Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos

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Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos 
 
Ansiolíticos 
 Fármacos utilizados no tratamento da 
ansiedade (ansiedade patológica), como forma de 
reduzir sintomas ou intensidade das crises. É um 
depressor do sistema nervoso central 
 
Ansiedade patológica 
 Desagradável estado de tensão, apreensão ou 
inquietude. Temor que parece originar-se de alguma 
fonte desconhecida. 
 
Tipos de ansiedade 
• Fobias específicas – Altura, insetos, clausura; 
• Fobia social; 
• Pânico – Agorafobia; 
• Depressão ansiosa – Ansiedade como sintoma da 
depressão; 
• Estresse pós-traumático; 
• Transtorno obsessivo compulsivo (TOC). 
 
Sintomas da ansiedade 
 Causa alterações no funcionamento de 
diversos sistemas periféricos: 
• Cardiovascular – palpitação, hipertensão, 
vermelhidão, hiperventilação; 
• Endócrino – Elevação dos níveis de 
corticosterona plasmática, alteração do 
funcionamento da tireoide, alteração do ciclo 
hormonal feminino; 
• Trato gastrointestinal – Gastrite, úlcera, diarreia; 
• Sistema nervoso central – Insônia, agitação, 
dificuldade de concentração. 
 
Via de sinalização 
O estresse, a depressão e situações 
desagradáveis ativam os centros sensoriais e a região 
do córtex, que envia uma mensagem para a região da 
amígdala. Essa região possui neurônios que regulam a 
atividade do hipotálamo, dentre eles neurônios que 
produzem e liberam glutamato (glutamatérgico). O 
glutamato é um neurotransmissor excitatório e 
quando é liberado ativa neurônios hipotalâmicos que 
liberam o CRH (liberador de corticotrofina). 
A amígdala, sob situações desagradáveis, 
estresse e depressão, promove ativação do 
hipotálamo ao liberar o hormônio CRH. Esse hormônio 
ativa a hipófise, que libera o ACTH (hormônio 
adrenocorticotrófico), que ao cair na corrente 
sanguínea chega ao córtex da adrenal e estimula a 
liberação de cortisol, um hormônio considerado 
ansiogênico. Também ocorre liberação de adrenalina 
da medula adrenal que estimula de maneira periférica 
os sistemas, causando os sintomas da ansiedade. 
 A atividade do neurônio glutamatérgico é 
regulada pelos neurônios inibitórios gabaérgicos, que 
impede a liberação de glutamato, o que inibe a 
ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Durante 
estados de ansiedade, depressão e dor, os neurônios 
gabaérgicos são hiporreativos. Na ansiedade 
patológica, existe uma deficiência nessa via: o gaba é 
menos liberado desses neurônios para inibir os 
neurônios glutamatérgicos, ou o gaba é liberado 
normalmente mas os seus receptores no neurônio 
glutamatérgicos estão com menor afinidade. 
 
 
 
Distúrbios relacionados ao Gaba 
 Pode causar esquizofrenia crônica, epilepsia e 
ansiedade. 
 Quando o gaba é produzido, ativa os seus 
receptores, principalmente GABAa, que é ionotrófico, 
e produz os efeitos biológicos. Pacientes com 
ansiedade patológica possuem uma diminuição na 
sensibilidade dos receptores. Existem substâncias 
capazes de ativar esses receptores, de maneira 
independente do neurotransmissor, são os agonistas 
barbitúricos, como o fenobarbiral. Também existem 
moduladores alostéricos do receptor, são eles os 
benzodiazepínicos (BZD) e os compostos Z, que ao se 
ligarem ao sítio ativo aumentam a afinidade do 
receptor ao gaba. 
 Os agonistas barbitúricos foram substituídos 
pelos BZD devido aos elevados efeitos adversos. 
 
