários ou ausência de menarca aos 15 anos de idade com caracteres sexuais secundários;
Atenção situações particulares!!!!! 
· Presença de caracteres sexuais secundários antes dos 15 anos e ausência de menstruação com dor pélvica cíclica – não é preciso esperar uma menina completar 15 anos se ela já tem caracteres sexuais secundários associado a uma dor pélvica cíclica;
· Presença de alterações dos órgãos genitais ou de estigmas genéticos sugestivos (Ex: síndrome de Turner): iniciar investigação independente da idade 
· A menarca não ocorreu 5 anos após o início do desenvolvimento das mamas, se isto se deu antes dos 10 anos de idade. (Ex: telarca com 8 anos de idade com 14 anos ela deveria menstruar, sendo necessário investigar)
Telarca pubarca menarca (2 anos entre cada etapa – 5 anos entre a telarca e menarca)
Amenorreia Secundária: ausência de menstruação com 3 ciclos consecutivos de mulheres com ciclos regulares e mais de 6 meses em mulheres com ciclos irregulares.
Pronto!!! Você consegue agora caracterizar as amenorreias, agora digamos que entrou uma paciente com quadro de amenorreia primária no seu consultório, como proceder?
Anamnese:
· Completou todos os estágios da puberdade? Quando? Com que idade?
· Há HF (história familiar) de atraso ou ausência puberal?
· Altura da mulher relativa a dos membros da família?
· Sinais de hiperandrogenismo? Virilização?
· Estresse, mudança ponderal, dieta ou hábitos de exercícios recentes?
· Uso de drogas que podem estar associado a amenorreia?
· Há galactorreia?
Exame físico 
· Identificar a menina nos estágios de Tanner 
Feito isso podemos prosseguir para a investigação:Beta HCG 
 TSH
Amenorreia Primária 
Exames laboratoriais e de imagem 
Anamnese + Exame físico 
FSH
PRL
USG
Útero presente 
Útero ausente 
Útero ausente 
Solicitar: Cariótipo + dosagem sérica da testosterona 
46,XY
46,XX
Deficiência da 5 alfa redutase 
SIA – Síndrome da Insensibilidade Androgênica
Agenesia Mulleriana
1) Síndrome de Mayer-Rokitansky ou Agenesia Mulleriana: 
É uma agenesia mullerianas caracterizado pela ausência de útero, com cariótipo 46xx; 
· Os ovários estão presentes e normais com ciclos ovulatorios 
· Ausência de útero, colo e os 2/3 superiores da vagina
· Mal formações associadas: tipo 1,2,3 
· Podem existir malformações urinárias, ósseas ou cardíacas.
· Diagnóstico USG + cariótipo com confirmação pela RNM
· Tto criação vagina funcional + apoio psicológico / dilatação vaginal progressiva de Frank (1 escolha)
· Neovaginoplastia (lembrar de retirar os remanescentes uterinos endometriose)
2) SIA – Síndrome da Insensibilidade Androgênica ou Sindrome de Morris 
46,XY com ausência de útero devido ao hormônio AM e ausência de genitália externa e interna masculina devido a uma mutação no receptor
· Não há desenvolvimento dos ductos de Wolff nem dos ductos de Muller (não há receptor para desenvolver os ductos de Wolff e tem hormônio anti-mulleriano para impedir o desenvolvimento do muller.
· Desenvolvimento dos caracteres sexuais mais brandos hiperestímulo testicular produção indireta de estrogênios na periferia (estrona).
· Ausência de genitália interna e presença de genitália externa feminina.
· Diagnóstico – USG + Cariótipo 
· O LH elevado e testosterona normal ou ligeiramente elevado 
· TTO neovaginoplastia 
· Gonadectomia (após 16 -18 anos – puberdade ) chance de malignizar 
· Reposição estrogênica
· Acompanhamento psicológico 
3) Deficiência da 5 alfa redutase: 
Genótipo XY, com ausência de útero, genitália interna masculina e genitália externa ambígua ou feminina, devido a diminuição da DHT.
· Ausência de estrturas mullerianas 
· Genótipo XY
· Genitália interna masculina desenvolvimento dos ductos de wolff
· Genitália externa feminina ausência de DHT
Útero presente 
FHS alto 
FHS baixo ou normal 
cariótipo
Análise das Mamas: tanner > ou igual a 2? 
46, XX
46, XY
45,XO
Deficiência ovariana ou hipogoonadismo hipergonadotrofico
Síndrome de Turner 
Não
Sim
Disgenesia gonadal 
Investigar: 
- Deficiência congênita de GnRH 
- Hipogonadismo hipogonadotrófico
Anormalidades no exame ou no USG?
Sim
Não
Hímem imperfurado 
Septo vaginal trasnverso 
(Criptomenorreia)
Prolactinoma 
Dosar TSH 
1) Hímen Imperfurado e Septo vaginal transverso 
· Obstrução do trajeto uterovaginal 
· Dor pélvica cíclica 
· Caracteres sexuais presentes
· Hematométrio ou hematocolpo
· Tto himentectomia e ressecção do septo.
2) Disgenesia Gonadal 
· Ausência de células germinativas na gônadas 
· Gonadotrofinas estão altas porque o ovário não realiza o seu feed back negativo com o estrogênio.
· Hipergonadismo hipergonadotrófico
· Hipodesenvolvimento dos caracteres sexuais secundários – estrona 
Síndrome de Swyer: 
· 46 XY com mutação do gene SRY, sem HAM sem androgênios 
· Quadro clínico 
· Amenorreia primária 
· Hipogonadismo hipergonadotrofico 
· Ausência de caracteres sexuais secundários 
· Tto 
· Gonadectomia imediata e terapia hormonal com estrogênio.
3) Síndrome de Turner 
· Hipergonadismo hipogonadotrofico 
· Quadro clínico: 
· Retardo do crescimento 
· Infantilismo sexual 
· Pescoço alado e linfedema congênito 
· Peito em escudo – mamilos separados 
· Nevos cutâneos 
· Rins em ferradura 
· Implantação baixa de cabelo e orelhas
· Cúbito valgo e anormalidades cardiovasculares 
Amenorreia Secundária 
Conceito: ausência de fluxo menstrual durante 3 ou mais ciclos ou 6 meses em mulheres que já apresentam fluxo espontâneo.
Disfunção nos compartimentos: hipotalâmico, hipofisário, ovariano ou uterino 
1) Amenorreia hipotalâmica 
· Alteração com hipogonadismo hipogonadotrofico 
· Um fator causal alteração na secreção do GnRH diminuição das gonadotrofinas anovulação e amenorreia
· Na maioria dos casos: São essas três listadas, mas podem ocorrer pseudociese, tumores do SNC (craniofaringiomas) e utilização prévia de radiação.
Transtorno alimentar 
Anorexia e bulimia restrição calórica grave
Leptina 	Neuropeptídeo Y 	 Desregulação do GnRH 
Excesso de exercícios 
Associada a perdas significativas de gordura
Diminuição de gordura diminuição da esteroidogênese
 Opiáceos endógenos (endorfinas) Desregulação do GnRH 
Estresse 
 CRH desregulação do GnRH
 CRH cortisol desregulação do GnRH 
Causas anatômicas hipotalâmicas 
· Processo que destrua o hipotálamo 
· Craniofaringiomas 
· Sintomas neurológicos cefaleia intesna, mudança de personalidade e alterações visuais.
2) Amenorreia hipofisária 
· Tumores hipofisários 
· Radioterapia 
· Processo inflamatório 
· Doenças infiltrativas 
· Lesões metastácias 
· Síndrome de Sheehan pan hipopituitarismo 
Tumores hipofisários prolactinoma 
· Aumento da prolactina aumento da dopamina diminuição do GnRH 
· Efeito de massa aumento da compressão dos gonadotrofos dano hipofisário alteração da função gonadotrófica 
Síndrome de Sheehan 
· Infarto hipofisário devido a um choque hipovolêmico que ocorreu no período gravídicopuerperais, ele diminui todos os hormônios incluindo a prolactina
· Insuficiência láctica, hipotireoidismo e insuficiência adrenal
Hiperprolactinemia 
· Tumores (como o prolactinoma visto acima)
· Lactação 
· Gestação 
· Sono 
· Estresse 
· Estimulação do mamilo 
· Medicamentos (antipsicóticos) e fitoterápicos 
· Radiação 
· Hipotireoidismo aumento do TRH (mesma estrutura da prolactina)
Hipotireoidismo 
· Diminuição dos hormônios tireoide aumento do TRH Prolactina Dopamina alteração GnRH 
· Diminuição do metabolismo basal aumento da quantidade de estrogênio desregulação do pico de LH 
Hipertireoidismo 
· Aumento do metabolismo aumento da excreção de estrogênio desregulação do pico de LH 
3) Amenorreia gonadal 
Síndrome da Anovulação Crônica
· Manifestações 
· Hiperandrogenismo hirsurtismo, acne 
· Disfunção ovulatoria amenorreia e oligomenorreia 
· Ovários policísticos 10 cm3, 10 foliculos com 10 cm de diâmetro
· Intolerância a glicose 
· Dislipidemias 
· Infertilidade 
· Dificuldade de aromatização do androgênio (diminuição do estrogênio) 
· Sintomas climatérios 
· Diagnostico (menopausa antes dos 40 anos)
· FSH > 40 Colhido 2x
· Investigação de doença auto imune 
4) Amenorreia uterina 
Síndrome de Asherman 
· Obliteração parcial ou total da cavidade uterina pelas aderências da parede uterina secundarias a trauma endometrial, como curetagens, infecções ou cirurgias.
· Sinequias no endométrio
· Diagnostico: histerossalpingografia 
· Tto reposição estrogênica 
Pronto!! Agoras sabemos quase todas as possíveis causas de amenorreia secundária, agora vamos aprender a fazer a investigação e colocar em algum desses compartimentos.
· Descartar gravidez 
· Anamnese 
· Estresse
· Dieta 
· Mudança de peso 
· Exercícios físicos 
· Uso de medicamentos 
· Antecedentes clínicos 
· Comorbidades
· Paridade, sangramento pós-parto, abortamento, infecção grave 
· Curetagem
· História de quimioterapia 
· Alteração da tireoide 
· Sintomas associados 
· Cefaleia, alteração visual 
· Galactorreia 
· Sintomas climatérios 
· Sintomas excesso androgênios 
· Exame físico 
· Peso e altura 
· Imc 
· Acantose, acne, hirsurtismo 
· Exame das mamas 
· Exame ginecológico 
Exames Complementares 
· Laboratoriais BHCG, PRL, FSH, TSH e em pacientes com evidências de hiperandrogenismo Testosterona 
· Status estrogênico ajudar a interpretar os valores de FSH 
· Exames de imagem RNM ou histerossalpingografia. 
Como avaliar esse status estrogênico? Vamos lá!
Status estrogênico 
Estrogênio está ok e o trato genital está pérvio.
SIM
Anovulação
Acetato de Medroxiprogesterona 10 mg/ dia VO 10 dias 
Sangramento?
Teste da Progesterona + Estrogênio 
NÃO
Acetato de Medroxiprogesterona 10 mg/ dia VO 10 dias 
+ 
Estrogênio conjugado 1,25 mg VO 21 dias 
 
