Benzodiazepínicos e

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Benzodiazepínicos eNÃO BENZODIAZEPÍNICOS
Insônia
Fisiopatologia complexa e difícil tratamento
Consequências sociais e profissionais, prejuízo de desempenho diário e alto custo indireto
Transtorno caracterizado por dificuldade em iniciar ou manter o sono, ou ainda por insatisfação com a qualidade do sono, resultando em sintomas diurnos, físicos ou emocionais, com impacto no desempenho de funções sociais ou cognitivas
Classificação
· Inicial – dificuldade em iniciar o sono, latência > 30 min
· De manutenção – despertares de longa ou curta duração durante a noite
· Terminal – despertar precoce
· Aguda - < 3 meses, em resposta a fator precipitante
· Crônica - > 3 meses
Sintomática – ocorre paralelamente a outras condições medicas ou ambientais, os quais tem participação importante na manutenção da insônia 
· Depressão, TAG, fibromialgia, dores crônicas, uso de substancias ou medicamentos e outros
Diagnostico diferencial
Apneia obstrutiva do sono, sono curto, fibromialgia, transtorno do atraso de fase do sono e do avanço, síndrome das pernas inquietas
Etiopatogenia
Componente neurobiológico – fatores predisponentes
· Alteração dos mecanismos de homeostase vigília-sono – processo S, envolvendo adenosina
· Alteração dos mecanismos intrínsecos de controle do sono-vigília – processo C, envolvendo células gabaégicas vs células hipocretinérgicas e catecolaminérgicas
· Hiperatividade do sistema de despertar – mecanismo de resposta ao estresse
Componente psicossocial – fatores desencadeantes e perpetuantes
· Mudanças de ciclo de vida, comportamentais, modificações cognitivas, estratégias disaptativas pela insônia, fatores cognitivos
Genética ? 
Avaliação do paciente: início dos sintomas, curso, tratamentos já efetuados, hábitos diurnos e noturnos, condições do quarto, hábitos de atividade física e lazer, diário do sono, actigrafia (percepção do sono subestimada); polissonografia (diagnostico diferencial)
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Tratamento farmacológico
Não é o principal
Feito com benzodiazepínicos, drogas Z – agonistas seletivos de receptores GABA-A, antidepressivos, agonistas de receptores melatoninergicos, antagonistas de receptores hipocretinérgicos (orexinérgicos)
· Benzodiazepínicos
Ligam-se inespecificamente às subunidades alfa1 e alfa2 do receptor GABA-A e a qualquer subunidade do tipo gama
Aumentam a afinidade do receptor GABA-A pós-sináptico pelo GABA endógeno, potencializando os canais de cloro
Subunidade alfa-1 é responsável por efeitos hipnóticos e cognitivos; subunidade alfa-2 pelo efeito ansiolítico, anticonvulsivante e miorrelaxante
· Agonistas seletivos de receptores GABA-A
Chamadas de drogas Z – zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplona e indiplon
Zolpidem – agonista alfa1 seletivo; meia vida curta, pico 1,6 horas após a tomada; indução do sono
Dose de 5 a 10 mg – metabolização hepática e eliminação renal
Em bula, uso por 1 mês – prolongadamente não causa tolerância nem efeito rebote; formulações com liberação prolongada, sublingual e orodispersivel
Zopiclona – 3,7 a 7,5 mg – subunidade alfa 1 e alfa 2; meia vida longa e efeitos residuais no dia seguinte
Eszopiclona – 1 a 3 mg – meia vida relativamente longa; insônia inicial ou de manutenção
Zaleplona – 10mg – receptor alfa 1; pico em 1 hora; meia vida de cerca de 1 hora; insônia inicial, pouco efeito em manutenção do sono
Indiplon – 15 a 30 mg – subunidade alfa 1; formulação de liberação imediata para insônia inicial e de liberação controlada para insônia de manutenção; não disponível
ANTIDEPRESSIVOS SEDATIVOS
Doxepina – 1 a 6 mg – tricíclico sem efeitos anticolinérgicos, antagonista de receptores H1 e H2 de histamina; no brasil, mediante manipulação
Trazodona – 50 a 150 mg – opção em insônias com componente depressivo; inibe a receptação de serotonina, antagoniza receptores adrenérgicos alfa 1 e dessensibiliza receptores serotoninérgicos 5HT1A e 5HT2; suprime sono levemente sono REM e melhora continuidade do sono
Mirtazapina – 7 a 30 mg – mais sedativo de todos; antagonista de receptores alfa-2-adrenergicos. Antagonista de receptores de serotonina 5HT2A, 5HT2C e 5HT3, antagonista de receptores histamínicos H1
Amitriptilina – 12,5 a 50 mg – efeitos sedativos imediatos, precedendo os efeitos antidepressivos; perfil anticolinérgico, anti-histaminico, anti alfa-1-adrenergico e anti 5HT2A e 5HT2C
AGONISTAS DE RECEPTORES MELATONINÉRGICOS
Agomelatina – 25 a 50 mg – antidepressivo agonista de receptores de melatonina MT1 e MT2 e antagonista de receptores de serotonina 5HT2C; regulador do ciclo sono-vigília de pacientes deprimidos, com melhora também da depressão; reduz a latência do sono, despertares e aumenta sono de ondas lentas
Ramelteona – 8 mg – agonista dos receptores MT1 e MT2 de melatonina, com alta seletividade; meia vida curta, insônia inicial, não causa perturbação cognitiva no dia seguinte, nem efeito rebote, não tem potencial de abuso ou dependência