Receptores do Gaba 
• Ionotrópicos 
➢ GABAa – Alvo dos principais sedativos e 
hipnóticos. Composto de cinco subunidades 
que formam um poro de abertura para íons 
cloreto. Quando os modulares se ligam à sítios 
alostéricos promovem o aumento da afinidade 
do receptor GABAa pelo gaba. O gaba 
interage com dois sítios entre as unidades α 
e β, deflagrando a abertura dos canais de 
cloreto, com consequente hiperpolarização da 
membrana. O flumazemil é um modulador 
alostérico negativo, que reduz a afinidade do 
receptor pelo gaba, geralmente é utilizado 
quando já intoxicação com BZD ou compostos 
Z. 
➢ GABAc 
 
• Metabotrópicos 
➢ GABAb 
Fármacos ansiolíticos 
• Barbitúricos – Não é mais utilizado; 
• Benzodiazepínicos – Mais usado; 
• Buspirona – Age na via serotoninérgica; 
• Inibidores seletivos da receptação de serotonina 
(ISRSs); 
• Inibidores da recaptação de serotonina-
noradrenalina (IRSNs) – Venlafaxina; 
• Antagonistas β-adrenérgicos – Propranolol. 
 
Barbitúricos 
Não são mais utilizados para tratar ansiedade 
e insônia. São usados como anticonvulsivantes e com 
adjuvantes anestésicos por induzirem hipnose. 
 
Benzodiazepínicos 
 Esses fármacos são classificados como 
benzodiazepínicos devido à presença do anel BZD, o 
que varia são os radicais acoplados ao anel. 
 
Farmacodinâmica 
• Modelo da interação do receptor 
benzodiazepínico/GABAa; 
• Os BZD e fármacos relacionados ligam-se a um 
local modulador no receptor GABAa diferente do 
local de ligação ao gaba; 
• Este modelo descreve um equilíbrio 
conformacional entre os estados em que o local 
do benzodiazepínico se liga a moduladores 
alostéricos positivam (PAM) (A) e moduladores 
alostéricos negativos (NAM) (B); 
• No último estado, o receptor GABAa tem 
afinidade muito reduzida pelo gaba, 
consequentemente, o canal de cloreto 
permanece fechado. 
 
 
 
Os BZD aumentam o número (frequência) de 
abertura do canal de cloreto somente na presença 
de gaba. Os íons cloreto entram na célula fazendo 
com que o neurônio passe pelo processo de 
hiperpolarização. Dessa forma ele é incapaz de 
despolarizar e atingir seu potencial de ação para 
liberar o glutamato. 
 
• Os BZD potencializam a ação do gaba; 
• Facilitam a abertura dos canais de cloro pelo gaba; 
• Aumentam a frequência de abertura do canal 
para uma dada concentração de gaba; 
• Não alteram a condutância ou tempo médio de 
abertura; 
• Não afetam receptores de outros aminoácidos, 
sendo mais seguros. 
 
Benzodiazepínicos x Barbitúricos 
Os barbitúricos aumentam o tempo de 
abertura do canal de cloreto e não dependem de 
gava, enquanto os BZD aumentam a frequência de 
abertura do canal do cloreto somente na presença 
de gaba, aumentando sua afinidade pelo receptor. 
 Por não dependerem de gaba, os barbitúricos 
possuem efeitos muito mais potentes do que os BZD. 
O aumento da dose dos barbitúricos pode levar à 
diversos efeitos colaterais, dentre eles o coma. 
 
Farmacocinética 
Todos os BZD sofrem absorção completa, com 
exceção do clorazepato, que rapidamente é 
descarboxilado no suco gástrico a N-
desmetildiazepam (nordazepam), que a seguir sofre 
absorção completa. Podem ser divididos em quatro 
categorias, de acordo com sua meia vida: 
 
• Benzodiazepínicos de ação ultracurta – Meia vida 
menor que 2 horas; 
• Agentes de ação curta – Meia vida entre 2 e 6 
horas, incluindo midazolam, triazolam, zolpidem 
(não BZD, é um composto Z) e eszopiclona; 
• Agentes de ação intermediária – Meia vida entre 
6 e 24 horas, incluindo estazolam e temazepam; 
• Agentes de ação longa – Meia vida maior que 24 
horas, incluindo flurazepam, Diazepam e 
quazepam. 
 