Sangramento?
NÃO
SIM
Causa uterina com endométrio não responsivo
Endométrio Responsivo
Hipoestrogenismo
Hipergonadismo Hipergonadotrifco – causa ovariana
Aumentado >40 2x 
SAC,Hiperprolactinemia ou hipotireoidismo
FSH normal 
FSH
Hipogonadismo Hipogonadotrofico com causa hipotalâmica ou hipofisária 
FSH baixo
RNM
Sangramento Uterino Anormal 
Introdução: sangramento do corpo uterino na menacme, não relacionado a gestação, que é anormal na sua regularidade, volume, frequência e duração, presentes na maioria dos ciclos dos últimos 6 meses e que leva a um impacto social, emocional e econômico. 
Sistema FIGO1 – classificação da menstruação (hipermenorreia, irregularidade menstrual, oligomenorreia)
	Categoria 
	Normal 
	
	Anormal 
	Frequência 
	Ausente (amenorreia)
	
	Frequente < 24 dias 
	
	Normal 24-38 dias 
	
	Infrequente > 38 dias 
	Duração 
	Prolongada > 8 dias 
	
	Normal até 8 dias 
	Regularidade 
(diferença entre um ciclo e outro) 
	Irregular > 10 dias 
	
	Regular < ou igual a 9 dias 
	Volume 
	Aumentado > 80 ml 
	
	Normal 5-80 ml 
	
	Diminuído < 5 ml 
	Sangramento Intermenstrual (IMB) 
	Ausente 
	
	Aleatório 
	
	Cíclico 
	Inicial 
	
	
	Meio
	
	
	Final 
	Sangramento em uso de TH (BTB) 
	Não usa TH 
	
	Ausente em TH 
	
	Sim 
Epidemiologia: é uma das razões mais comuns da mulher em idade reprodutiva procurar a ginecologista.
Ele pode ser agudo ou crônico.
· Agudo: não gestacional necessita de intervenção urgente 
Deve-se avaliar o estado hemodinâmico e intervir imediatamente para parar o sangramento, deve-se em seguida identificar a causa mais provável.
Sem história prévia de SUA nem etiologia aparente, pode ser apenas uma desordem ovulatoria transitória podendo ter conduta expectante
Com história prévia de SUA abordar em seguida como SUA crônico.
· crônico: mais de três meses de sangramento anormal com impacto na qualidade de vida da mulher, do trabalho e da sociedade. – heavy menstrual bleending
Sintomas: 1 ou mais – 
· menstruação excessiva (heavy menstrual bleeding): aumento da duração e volume e que interfere na qualidade de vida 
· Sangramento intermenstrual 
· Irregularidade menstrual em relação a regularidade e a frequência (ver tabela acima) 
· Sangramento em uso de TH: anticoncepcionais hormonais, anéis vaginais e adesivos.
Sintomas associados: 
· Dismenorreia 
· Anemia ferropriva 
· Fadiga
Diagnóstico do SUA: 
· Anamnese detalhada com a história menstrual segundo o sistema de classificação FIGO 1 
· Diagnóstico etiológico do SUA: a ser estabelecido pelo sistema FIGO 2 – PALM COEIN 
PALM – Refere a diagnóstico etiológicos estruturais 
COEIN – refere a disfunção fisiológica 
Abordagem diagnóstica sistemática e estruturada: 
Podemos identificar uma ou mais causas possíveis de SUA, mas devemos sempre eliminar causas estruturais para realizar a pesquisa de causas disfuncionais.
Primeiro identificar o tipo de sintoma da SUA 
· SUA crônico 
· Menstruação excessiva HMB 
· Sangramento intermenstrual IMB 
· Sangramento imprevisíveis com TH
Segundo determinar as repercussões clínicas 
· Qualidade de vida 
· Deficiência de ferro com ou sem anemia 
Terceiro determinar causas PALM COEIN 
1) Anamnese
História menstrual: 
· Ciclos regulares são ciclos ovulatorios, quando irregulares podem indicar uma disfunção ovulatoria (SUA-O) 
· IMB com ciclos regulares podem indicar pólipos 
· Saída de coágulos – descartar coagulopatia com screening 
Pesquisa de risco para coagulopatia (Kadir e Koude): positivo encaminhar para hematologista 
· Menstruação excessiva desde a menarca ou 
· Um dos seguintes: 
· Hemorragias pós-parto 
· Sangramento pós-operatório 
· Sangramento em tratamento dentário 
· Dois ou mais dos seguintes 
· Contusão/ hematoma 1-2x por mês 
· Epistaxe 1-2x por mês 
· Sangramento gengival frequente 
· História familiar de sangramento 
Determinar a extensão do impacto na qualidade de vida 
· Repercussão psicológica 
· Associação com dor pélvica 
· Modificação no estilo de vida 
· Vazamentos 
Medicamentos em uso – uso de anticoagulantes, antidepressivos, anticonvulsivantes ou hormônios 
Antecedentes ginecológicos – pesquisar infertilidade e anovulação 
Antecedentes pessoais clínicos – patológicos associados com hipotireoidismo, hiperprolactinemia, obesidade, hipertensão, estresse, anorexia, perda de peso e exercícios extremos. Antecedentes de CA mama e uso de tamoxifeno
Antecedentes familiares – CA colorretal e CA de endométrio; síndrome de Lynch.
2) Exame físico
· Avaliar os dados vitais, se corada, hipertensão e IMC
· Examinar a tireoide 
3) Exame ginecológico 
· Excluir gravidez 
· Excluir causas cervicais, vaginais, vulvares e perineais
· Toque: avaliar sintomas associados 
· Avaliar tamanho e consistência do útero 
· Avaliar a presença de massas anexiais associadas: TU ovário produtor de estrogênio.
4) Exames complementares 
· Laboratoriais hemograma, ferritina e Fe sérico (quando dx anemia) 
· Exames apropriados para SOP, obesidade, prolactina, TSH e T4L
· Imagem Sempre eliminar causas estruturais PALM 
· USG TV rápido e acessível porém operador dependente. primeira fase do ciclo pos menstrual
· Histerossonografia (gel para avaliação da cavidade uterina) 
· Histeroscopia com biopsia 
·USG com doppler 
· USG 3d 
· RNM 
SUA P – Pólipos Endometriais 
Definição: proliferação da mucosa endometrial (glândulas e estroma denso e fibroso) e vasos sanguíneos largos de parede espessa, a partir da camada basal
Etiopatogenia: mecanismo incerto e multifatorial. Na pré-menopausa diminuem os receptores hormonais no estroma – não responsivo as alterações hormonais aumentando a meia vida da célula por diminuição da apoptose, ou por uma expressão gênica alterada.
Fatores de risco: obesidade, menopausa tardia, uso de tamoxifeno e TRH pós-menopausa 
História natural: pequenos pólipos podem regredir espontaneamente se assintomáticos; podem estar associados com hiperplasia sem atipia em 0,2-23,8% dos casos e com hiperplasia com atipia em 1-3% dos casos; podem ser cancerosos em 0,5-3% dos casos.
Fatores de risco para pólipos com CA: SUA, aumento da idade, pós-menopausa, obesidade, diabetes, pólipo grande ou uso de tamoxifeno.
Sempre retirar esses pólipos quando ele for grande ou tiver associado com fatores de risco para CA.
Sintomas: SUA, principalmente intermenstrual que melhora de 75-100% após polidectomia. O mecanismo de sangramento ainda é incerto, mas parece estar relacionado com uma resposta alterada ao E e P, com alterações inflamatórias e com distúrbios da angiogênese.
Diagnóstico: dx é histopatológico
· Na USG: Massas endometriais hiperecogênicas (homogêneas ou heterogêneas) mais branca e de contornos regulares; espessamento endometrial ou focal; áreas císticas regulares nos bordos dos pólipos (sinal da ponta brilhante); linha ecogênica afiada e brilhante no limite do pólipo. 
· No USG com Doppler: encontramos vasos simples ou duplos com ramos regulares na base do pólipo 
· Histerossonografia com SF: melhora a acurácia do USG 
· USG 3D: não acrescenta muito.
Qualquer alteração no USG é indicado a Histeroscopia ambulatorial: padrão ouro no dx de patologias intracavitárias (PALM – EOIN) 
· Vaginoscopia e set de Bettocchi
· Vantagens: visualização do endométrio, retira simultaneamente os pólipos e detecta outras patologias endocavitárias
· Na histeroscopia temos que descrever a formação polipode: tamanho, localização, tipo (cístico, fibroso, pediculado, séssil, único e múltiplo), aspecto (benigno ou maligno) e a vascularização (típica ou atípica) 
Histopatológico: desarranjo da arquitetura glandular, fibrose do estroma, vasos estromais de paredes espessas e alargadas, cobertos de epitélio endometrial funcional ou atrófico, pode-se apresentar nos tipos
· Glandular cístico, fibroso, fibroglandular, hiperplásico com ou sem atipia, adenomiomatodo e adenomatoso.
· Biopsia as cegas não se deve utilizar no dx de pólipos nem de lesões focais.