Melatonina – 2 a 20 mg – cronobiotico, útil em idoso e em deficientes visuais, no brasil – mediante manipulação
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES HIPOCRETINÉRGICOS
Suvorexanto – 10 a 20 mg
Reduz a latência do sono, aumenta a eficiência do sono
Efeitos adversos – alterações cognitivas e comportamentais, como amnesia, ansiedade, agravamento de depressão, incluindo pensamentos suicidas, alucinações hipnagógicas/hipnopômpicas e paralisia do sono
Outros
Tiagabina – inibidor de receptação do GABA, permitindo que neste permaneça no sitio de ação por período maior
Gabapentina – aumenta a porcentagem de sono REM e N3, diminui a má percepção de sono
Anti-histamínicos e fitoterápicos
BENZODIAZEPINICOS
Utilizados como ansiolíticos, anticonvulsivantes e sedativos
Substancias com excelente absorção oral e alta ligação proteica, além de serem lipossolúveis, característica que permite uma rápida penetração no cérebro
Substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia 
Ansiolíticos mais usados atualmente
GABA
É um neurotransmissor inibitório; sua maior atividade leva a inibição/depressão do SNC
Receptores GABA tem 3 variações: a, b e c
Alvo para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do GABAa – alfa 1 e alfa 2
A fixação do GABAa ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro através do poro
A atividade inibitória do GABAa é potencializada pela ação dos benzodiazepínicos
O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissao, inibindo a formação de potenciais de ação
Ocorre inibição em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula espinal, o hipotálamo, o hipocampo, a substancia negra, o córtex cerebelar e o córtex cerebral
Compostos Z
Fármacos relativamente novos que são opção aos benzodiazepínicos no tratamento de insônia
· Zolpidem, zopiclone e zaleplon
Comparados aos benzodiazepínicos – não são eficazes como anticonvulsivantes ou relaxantes musculares, devido a sua seletividade
1. Capazes de induzir rapidamente o sono e não gerar sonolência
2. Ao contrário dos benzodiazepínicos, não interferem tanto no padrão do sono e tem menos chance de causar dependência
Drogas Z
Utilizadas em um período mais prolongado, como:
· Zolpidem, zaleplona (segunda geração), zopiclone e eszopiclone (terceira geração)
São agonistas mais específicos do que os benzodiazepínicos, atuando como agonista parcial da subunidade alfa-1 do receptor GABAa
Por serem seletivos, os efeitos colaterais são menores, além de não causarem a dependência e tolerância
Efeitos adversos de curto e longo prazo dos benzodiazepínicos e das drogas Z
· Benzodiazepínicos, curto prazo
Letargia, fala arrastada, ataxia, coma e parada respiratória (de ação curta), hipotermia, sonolência (baixa a excessiva)
Complicações graves mais frequentes quando novos agentes de ação ultracurta estão envolvidos ou outras drogas antidepressivas associadas
Intoxicação por benzodiazepínicos 
· Benzodiazepínicos, longo prazo
Alta chance de anomalias congênitas e problemas neonatais, toxicidade e dependência, prejuízo de memória e prejuízo de desempenhopsicomotor
Afetam a capacidade de julgamento
Efeitos maiores em idosos – alterações metabólicas e na excreção renal – mais sensíveis aos efeitos psicomotores e cognitivos
· Drogas Z
Ansiedade, atraso psicomotor, desorientação, sonolência, dor de cabeça, tontura, insônia exacerbada, distúrbios cognitivos, mialgia, câimbra muscular
Náusea, constipação, distúrbios visuais, risco de quedas, fraturas e AVCi, fadiga
Outros usos dos benzodiazepínicos
Higiene do sono e medidas recomendadas
Necessidade fisiológica básica, 1/3 da vida, regulado por homeostáticos/metabolitos e ciclo circadiano
Fatores que influenciam o sono – idade, ambiente, psicológicos, farmacológicos e orgânicos 
A insônia é o transtorno mais comum – 6-10% da população
Impacto na qualidade de vida – potencialidade de provocar e agravar outras comorbidades
Prejuízos – sonolência, fadiga, dificuldade de concentração, alterações comportamentais, alterações mnésicas, perda da produtividade laboral e familiar
A higiene do sono é um conjunto de hábitos comportamentais que facilitam o adormecer e a manutenção do sono
Medidas:
· Quarto apenas para dormir e ter relações sexuais
· Evitar permanecer na cama sem sono
· Estabelecer horário de sono e vigília
· Evitar cochilos durante o dia
· Exercício físico moderado durante o dia – diminui a latência do sono e aumenta a eficiência e tempo total de sono
· Evitar refeições abundantes durante a noite
· Moderar ingestão de bebidas alcoólicas e café
· Suspender tabagismo e evitar fumar 6 horas antes de dormir
· Tentar identificar e compreender o que ajuda a pessoa a se sentir melhor e relaxar – banho quente, leitura e musica
· Ambiente calmo, escuro, seguro e confortável
· Evitar atividades estimulantes antes – trabalhar, telefonemas