 
 
Biotransformação 
O temazepam, oxazepam e lorazepam são 
opções de tratamento para idosos. Entende-se que o 
metabolismo hepático e função renal em idosos é 
reduzida e esses fármacos sofrem somente 
glicuronidação, ou seja, reação de fase 2, não 
necessitam realizar reação de fase 1 pelas enzimas 
do citocromo p450, o que diminui sua meia vida. 
 
Principais efeitos 
• Hipnótico – Reduz o tempo para início do sono e 
aumenta sua duração total; 
• Afetam menos o sono REM do que outros 
hipnóticos – Com menor efeito sobre a 
consolidação da memória e do aprendizado; 
• Redução da ansiedade e agressão; 
• Relaxante muscular – Diminui o tônus muscular 
somático no estado ansioso; 
• Ação anticonvulsivante – Principalmente o 
diazepam. 
 
Usos clínicos 
 
 
 
Principais efeitos adversos 
• Cardiovasculares – Hipotensão em indivíduos 
idosos ouhipovolêmicos; 
• Em geral não interferem com a função 
respiratória; 
• Relaxante muscular, sedação, amnésia 
anterógrada, tolerância e dependência. 
 
Amnésia anterógrada 
Útil em pequenos procedimentos médicos, como 
endoscopia, para que o paciente não se recorde do 
método invasivo. O flunitrazepam é usado em vítimas 
de estupro e violações. 
 
Antagonismo e modulação alostérica 
negativa – Flumazenil 
É um composto do tipo BZD que compete com 
os benzodiazepínicos no local de ligação aos 
receptores GABAa, antagonizando seus efeitos. 
Pode ser usado para reverter o efeito da 
intoxicação por BZD, principalmente se a respiração 
estiver gravemente deprimida. Pode ser usado para 
reverter os efeitos após o uso dos BZD para 
pequenos procedimentos cirúrgicos. 
Sua ação é rápida e eficaz quando por via 
injetável, com efeito de 2 horas. Podem ocorrer 
convulsões em pacientes tratados com o antagonista, 
mas é frequente somente em paciente que fazem 
uso de antidepressivos tricíclicos. 
 
Ansiolíticos da via serotoninérgica 
 A redução dos níveis de serotonina está 
relaciona à ansiedade e depressão. Quando a 
serotonina é liberada, ativa receptores nos neurônios 
pós-sinápticos que promovem diminuição da 
ansiedade. Essa via pode ser prejudicada quando há 
redução na liberação de serotonina. 
 
Buspirona 
É um agonista parcial de receptores 5HT1a e 
agem nos receptores dopaminérgicos. A buspirona se 
liga aos receptores pré-sinápticos, podendo haver um 
agravamento da ansiedade inicialmente, por isso não 
deve ser prescrita em casos de síndrome do pânico. 
Em longo prazo, os autoreceptores 5HT1a pré-
sinápticos inibitórios, aumentando a liberação de 
serotonina e sua ligação aos receptores pós-
sinápticos, o que regula o comportamento emocional. 
É usada no tratamento da ansiedade 
generalizada, podendo causar, como efeito adverso 
náuseas, vertigens, cefaleia e agitação. Não produz 
dependência, mas há um retardo do início de ação, já 
que é necessária a dessensibilização do receptor 
para que ocorra o efeito. 
 
Inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina (ISRSs) 
São eles: fluoxetina, paroxetina, escitalopram, 
citalopram, sertralina e mirtazapina. 
Tratam a ansiedade generalizada, transtorno 
do pânico e fobia social a partir do aumento da 
serotonina na fenda sináptica. 
Apresentam boa disponibilidade por via oral, a 
dose inicial é igual a dose de manutenção e a meia vida 
é compatível com a dose única diária. O início da 
resposta ocorre entre 3 e 8 semanas. 
 
• Efeitos adversos 
➢ Receptor 5HT2 – Insônia, irritabilidade, 
diminuição da libido; 
➢ Receptor 5HT3 – Náuseas, vômitos e 
diarreia; 
➢ Síndrome de abstinência – Tontura, dor de 
cabeça, nervosismo, náuseas e insônia; 
➢ Contraindicado para mulheres grávidas. 
 