Tratamento: 
· Expectante: em pacientes com pólipos pequenos 
· Tratamento clínico – prevenção com uso de DIU-LVN nas usuárias de tamoxifeno 
· Polipectomia: quando associado a SUA, na infertilidade e para diagnostico definitivo 
· Polipectomia histeroscopica ambulatorial: diagnóstico e tratamento com retirada do pólipo a nível ambulatorial e sem anestesia, caso a paciente tenha algum tipo de adenose ou sinta muita dor pode ser feito a polidectomia histeroscopica no centro cirúrgico sob anestesia. 
Obs: a recidiva dos pólipos está associada ao número e tamanho deles.
SUA A – Adenomiose
Definição: presença de glândulas e estroma no miométrio (infiltração do endométrio no miométrio)
Diagnóstico definitivo: só com histopatológico e mesmo assim não existe um consenso para o diagnóstico histopatológico de adenomiose
Sintomas: dor pélvica, dismenorreia e menstruação excessiva. A dor pélvica e dismenorreia podem ter outras causas como a endometriose e a miomatose. Nem todas as pacientes têm dor e sangramento.
· Não altera a fertilidade em pacientes jovens 
· Tem impacto na gravidez e na RA (reprodução assistida) se gravidez tardia- isso ocorre porque causa distúrbios útero tubários e falhas na implantação do embrião na RA. Tem uma maior associação com riscos obstétricos como parto prematuro, RPM e RCIU (retardo de crescimento intrauterino) 
· Pode ser visto na pós menopausa, mas é mais raro.
Fatores de risco: multiparidade, abortamento, cesariana/parto normal causando uma quebra da junção E-M, exposição estrogênica longa (menarca precoce, menopausa tardia, ciclos curtos e obesidade) e o uso de tamoxifeno.
· Muito associada com a endometriose, podendo ter uma mesma via patogênica, podem também estar associados pólipos endometriais e endocervicais. 
Fator protetor: tabagismo (diminui os níveis de estrogênio) 
Etiopatogenia: tem relação com a participação de fatores complexos epigenéticos, hormonais e reprodutivos não completamente elucidados. Tem relação com o dano da junção E-M, tem fatores teciduais implicados, papel do sistema vascular e papel do sistema imune. Muitas teorias associam endometriose e miomatose junto com a adenomiose.
Diagnóstico histopatológico: é essencial, porém não existe consenso. Pode ser realizada em peça cirúrgica de histerectomia, biopsia guiada por USG ou biopsia laparoscópica, com agulhamento em toda a espessura.
· Imagens sugestivas de USG – foram definidos pelo grupo MUSA com limite de 3 critérios para o dx de adenomiose: 
Configuração uterina globosa; zona juncional mal definida; estrias lineares ecogênicas no miométrio; espessura assimétrica das paredes posterior e anterior; espaços císticos miometriais irregulares; ecotextura miometrial difusamente heterogênea.
Extensão definida como localizada (<50% do volume uterino) e difusa (> 50%)
A penetração foi definida como a razão do diâmetro máximo da lesão perpendicular ao endométrio/ máximo da espessura da parede perpendicular ao endométrio.
· Na histeroscopia podemos ter sinais que indicam a adenomiose 
Tratamento: depende dos sintomas, dor, SUA ou infertilidade
· Tratamento clínico – primeira escolha 
· Caso deseje gravidez: AINH ácido tranexâmico; 
· DIU-LVN diminui a dor, o volume uterino e preserva a fertilidade futura; 
· ACHO
· Progestagênios: dienogeste 
· Análogos do GNRH 
· Inibidores da Aromatase 
· Tratamento cirúrgico: em caso de insucesso do tratamento clínico 
· Histerectomia (padrão ouro e tto definitivo) 
· Cirurgia Minimamente invasiva 
· Ablação endometrial/endometrectomia – não preserva a fertilidade 
· Ressecção histeroscopica dos cistos – preserva a fertilidade 
· Adenomiectomia – em caso de adenomiose focal 
· Tratamento radiológico intervencionista 
· USG focalizada de alta densidade 
· Embolização das artérias uterinas 
SUA L – Leiomioma
Definição: tumores fibromusculares mais comuns na menacmes, formando nódulos benignos de origem unicelular, sendo assintomáticos em mais de 50% dos casos.
Sintomas: SUA com menstruação excessiva (mais frequente, principalmente em caso de mioma submucoso), dor pélvica, sintomas compressivos, sintomas urinários (mioma subseroso), infertilidade e parto prematuro. Os submucosos causam mais SUA.
Classificação da FIGO 
Os submucosos são classificados em 0,1,e 2, já os subserosos são classificados de 3 a 7.
Etiopatogenia do SUA no mioma: aumento da superfície endometrial, aumento da vascularização, alteração do padrão de contratilidade uterina, exposição e ulceração da superfície do mioma, degeneração do mioma, ectasia uterina venosa pela compressão do plexo venoso pelos nódulos; anomalias microscópicas e macroscópicas da vascularização uterina; alteração da hemostasia endotelial; desregulação dos fatores angiogênicos do endométrio.
Etiopatogenia do mioma: estradiol e progesterona têm papel na etiopatogenia dos leiomiomas, sendo o estrogênio o principal estimulador; Os efeitos dos esteroides são mediados por fatores de crescimento, citocinas, fatores de transcrição, proteino-quinases e inibidores da apoptose. 
A presença de fatores angiogênicos e metaloproteinases de matriz MMPS (degradam a matriz extracelular) interferindo na proliferação e diferenciação
Evolução dos miomas 
· Degeneração e necrose: Quando os miomas crescem sem aumentar de vascularização de forma desproporcional podem sofrer degeneração que pode se apresentarde diferentes formas: como a degeneração hialina, calcificação, cística, carnosa, hemorrágica, mixoide, e pode ocorrer também a torção do mioma subseroso pediculado.
· Transformação maligna: a transformação maligna do mioma em leiomiossarcoma é rara podendo ocorrer em apenas 0,2% dos casos 
Diagnóstico:
· USG: Lesão bem definida, redonda, de contorno bem definido, hipoecoico, as vezes isoecoico, com ponta com sombra; Deve-se mapear todos os miomas e classifica-los no sistema da figo com numero, localização, tamamho e tipos, assim como a margem livre da serosa (indica a via cirúrgica)
· USG com doppler: fluxo circunferencial em volta da lesão 
· USG 3D: para avaliar a ZJ juntamente com miomas.
· Histerosnografia 
· Histeroscopia: para classificação dos miosmas submucosos e para diagnostico diferencial com pólipos endometriais
· RNM: pedir em mais de 4 miomas, a RM tem mais acurácia sendo capaz de mapear melhor os miomas; obrigatório antes de cirurgia minimamente invasivas; nas US focalizada guiada por RN e antes da embolização para avaliação da perfusão do mioma com contraste 
Obs: para diagnostico diferencial com leiomiossarcoma nenhuma técnica de imagem consegue delimitar 
Tratamento: depende do tamanho do mioma, localização, repercussão clinica e desejo da paciente.
· Intramural e Subseroso tem indicação se sintomático 
· Os pediculados podem sofrer torção 
· Crescimento rápido do leiomiomas pode indicar sarcoma 
· Os análogos de GnRH são uteis antes de cirurgias em caso de anemia e miomas volumosos 
· Em caso de miomectomia videolaparoscopica, o uso do morcelador está autorizado desde que em saco específico (evitar disseminação de células)
Tratamento clinico
· Indicação: adiamento da cirurgia, contraindicação ou na perimenopausa. No pré-operatorio no intuito de minimizar o sangramento, diminuir o volume do mioma, evitar anemia e transfusão.
· Tratamento hormonal – ACHO (eficácia limitada no manejo da SUA, não tem efeito sobre o mioma); Agonistas do GnRH (diminui o volume e melhora sintomas); inibidores da Aromatase; moduladores seletivos do receptor de progesterona
· Tratamento não-hormonal- ácido tranexâmico,(antifibrinolitico – pode causar necrose isquêmica), AINH( diminui o SUA mas não altera mioma) e vitamina D (diminui a proliferação e fatores antiapoptoticos)
Tratamento cirúrgico 
· Cirurgia convencional miomectomia laparotomica aberta; histerectomia vaginal, abdominal total ou subtotal.
· Cirurgia Minimamente Invasiva miomectomia histeroscopica para tratamento d emiomas submucosos abaixo de 4 cm do tipo go, g1 e g2
· Miomectomia laparoscópica: o mioma deve ser morcelado denro de saco próprio 
· Histerectomia laparoscópica
SUA M – Lesões Malignas e Pré-Malignas
Lesões pré-malignas: hiperplasia simples ou complexas com atipias; hiperplasia atípica (neoplasia endometrial intraepitelial), com classificação segundo a WHO.
· USG: não tem características especificas: endométrio espessado e cístico 
· Histeroscopia: diagnostico visual dificul, podendo ser visualizado uma hipertrofia endometrial, pólipos e hiperplasia podem ser vistos juntos como hipertrofia poliploide.
É necessário biopsia e mandar para analise 
Lesões malignas: câncer de endométrio, classificado e estadiado segundo a FIGO; Os fatores de risco são idade > 45 anos, obesidade, DM e irregularidade menstrual.
· USG: o ponto de corte de 4 mm pode ser usado tanto na menacme como no período pos menstrual imediato; Se apresenta como endométrio heterogêneo e espessamento endometrial. Na perimenopausa suspeitar se endométrio > 12 mm e presença de ZJ interrompida investigar 
· USG com doppler: padrão de vasos múltiplos em 2/3 dos casos 
· Histeroscopia como padão ouro.
A malignidade e a hiperplasia podem ser focais ou difusas
SUA C - Coagulopatia
Epidemiologia: em caso de menstruação excessiva realizar pesquisa de doença de Von Willebrand.
Etiopatogenia: distúrbio da coagulação impede a hemostasia da menstruação 
Diagnostico: suspeitado se fatores de risco aumentados;
Tratamento: específico para coagulopatia detectada encaminhar para hematologista.
SUA O – Distúrbios da Ovulação
Definição: irregularidade no ciclo menstrual e volume variável podendo apresentar sangramento excessivo ou amenorreia.
Etiopatogenia: endométrio proliferativo persistente reduz PGF2alfa, ingrediente da hemostasia endometrial. Na perimenopausa precoce de folículos na fase lútea que aumenta os níveis de estrogênio circulante. 
Causas: endocrinopatias; SOP; hipotireoidismo; hiperprolactinemia; estresse; obesidade; anorexia; perda de peso; exercícios extremos e perimenopausa 
Tratamento: ACHO, indutor de ovulação e tto da doença de base 
SUA E – Endometrial
Definição: diagnostico de exclusão, se apresenta ciclos regulares e ovulatorios, sem outras causas definidas;
Etiopatogenia: desordem primária do endométrio com alterações locais como a produção de vasoconstrictores; ativador de plasminogênio; substâncias vasodilatadoras; infecção endometrial e aumento da resposta inflamtoria local ou uma vasculogenese alterada 
Diagnostico: exclusão; não existe teste laboratorial 
Tratamento: hormonal 
 SUA I – Iatrogênica 
Pode ser causada por DIU-LVN, prostagênios, anticoagulantes, TH, anticonvulsivantes, antibióticos e antidepressivos.
SUA N – Não especificado
Alterações malformação arteriovenosas – USG com doppler
Istmocele – defeitos na cicatriz da cesariana 
Endometrite – avaliar presença de clamídia.
Lembrando
Se ela quiser engravidar a primeira escolha passa a ser o AINH.
Puberdade
Introdução: Desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, alterações significativas do crescimento, modificações psíquicas e o surgimento da menarca e da nubilidade (capacidade de se reproduzir)
Fatores que influenciam para o início da puberdade: Essas condições influenciam na idade de início do surgimento da puberdade, mas sempre variando dentro de um padrão normal. 
A puberdade se inicia em torno dos 8-9 anos de idade 
· Raça 
· Etnia 
· Condições ambientais 
· Herança genética 
· Área geográfica 
· Estado de saúde e nutrição 
Maturação do sistema hipotalâmico:
· Período fetal FSH e LH são secretados pela hipófise em torno da 11-12ª semana de vida intrauterina.
· Período neonatal Separação da fonte estrogênica materna (Primeiro Feed-Back negativo de LH e FSH), em torno do 5º dia após o nascimento ocorre aumento do FSH e LH (esse aumento aumenta em torno de 6 meses) devido ao cessar da fonte estrogênica que era a mãe. 
· Nesse período pode ocorrer Crise Genital, a lactente pode apresentar sinais de manifestação estrogênica, com entumecimento mamário, entumecimento dos grandes lábios, produção de secreção mucoide e produção de secreção láctea mamária (leite de Bruxos) ação estrogênica via placentária
· Infância pausa juvenil; sem comunicação entre ovários e EHH.
· Pré-puberal inibição intrínseca do SNC (equilíbrio entre fatores inibitórios – GABA e excitatórios – Glutamato)
Em um determinado momento ocorrerá predominância dos fatores excitatórios do EHH e haverá a Reativação do Eixo HHG com secreção pulsátil de GnRh.
Neuroendocrinologia
Mecanismos de controle central Estímulos inibitórios 
· GABA 
· Peptídeos opioides endógenos (EOP) 
 Estímulos Excitatórios 
· Glutamato 
· Kisspeptinas 
A Liberação do sistema kiss-1-kisspeptina -KISS1R (GPR54) é o responsável pela rede neuronal de estímulos glia-neurônio, trans-sinápticos que irão chegar no neurônio produtor de GnRh para liberar essa substância e reiniciar a ativação do eixo. O neurônio KDNy regulam a necessidade de Kisspeptina 
O estímulo dos neurônios produtores de GnRh ocorre através da Kisspeptina. Sem Kisspeptina não há puberdade, sendo necessário o gene KISS1.
Mecanismo de controle periférico: sinalizam para o hipotálamo a capacidade de gasto energético daquele organismo (sinalizam o status metabólico para o sistema reprodutivo) 
· Leptina (citocina produzida pelos adipócitos) aumento de teor de gordura corporal se associa coma evolução dos estágios da puberdade.
· Insulina (atua no eixo HHO para modular a secreção de kisspeptina (direta ou indiretamente) – principal regulador da secreção de leptina 
· IGF-1 parece estar envolvido na regulação do GnRh
· Grelina peptídeo secretado no estômago, diminui a responsividade do LH ao GnRh.
Genes envolvidos na puberdade 
· GnRHR
· LEP
· KISS1 
· KISS1R (receptor de kiss1)
· MKRN3 gene responsável para “segurar” a puberdade para que ela somente aconteça em um determinado período, caso ele sofra alguma modificação pode ocorrer a puberdade precoce.
· TAC3 (NKB)
Resumindo:Produção GnRh
KISS1 - Receptor
GnRh neurônio
Produtor de Kisspeptina 
KISS1 neurônio
 Insulina 
Grelina
IGF1
Leptina 
Hipófise 
Hipotálamo
Fisiologia da puberdade · Adrenarca (aparecimento dos pelos)
· Aumento da produção androgênica da adrenal 
· Não tem relação com ativação do HHO
· 6 anos de idade 
· Pubarca 
· Axilarca 
· S-DHEA > 40 ug/dl
· Precede a ativação do HHO em 2-3 anos 
· Gonadarca: 
· Secreção pulsátil de GnRh 
· Ativação do eixo HHO
· Produção estrogênica e repercussões em órgãos que possuem receptores estrogênicos.
· Entre 8-12 anos 
· Telarca 
· Crescimento estatural GH 
· Menarca 
Modificações dependentes da ação estrogênica – produzida pela estimulação do eixo HHO
· Desenvolvimento da mama
· Genitália externa e interna 
· Na genitália interna a vagina vai tendo suas camadas proliferadas, a proporção do colo do útero diminui em relação ao corpo do útero, devido ao crescimento miometrial, as trompas tornam-se mais espessadas e com movimentos e modificação do estroma ovariano para ocorrer o crescimento folicular.
· Composição corporal 
· Deposito de gordura na cintura pélvica 
· Menarca. evento mais importante que marca o fim da puberdade 
Modificações dependentes da ação androgênica 
· Aparecimento de pelos axilares e pubianos 
· Desenvolvimento dos pequenos lábios 
· Suor e odor axilares 
· Acne
Modificações ósseas dependentes da ação estrogênica 
· Modificação e ampliação da bacia óssea 
· Conteúdo mineral ósseo 
· Ganho estatural 
· Ossificação das epífises dos ossos longos menina tem uma desaceleração de crescimento depois da menarca e para de crescer aproximadamente 3 anos após a menarca.
Importante guardar: 
 Estirão de crescimento 
Telarca (broto mamário)
2 anos 
Pubarca
1 ano
Menarca 
Estirão do crescimento 
	