• Interações medicamentosas 
➢ Inibidores da CYP2D6 – Paroxetina e 
fluoxetina; 
➢ Inibidor da CYP1A2 e CYP2C19 – Fluvoxamina; 
➢ Inibidores da CYP3A4 – Fluoxetina e 
Fluvoxamina. 
 
Inibidores da recaptação de serotonina – 
noradrenalina (IRSNs) 
• Aumento da noradrenalina e serotonina na fenda 
sináptica; 
• Ativação dos autorreceptores; 
• Estresse pós-traumático e crises de pânico – 
Ação ansiolítica mais rápida; 
• Não exerce ação sobre os receptores 
muscarínicos, histaminérgicos ou α-adrenérgicos. 
 
• Venlafaxina 
➢ Meia vida de 5 horas; 
➢ Biotransformação hepática; 
➢ Eliminação renal; 
➢ Efeitos adversos: náuseas, constipação, 
insônia, cefaleia e disfunção sexual; 
➢ Interação medicamentosa com inibidores da 
MAO – Síndrome serotoninérgica. 
 
Propranolol 
• Tratamento agudo; 
• Diminuição do tônus simpático; 
• São usados para tratar algumas formas de 
ansiedade, principalmente quando há sintomas 
físicos de sudação, tremor e taquicardia 
incapacitantes; 
• Sua eficácia depende do bloqueio das respostas 
simpáticas periféricas, mais do que dos efeitos 
centrais; 
• Contraindicado para asma e diabetes. 
 
Outros fármacos potencialmente 
ansiolíticos 
• A gabapentina e a pregabalina são 
anticonvulsivantes com propriedades ansiolíticas; 
• Alguns agentes antipsicóticos, como a quetiapina, 
podem ser úteis para tratar algumas formas de 
ansiedade, mas tem efeitos aversos 
significativos; 
• Antidepressivo tricíclico e inibidor de MAO 
auxiliam no tratamento de estresse pós-
traumático; 
• O propranolol administrado antes da reativação 
da memória pode apagar as memórias negativas; 
• Cetamina, psilocibina, dietilamina do ácido lisérgico 
(LSD) e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA 
ou ecstasy) podem ter efeito semelhante; 
• Assim, a interrupção de memórias desagradáveis 
pode constituir um novo tratamento para o 
estresse pós-traumático; 
• Muitos outros transmissores e hormônios foram 
implicados nos transtornos de ansiedade e pânico, 
em particular: glutamato, melatonina, fator 
liberador de corticotrofina, colecistocinina (CCK), 
substância P, neuropeptídeo Y, galanina, orexinas 
e neuroesteroides; 
• Os fármacos ansiolíticos dirigidos a esses alvos 
estão em desenvolvimento; 
• Alguns canabinoides possuem propriedades 
ansiolíticas. 
 
Hipnóticos 
 São fármacos que causam sonolência e 
facilitam o início e manutenção do sono. É um 
depressor do sistema nervoso central, que em baixas 
doses tem efeito sedativo, em doses maiores tem 
efeito hipnótico e em doses ainda maiores é usado 
como anestesia cirúrgica. 
 
Vigília e sono 
 Vigília é o nível de consciência ou estado de 
atenção em que o indivíduo é capaz de responder ao 
meio. Sono é o estado de inconsciência, em que o 
indivíduo pode ser despertado. A falta de sono 
prejudica a saúde, em especial o sistema imunológico, 
funcionamento do SNC, aprendizado e crescimento. 
 
Estágios do sono 
• Estágio I – Sonolência – Ondas rápidas com altas 
frequências e baixas amplitudes, fica aumentado 
na insônia; 
• Estágio 2 – Sono leve – Altas frequências e 
baixas amplitudes, onde agem os hipnóticos; 
• Estágio 3 e 4 – Sono profundo – Ondas lentas 
devido à baixa atividade neuronal. No estágio 3 
podem ocorrer pesadelos e sonambulismo e o 4 
é geralmente normal na insônia; 
• Sono REM – Alta atividade neuronal, com ondas 
desordenadas. 
 