Puberdade Precoce 
Definição: aparecimento dos caracteres sexuais antes dos oito anos de idade em meninas.
Incidência: 1:5000 - :10.000
Classificação 
· Puberdade precoce completa, central ou dependente de gonadotrofina (PPDG)
· Puberdade precoce incompleta, periférica ou independente de gonadotrofina (PPIG)
· Variantes normais do desenvolvimento puberal 	
· Telarca precoce (antes dos 3 anos involução / depois dos 3 acompanhamento para puberdade precoce)
· Pubarca precoce (acompanhamento para ovário policístico)
· Menarca precoce 
1) Puberdade Precoce dependente de Gonadotrofina 
Consequente a ativação prematura do eixo HHO.
· Desenvolvimento idêntico ao da puberdade 
· Ovulação 
· Redução da estatura adulta 
Causas (Etiologias):
· Causas genéticas:
· mutações ativadoras de genes KISS1R e KISS1
· Mutações inativadoras do gene MKRN3
· Anormalidades cromossômicas 
· Secundárias a exposição de esteroides sexuais (hiperplasia congênita da adrenal) ou desreguladores endócrinos (bisfenol A)
· Adoção internacional 
· Anormalidades do SNC
· hamartoma hipotalâmico / tumores produção de GnRH e ocitocina.
· doenças adquiridas – encefalite pos sarampo;
2) Puberdade Precoce Independente de Gonadotrofina 
Desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários na ausência de maturação do eixo HHO.
Mas como? Produção estrogênica pelos ovários e produção androgênica pela adrenal 
· Progressão dos caracteres sexuais 
· Maturação incompleta
· Eventos puberais com sequência diferente da puberdade normal – telarca menarca pubarca (varia muito)
· Pose ser isossexual ou heterossexual 
Isossexual: 
· Uso exógeno de estrógenos – uso escondido de ACO, creme vaginal com estrogênio;
· Tumor ovariano ou adrenal feminizante 
· Cistos ovarianos autônomos 
· Genéticos: 
· Síndrome de Mc Cune Albright – mutações ativadoras – subunidade alfa e da proteína Gs + osteíte fibrosa poliostótica (ossos frágeis)
· Mutação ativadora e inativadora do gene da aromatase CYP19
· Hipotireoidismo primário severo não tratado 
Heterossexuais
· Uso exógeno de andrógenos 
· Tumor ovariano ou adrenal virilizante 
· Genéticas 
· HCA – hiperplasia congênita da adrenal – mutações inativadoras do gene CYP21A2, CYP11 e HSD3B2
· Mutações inativadoras do gene receptor de glicocorticoide GR 
Diagnóstico: 
· História clínica: 
· Idade de início do desenvolvimento 
· Antecedentes mórbidos 
· Sintomas neurológicos ou de hipotireoidismo 
· Exame físico 
· Estadiamento puberal 
· Altura, peso e proporções corporais 
· Curva de crescimento 
· Velocidade de crescimento
· Avaliação radiológica / imagem 
· Idade óssea (IO> IC) – cotovelos, punhos e joelhos 
· Acelerada: quando a idade óssea for 1 ano maior que a idade cronológica
· USG pélvica: 
· Ovários microcísticos 
· Volume uterino > ou igual a 4 cm3
· Volume ovariano > 1,7 cm3 
· Ressonância magnética do crânio 
· Crianças < 6 anos.
· Avaliação Hormonal Deve-se pedir quando o desenvolvimento for heterossexual 
· FSH, LH e estradiol 
· 17 OHP 
· S DHEA Texto
· TSH e T4 (quando há atraso na maturação óssea)
FSH e LH basais
· LH > 0,6 IFMA ou > 0,3 ICMA ou ECL são considerados puberais 
· Estímulo com GnRh 
Tratamento 
· Normalização do bem-estar psicológico 
· Prevenção da menarca e da atividade sexual precoce 
· Evitar proporções corporais anormais 
· Preservação do potencial de altura 
1) Puberdade dependente de gonadotrofina
· Teste do GnRh positivo 
· Paciente chega no consultório com T3 
Análogo do GnRH IM a cada 28 dias até uma idade óssea de 12 anos ou uma cronológica de 11 
2) Puberdade independente de gonadotrofina 
· Depende da etiologia 
· Tumores / cistos cirurgia 
· HCA Corticoides 
· Sindrome de McCune Albright: inibidores da aromatase 
Reprodução Humana
Importância: infertilidade - problema de saúde pública enfrentado por muitos casais.
Propedêutica básica do casal infértil: 
· Propedêutica – conjunto de técnicas utilizadas para se criar um raciocínio e ajudar na elaboração de uma hipótese diagnostica. As técnicas envolvem anamnese, exame físico e exames complementares norteados pelo volume de conhecimento coletado.
· A taxa de fertilidade cai drasticamente em pacientes acima de 36 anos, com diminuição da qualidade ocitária.
· A idade é o fator mais importante no casal infértil 
Avaliação geral da saúde do casal 
· Hemograma completo 
· Tipagem sanguínea
· Glicemia de jejum
· Função tireoidiana 
· THS > 2,5 para a paciente engravidar
· Perfil lipídico 
· Sorologias para: 
· HIV, hepatites B e C, rubéola, toxoplasmose, citomegalovírus e sífilis.
Roteiro Semiológico 
1 – Fator masculino 
2- Fator coital
3- Fator cervico vaginal 
4- Fator uterino 
5- Fator tubário 
6- Fator peritoneal 
7- Fator ovarinano.
1) Fator masculino 
· Simples, não invasivo e de baixo custo 
· Exame clínico – anormalidades anatômicas e varicocele.
· Espermograma – a coleta pode ser feita em casa
· Análise seminal 
· Causas: 
· Varicocele
· Infecção 
· Obstrução 
· Criptoquirdia 
· Hormonal 
· Imunológico 
· Genético 
· Idiopático 
2) Fator coital 
· Orientar o casal a realizar o ato sexual no período ovulatório (14 dias antes do próximo ciclo)
· 2x por semana leva a 50% de sucesso 
3) Fator cervico-vaginal 
· Muco colpocitologia oncótica 
· Muco filante no período ovulatório e pré-ovulatório.
· Formação arboriforme ação estrogênica
4) Fator uterino 
· Causas uterino-corporal 
· Má formações 
· Aderência intrauterina 
· Pólipo endometrial 
· Leiomioma 
· Adenomiose 
· Exames:
· USG
· Histerossonografia 
· Histerossalpingografia 
· Histeroscopia exame de visão direta da cavidade uterina 
· Miomas devemcomprometer o óstio tubário
· Útil para avaliar canal cervical, cavidade uterina e óstios tubários.
· Ressonância magnética 
· Conclusões: 
· A lise de aderências e ressecção do septo vaginal aumenta a chance de fertilidade 
· Retirar miomas submucosos parece ser benéfico para fertilidade
· Antes da FIV/CSI pólipos e miomas intramurais grandes ou que distorcem a cavidade devem ser retirados.
· A embolização e a cauterização das artérias ainda não são recomendáveis para pacientes inférteis.
5) Fator tubário 
· Histerossalpingografia (HSG)
· Análise entre o 7-11º dia do ciclo 
· Laparoscopia 
· Indicações: forte evidência de endometriose pélvica ou HSG que sugira comprometimento tubário.
6) Fator tuboperitonial 
· Laparoscopia 
· Endometriose 
7) Fator ovariano 
· Se seus ciclos menstruais forem regulares de 28/35 dias a ovulação ocorrera normalmente NÃO é necessário nenhum exame adicional 
· Anamnese 
· Oligomenorreia / amenorreia secundária 
· Galactorreia 
· Disfunções tireoidianas 
· Atividade física intensa / estresse emocional 
· Exame físico
· Obesidade 
· Acne 
· Hirsutismo 
· Dosagens hormonais para pacientes com ciclos irregulares 
· Prolactina
· THS/T4 livre
· FHS LH 
· Monitorização da ovulação 
· Reserva ovariana 
· FSH – 3 dia do ciclo 
· Normal: FSH < 10
· FSH > 20 chance de gravidez nula 
· Hormônio antimulleriano (HAM)
· HAM < 1,2 baixa reserva ovariana 
· Menor variação intra e interciclo.
· Não tem relação com ciclo menstrual
· Contagem de folículos antrais USG (período pós menstrual inicial)
· Contagem < 6 pool folicular 
· Contagem > 10 boa reserva 
Indicações para reserva ovariana 
· Quimioterapia 
· Radioterapia pélvica 
· Alterações genéticas 
· Doenças imunológicas 
· Motivos profissionais
Tratamento 
· Coito programado 
· Indução da ovulação durante 5 dias 
· Descanso durante 5 dias 
· Manter relações sexuais frequentes durante 5 dias 
· Inseminação Artificial (IIU)
· Fatores masculinos relativos 
· < espermatozoides 
· Fator do colo 
· Muco cervical reduzido 
· Fator coidal 
· Falta de relação sexual
· Fertilização in vitro 
· Trompas obstruídas 
· Pouca quantidade de espermatozoide 
2 questões na prova.
Endometriose
Introdução: A endometriose é uma patologia frequente, com etiologia incerta e com um quadro clínico variado.
Definição: doença benigna, caracterizada pela presença de tecido endometrial funcionante (glandular e estroma) com atividade celular fora da cavidade e musculatura uterina.
Dismenorreia progressiva 
Epidemiologia: 
· 15% das mulheres férteis 
· 50% das mulheres inférteis 
Etiopatogenia: 
· Teoria de Sampson – regurgitação transtubária do material menstrual 
· Deficiência imunológica 
· Não reconhecimento do material endometrial devido a uma deficiência na imunidade celular associado com uma diminuição da citotoxicidade mediada por células T 
· Herança genética 
· Metaplasia celômica 
· Estímulos anormais de diferenciação de epitélio celômico (tecido do qual derivam a mucosa de quase todo o trato genital) desenvolveriam o endométrio ectópico
· Disseminação linfática ou sanguínea 
· Órgãos a distância acometido por possível disseminação através de vasos linfáticos ou sanguíneos 
· Explicaria a grande diversidade de localização, como a endometriose pulmonar (mulheres em período menstrual tem hemoptise) 
· Novas teorias 
· Avaliar ambiente periotonial 
· Interleucina 
· Cetepsina D 
· Teoria da apoptose 
· Angiogênese 
Classificação da Endometriose (subjetiva – não pode cair em prova)
· Estágio I 
· Estágio II 
· Estágio III 
· Estágio IV
Diagnóstico
· Quadro clínico – sintomas clássicos
· Dismenorreia 78%
· Progressiva em geral inicio na terceira década 
· Dispareunia 39%
· Presença de nódulos em fundo de saco 
· Dor na relação sexual
· Dor pélvica 32%
· Cíclica, difusa e variável de intensidade 
· Infertilidade 2-50%
· Nas formas moderadas e severas
· Exame físico: sem achados específicos 
· Presença de nódulos ou lesões de cor marrom na vagina, vulva, colo uterino ou cicatriz de cesárea sugerem endometriose 
· Retroversão uterina fixa
· Sem mobilidade – aderências 
· Dor e sangramento a defecação 
· Nódulos dolorosos no fundo de saco de douglas 
· Exames laboratoriais 
· Marcadores séricos com baixa sensibilidade 
· CA-125 anticorpo monoclonal contra epitélio ovariano 
· PP 14 proteína placentário 
· PEP proteína endometrial 
· Anticorpos antiendometriais 
· 6Kd polipeptídeo 
· Exames de imagem 
· USG, TC e RM endometriomas 
· Videolaparoscopia diagnostico e tto.
· Propicia o diagnostico cirurgicamente visível da endometriose e histologicamente confirmado através da excisão das lesões suspeitas 
· Endometrioma > 3cm não regridem com tto clinico 
· Laparoscopia 
· Lesões com cores e aspectos variados 
· Pleomorfismo 
· Endometriose no ligamento útero-sacro, na bexiga, ovário e no peritônio.
Tratamento
· Aliviar os sintomas 
· Limitar a progressão da doença e retardar sua ocorrência 
· Restaurar o potencial reprodutivo 
1) Clínico: 
Exercícios físicos – liberam endorfinas com efeitos analgésicos e estimulante dos humor
Práticas de relaxamento – reduzem a liberação de cortisol e harmonizam o sistema imunológico 
Acupuntura, homeopatia ou fitoterapia.
ACO combinada – uso continuo e baixo custo. melhor forma.
Antiinflamatórios não esteroidais 
Progestogênios 
Danazol 
Gestrinona 
Agonistas do GnRH 
Antagonistas do GnRH 
Objetivos: 
· Restaurar a anatomia pélvica 
· Eliminar ou reduzir a dor pélvica 
· Reverter ou limitar a progressão da doença 
· Preservar ou restaurar a fertilidade 
· Evitar ou adiar a recorrência da doença 
Patologia: 
Princípios e Técnicas básicas dos Exames Anátomo-Patológicos
Onde inicia o diagnóstico? 
O diagnostico inicia: 
· Coleta 
· Identificação e conscientização das pessoas que trabalham com isso– uso de canetas que não sejam solúveis;
· Fixador – tem a função de realizar a preservação antigênica (manter as propriedades arquiteturais e características histoquímica – diagnostico morfológico e histoquímico) – Formol tamponado a 10%
· Atenção – evitar que ele fique derramando.
· História Clínica 
· Macroscopia – descrição da peça cirúrgica de quando o patologista recebeu 
· Microscopia – descrição do tecido 
Identificação: Importante identificar o paciente e da amostra (de onde foi retirado) 
Fixação: Formol tamponado a 10%, com um volume 10x maior que o da peça (quando possível) e em um recipiente adequado (evitar colocar em recipientes que a base tenha o mesmo tamanho que a boca sem precisar utilizar as propriedades elásticas para passar pelo recipiente, pois quando é fixado ele enrijece); evitar colocar material comprimido dentro do recipiente (nesse local o fixador não consegue chegar);
Atenção: peças cirúrgicas muito pesadas: 
É necessário colocar compressas embaixo embebidas pois por capilaridade essa região do fundo vai ser mantida em contato com o fixador.
· Comunicar ao patologista o número de fragmentos de tecido alguns fragmentos tornam-se transparentes a contagem e identificação facilitam para o patologista 
· Colocar em um papel de filtro para evitar que o papel se dissolva. 
Etapas do exame histopatológico: diagnóstico morfológico
· Descrever a macroscopia 
· Retirar fragmentos que são necessários para o processamento histopatológico para fazer a lâmina
· Separar em cassetes 
· Encaminhar para o histotécnico, esses cassetes vão sofrer 
- Desidratação 
-Deoofilização 
-Parafinização 
· Encaminhado para o micrótomo de rotação cortar o material em fitas 
· Coloração 
· Montagem de lâminas 
· Encaminhado para patologista.
Exame imuno-histoquímica 
· Biomarcadores preservação antigênica 
· Muito sensível 
· Erros que podem ocorrer 
· Fase pré-analítica fixação inadequada, fixador errado com volume errado, excesso de descalcificação, utilização de temperaturas elevadas na estufa (na etapa da parafinização)
1 etapa recuperação antigênica 
· PTLINK ou panela a vapor (câmara de pascal) câmara de pressão e controle da temperatura
· Erro mais comum: Utilização de calorem excesso; armazenamento de anticorpos 
Tipos de anticorpo: padrão nuclear, citoplasmático ou de membrana (importante saber isso para analisar os antígenos) 
Função da imunohistoquimica 
· Diagnóstica com anticorpos que marcam antígenos específicos 
· Pesquisa de células neoplásicas
Citologia Ginecológica
Tipos de amostra para o exame citopatológico ginecológico 
· Convencional (mais usado)
· Em meio líquido;
· Thin Prep – alternativo ao exame cervico vaginal convencional 
· SurePreo 
· MonoPrep – mais novo 
· Vantagens (em relação ao convencional): preparar amostrar duplas, pesquisa de HPV, Chamydia e Gonorreia; melhorar o substrato para os aparelhos de screening automático e uma preparação mais fina, menor cansativa para examinar
Características macroscópicas do colo: 
· Colposcópio Ectocervice lisa, normal, brilhante, com orifício cervical externo circular, secreção normal e sem vasos aparentes 
· Como realizar a coleta? coloca-se a escovinha e se faz um movimento circular em 360° e retira-se material da primeira porção do canal endocervical e do fundo de saco posterior. 