Insônia 
Diminuição da quantidade e/ou piora da 
qualidade do sono, levando a uma diminuição de bem-
estar durante o dia. As principais causas são: 
 
• Estresse, depressão e ansiedade; 
• Dores ocasionais ou crônicas; 
• Efeitos colaterais de fármacos; 
• Uso de cafeína e álcool; 
• Alterações no ciclo circadiano; 
• Alterações comportamentais; 
• Alterações fisiológicas e patológicas. 
 
Características dos hipnóticos 
• Fármacos que potencializam a ação do gaba nos 
receptores GABAa são utilizados para induzir o 
sono 
• Fármacos com meia vida mais curta no organismo 
reduzem a incidência de “ressaca” no dia seguinte; 
• Fármacos com propriedades antagonistas dos 
receptores H1 induzem sedação e sono; 
• Fármacos com novos mecanismos de ação foram 
desenvolvidos, como é o caso dos agonistas dos 
receptores da melatonina e antagonistas dos 
receptores da orexina. 
 
Usos clínicos dos hipnóticos 
• A causa da insônia deve ser determinada antes 
da administração de fármacos hipnóticos; 
• Os antidepressivos tricíclicos causam sonolência, 
indicado para paciente deprimidos com 
perturbação do sono; 
• O tratamento ótimo para insônia crônica deve 
conter mudança comportamental; 
• Os BZD devem ser usados apenas durantes 
curtos períodos e para insônia grave; 
• Os fármacos incluem: 
➢ Benzodiazepínicos e fármacos relacionados; 
➢ Hidrato de cloral e triclofós (pouquíssimo 
utilizados atualmente; 
➢ Anti-histamínicos sedativos. 
 
Zolpidem 
• Fármaco hipnótico; 
• Não tem estrutura semelhante aos BZD; 
• Modulador GABAa; 
• Baixo risco de dependência em relação ao BZD; 
• Não é ansiolítico, anticonvulsivante ou 
miorrelaxante; 
• Podem ocorrer efeitosamnésicos. 
 
Imidazopiridina 
• Primeiro hipnótico não BZD; 
• Liga-se a subunidade ômega do GABAa; 
• Boa absorção oral; 
• Meia vida de 2 horas; 
• Taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 92%; 
• Biotransformado no fígado; 
• Induz e mantém o sono, reduzindo o número de 
despertares noturnos; 
• Sedação diurna residual mínima; 
• Uso entre 7 e 10 dias. 
 
Pirazolopirimidina 
• Hipnótico não BZD ômega 1; 
• Boa absorção oral; 
• Ação rápida; 
• Meia vida de somente 1 hora; 
• Sedação residual mínima. 
 
 
 
 
 
Eszopiclona 
• Possui efeitos de promoção de sono, aumentando a função do receptor GABAa, por meio do sítio de ligação 
de benzodiazepínicos; 
• Usada para o tratamento prolongado da insônia, para manutenção dono e diminuição da latência até o início do 
sono; 
• Em estudos clínicos, não foi observada tolerância e não houve qualquer sinal de abstinência grave, como 
convulsões ou efeito rebote com a interrupção do fármaco; 
• Pode ocorrer abstinência leve, que consiste em sonhos anormais, ansiedade, náuseas e desconforto gástrico; 
• É absorvido rapidamente, após administração oral, com biodisponibilidade de aproximadamente 80% e 
apresenta ampla distribuição em todo o corpo. Ligação de 50 a 60% às proteínas plasmáticas, é metabolizada 
pelas CYP3A4 e 2E1, com meia vida de 6 horas. 
 
Congêneres da melatonina - Ramelteona 
• Ação hipnótica por ativação de receptores de melatonina MT1 e MT2 – Hormônio do sono, regulação do ciclo 
circadiano; 
• Eficazes no tratamento da insônia transitória e crônica.