· Importante lembrar que patologias uterinas podem ser detectadas nesse exame pois células dessa região podem cair ou estar alojada no colo uterino, também podemos encontrar áreas de neoplasias retais ou da bexiga (relações anatômicas) 
· A coleta pode ser feita pelo swab ou pela espátula. 
Normas para coleta das amostras cervico-vaginais 
· Não deve estar menstruada 
· Não deve usar duchas vaginais, drogas vaginais (creme, óvulos) nas 48 horas que antecedem o exame 
· Abstinência sexual 48hrs que antecedem o exame.
Coleta tríplice 
v
E endocérvice 
C ectocérvice 
V fundo de saco posterior (vagina) 
c
E
A lâmina dupla é feita quando se tem alguma suspeita da lesão da endocérvice. (dessa forma colhe-se duas lâminas) 
A região da endocérvice temos o epitélio cilíndrico pseudoestratificado 
Na região da ectocérvice temos o epitélio escamoso estratificado não queratinizado.
Em lesões dessas regiões conseguimos ver na lâmina células anormais de camadas mais profundas, como estroma ou lâmina basal.
Células epiteliais 
· Colo uterino 
· Ectocérvice: epitélio escamoso estratificado não queratinizado
· Endocérvice: epitélio cilíndrico pseudoestratificado 
· Vagina: Epitélio escamoso estratificado não queratinizado 
Células escamosas basaisEpitélio Escamoso Estratificado não queratinizado: 
Quando eu observo essas células 
· Atrofias 
· Lesões da ectocérvice ou da vagina 
Células escamosas parabasais 
Células escamosas intermediárias 
Células escamosas superficiais 
· Aspecto em favo de mel 
· JEC – Junção Escamo Celular 
· Área de transição 
· Suscetível a infecções como HPV
· Células metaplásicas imaturas 
· Células endometriais 
· Podem aparecer mais não é comum 
· Células glandulares 
· Células estromais 
· Normalidade – menstruação 
· Pólipo endometrial, adenocarcinoma endometrial patológico.
· Células do estroma superficiais.· Pólipos ou neoplasias 
· Células do estroma profundo. 
Células Não epiteliais 
· Histiócitos (aspecto em grão de feijão) 
· Neutrófilos (infecção ou não – depende da quantidade e da lâmina inteira)
· Linfócitos em vários estágios de maturação – cervicite folicular (comum e não é grave – processo inflamatório crônico) 
· Célula gigante nucleada – fagocitose de corpos estranhos 
· Contaminantes 
· Espermatozoides 
· Enterobius vermicularis 
· Contaminação cruzada 
· Aspergillus 
· Creme vaginal 
· Artefatos 
· Coloração errônea
· Células necróticas 
· Falha de montagem 
Classificação das lesões intraepiteliais escamosas: Existem três tipos de classificação
OMS, Richart e Bethesda. A displasia acentuada in situ é o carcinoma in situ. 
Lesão de significado indeterminado indica que o patologista ficou em dúvida em relação a classificação e exige maiores investigações.
Evolução das lesões pré-cancerosas do colo uterino 
· Aumento do volume nuclear a medida que chega na superfície do epitélio 
· Diminuição do citoplasma e aumento do núcleo 
· Núcleo volumosos e hipercromáticos.
· Células semelhantes a camada basal 
· Cromatina grosseira e fechada.
Lesões intraepiteliais escamosas (SIL) e infecção pelo HPV
· Envolve um espectro de lesões 
· Displasia 
· Carcinoma in situ relação núcleo citoplasma alterada 
· NIC 
· Lesões bordlines lesões que geram dúvida 
Atipia de células escamosas (ASC) 
· Alterações etiológicas sugestivas de lesão intra epitelial escamosa que são quantitativamente ou qualitativamente insuficientes para o seu diagnóstico.
Subdivisão 
· ASC – US : atipia de significado indeterminado 
· ASC – H: atipia de células escamosas que não se pode excluir lesão de alto grau 
SIL de baixo grau 
· Caracteristícas citológicas 
· Células intermediárias 
· Atipias nucleares
· Aumento , contorno irregular, hipercromia e cromatina levemente coesa, com bi ou multinucleação 
· Coiócito característico do HPV
· Variante queratinizante infecção fúngica ou de outros tipos 
Infecção pelo HPV 
· Aspectos citológicos 
· Binucleação 
· Núcleo grande com coiócito (cavidade)
· Alteração nuclear 
· Anfofilia (tons diferentes – laranja e azulado)
Exames citológicos de falso negativo 
· Causas
· Pequeno numero de células anormais 
· Inflamação concomitante 
· Núcleos atípicos hipocromáticos 
Exames citológicos de falso positivo 
· Cervicite folicular 
· Atrofia 
· Células metaplasicas 
· Células do segmento uterino inferior (mais raro) 
Classificação histopatológica do carcinoma escamoso 
· Carcinoma queratinizante 
· Carcinoma não queratinizante 
· Carcinoma de pequenas células maioria de origem neuroendócrina.
Imunohistoquímica do câncer de mama
Introdução: A imunohistoquimica tem função no diagnóstico, no prognóstico da doença e no preditivo (tratamento)
No diagnóstico: 
· Invasão?
· Invasiva maligna? ausência de camada mioepitelial 
· Não invasiva maligna? presença de camada mioepitelial carcinoma Ductal in situ 
· Ductal x lobular 
· Lesão proliferativa atípica 
· Adenoses proliferação de estruturas ductais com um aumento do diâmetro da área normal (alargamento da estrutura lobular); aumento do número de ductos nessa região benigno
· Pode se confundir com o CA de mama diagnostico diferencial histológico e radiológico 
· Hiperplasias 
· Lesões metastáticas 
· Linfonodo sentinela
Na mama normal temos tecido fibro conjuntivo mergulhado com ductos mamários que são revestidos por uma camada de célula mioepitelial e uma camada de célula colunar. 
Ausência de camada mioepitelial lesão invasiva (neoplásica)
Presença de camada mioepitelial lesão não invasiva (lesão proliferativa não neoplásica)
Células mioepiteliais
· Presente em Lesões proliferativas não neoplásicas (adenose ou hiperplasia); 
· Se houver presença dessas células podemos diferenciar em uma lesão invasiva ou in situ (essa tem essa camada)
· Hiperplasia ductal atípica (acima de 2 camadas revestindo os ductos mamários) 
· Lesões papilares hiperplasia papilar (ductos com mais de 2 camadas sem sustentação de eixo fibro conjuntivo); carcinoma papilar (com sustentação de eixo fibro conjuntivo)
· Tumores microinvasivos ( perda da camada mioepitelial de até 1mm)
Importante pesquisar um padrão de antígeno membrana e um padrão nuclear.
Lesões papilares 
· Papiloma 
· Papiloma atípico 
· Carcinoma papilar in situ e invasivo 
Células mioepiteliais em todo o contorno da lesão e no interior da lesão papiloma intraductal (benigno) – hiperplasia ductal 
· Para diferenciar do carcinoma podemos utilizar os marcadores de CK 5/6 e 34BE 12 que se for uma hiperplasia ductal ele vai dar positivo em seu interior
· Em caso de uma hiperplasia ductal atípica até um carcinoma in situ total negatividade.
Células mioepiteliais somente em torno da lesão carcinoma in situ no papiloma intraductal 
Sem visualização da camada mioepitelial carcinoma papilar 
· Carcinoma papilar intracistico totalmente bem delimitado (comportamento biológico de carcinoma ductal in situ)
Carcinoma Ductal e Carcinoma Lobular 
Carcinoma lobular – perdada proteína de ligação das células de revestimento ( E-caderina) perda da expressão indica carcinoma lobular 
Doença de Paget da mama
· Lesões ulceradas de mamilo 
· Diagnostico diferencial de outras neoplasias como melanoma e doenças eczematosas.
· Para a doença de paget 
· Positivo: CK 7 e HER 2 
· Negativo RE e RP 
· Em caso de uma lesão epidermoide vai dar uma CK7 (-) e uma p63 (+)
Linfonodo Sentinela 
· Hoje em dia não é feito a pesquisa isolada sem muito significado clínico 
· Teste molecular intraoperatório: grande grau de falso + 
· Estadiamento pNOi+ imunohistoquimica positivo, mas sem significado clínico 
· Indicação desse exame: diagnostico diferencial entre linfadenite com marcante histiocitos e a metástase.
Carcinoma de mama metastático 
· Identificar se a origem da CA é realmente na mama (sítio primário) 
· Carcinoma oculto na mama 
· Painel de anticorpos 
· AE1/AE3
· CK7 (+)
· CK20 (-)Origem do CA é na mama 
· Gcdfp-15 (+)
· Mamoglobina (+)
Tumores fibroepiteliais 
· Pobre diferenciação a imunohistoquimica não diferencia; a morfologia é a principal forma
· Fibroadenoma proliferação estromal e epitelial 
· Tumor estromal periductal 
· Tumor filoides benigno proliferação estromal e epitelial tendencia a recidiva e malignização
Obs: em biopsias por agulha não é possível diferenciar esses três tipos de lesões; É necessário analisar todo o tumor.
Patologia da Placenta
· Distúrbios da gravidez e placentários 
· Doença trofoblástica gestacional 
Anatomia e Histologia da Placenta 
Face materna – apoiada no miométrio e a decídua (transformação do endométrio)
A partir da decídua seguem os vasos uterinos e liberam o sangue em lagos que banham os vilos placentários. 
Face fetal – inserção do cordão umbilical com vasos fetais que penetram com o componente do corion e trofoblástica. É nas vilosidades que ocorrem as trocas de nutrientes materno-fetais.
Vilos imaturos tem uma camada trofoblástica maior, a medida que ele vai amadurecendo essa camada diminui e se formam as membranas vasculo-sincicias para melhor troca de nutrientes e oxigênio (no terceiro trimestre); Dessa forma é possível datar a placenta 
Distúrbios do início da gravidez 
· Aborto – perda gestacional antes das 20 semanas da gestação 
· Principal causa: anomalias cromossômicas 
· Fatores maternos: defeito na fase lútea, defeito físico do útero (pólipos, leiomiomas, malformações) que dificultam a implantação adequada. Distúrbios de vascularização materna (hipertensão materna e síndrome do anticorpo antifosfolipídeo)
· Doenças infecciosas: toxoplasmose, listeria e vírus 
· Gestação ectópica – implantação diferente da intrauterina 
· Local mais comum é a tuba uterina 
· Fatores predisponentes: aderências pélvicas (DIP, endometriose, apendicite e cirurgia prévia)
· QC: dor abdominal grave cerca de 6 semanas de gestação 
· A ruptura é uma emergência com risco de choque hipovolêmico.
Distúrbios do final da gravidez 
· Placentas gemelares 
· Anormalidades da implantação 
· Infecções placentárias 
· Pré-eclâmpsia e eclampsia (doença hipertensiva específica da gravidez) 
1) Placenta gemelar 
· Gêmeos dizigóticos 
· Sempre dicoriônica (com ou sem fusão) e diamniótica
· Gêmeos monozigóticos
· Dicoriônica (com ou sem fusão) e diamniótica 
· Com ou sem disco único placentário 
· Monocoriônica e diamniótica (divisão mais tardia)
· Monocoriônica e monoamniótica (divisão mais tardia) 
· Complicação: transfusão feto-fetal – em placenta monocoriônicas com pontos de anastomose arterio-venosas.
2) Anomalias de implantação 
Placenta Prévia – implantação no segmento uterino inferior da placenta próximo ou recobrindo o orifício cervical 
· Risco de hemorragia grave no 3 trimestre.
· Ausência de decídua para acomodar a placenta no segmento uterino inferior risco de descolamento de placenta 
· Contraindicação absoluta para parto por via vaginal 
Acretismo – aderência anormal da placenta a parede uterina 
· Vilos em contato direto com o miométrio
· Ausência parcial ou completa da decídua no sitio de implantação
· Fatores predisponentes: placenta prévia, cicatriz cesárea, infecções uterinas e alterações uterinas como leiomiomas e septos.
3) Infecções placentárias 
Corioamnionite aguda 
· Mais comum 
· Infecção ascendente (vaginal e cervical) 
· Ruptura prematura das membranas
· LA turvo, purulento, membranas opacas, amarelo-esverdeadas 
· Onfalite (infecção do cordão umbilical)
Vilosites 
· Infecção hematogênica (transplacentária) 
· TORCH (+ sífilis, tuberculose e listeria) 
· Vilosites crônica idiopática imunológica menos estabelecida
4) Pré-Eclâmpsia e Eclâmpsia 
· Eclampsia quadro neurológico 
· Síndrome sistêmica – disfunção endotelial materna 
· Vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular 
· Hipertensão, edema e proteinúria síndrome HELLP e Convulsões 
· Primíparas 2/3 trimestre gestacional 
· Patogênese 
· Vasculatura placentária anormal – hipoxia placentária
· Desequilíbrio fatores angiogênicos e antiangiogênicos 
· Disfunção endotelial anomalias da coagulação redução do NO e do PGI2
Na paciente com PE o citotroflobasto não altera a espessura da artéria espiralada, e quando há aumento da demanda no terceiro trimestre, a artéria não esta pronta para esse aumento.
Na artéria espiralada podemos encontrar: hipertrofia da parede vascular, aterose aguda e necrose fibrinoide.
Os vilos placentários também se modificam o que pode levar a hipoplasia dos vilos terminais, aumento dos nos sinciciais e pode gerar a infarto vilositáario (necrose coagulativa). 
Doença Trofobástica Gestacional – mais frequente em adolescentes e > 40 anos.
· Mola hidatiforme 
· Completa ou parcial
· Mola invasora 
· Coriocarcinoma 
1) Mola hidatiforme 
· Dx precoce ao USG e altos níveis séricos de Beta HCG
· Resultante da dupla fecundação 
· Mola completa diploide (espermatozoides fecunda ovulo sem material genético)
· Mola parcial triploide (espermatozoides fecunda ovulo com material genético)
· Possibilidade de formação de embrião junto com vilosidades 
· Prognóstico 
· Doença trofoblástica persistente – 10%
· Mola persistente na cavidade 
· Mola invasora uterina ou metastática 
· Risco de desenvolver coriocarcinoma – 2-5% mola completa 
Mola hidatiforme completa 
· Múltiplas vesículas (vilosidades hidrotópicas) 
· Aspecto em cacho de uva 
· Alteração difusa em todos os vilos 
· Ausência de restos fetais 
· Vilosidades com degeneração hidrópica com proliferação exagerada do trofoblasto com atipia 
· Proliferação circunferencial do trofoblasto – cabeça de medusa 
Mola hidatiforme parcial 
· Vilosidades pequenas normais em meio as vilosidades hidrópicas 
· Menor proliferação trofoblástica 
· Restos fetais 
2) Mola invasora 
· Invasão miometrial por “vilosidades molares”
· Invasão vascular com disseminação
· Disseminação a distância 20-40% pulmão 
· Não tem capacidade de gerar metástase 
· Secundaria a mola completa ou parcial doença trofoblástica persistente 
· Boa resposta a quimioterapia 
3) Coriocarcinoma gestacional 
· Origem em trofoblasto de qualquer evento gestacional 
· Mola hidatiforme completa Ordem decrescente de origem do coriocarcinoma – principal risco é a mola hidatiforme completa 
· Aborto 
· Gestação ectópica 
· Gestação normal 
· Macroscopia
· Necrose e hemorragia
· Microscopia
· Proliferação mista de sinciotrofoblasto e trofoblasto mononuclear (citotrofoblasto e trofoblasto intermediário) 
· Ausência de vilosidades coriônicas 
· Prognóstico 
· Metástase frequente – pulmão, vagina, cérebro, fígado metástases sanguíneas 
· Excelente resposta a quimioterapia 
· Componentes
· Trofloblasto mononuclear 
· Citotrofoblasto e trofoblasto intermediário 
· Sinciciotroflobasto