FR804 - Toxicologia - Resenha 3

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Marina Borges Dias de Almeida – RA 14550
Resenha: Influence of CYP2D6 and CYP3A4 phenotypes, drug interactions and vitamin D status on tamoxifen biotransformation.
Tamoxifeno (TAM): usado no tratamento de câncer de mama com receptor de estrógeno positivo pré e pós menopausa. Possui efeitos estrogênicos e antiestrogênicos, dependendo do tecido alvo. O citocromo P450 possui um papel essencial a ativação metabólica do tamoxifeno. A eficácia da terapia hormonal é atribuída aos metabólitos hidroxilados, particularmente ao Z-endoxifeno (EDF), com concentração plasmática cerca de 6 vezes maior que o equipotente 4-hidroxitamoxifeno (HTF). Recentemente, propuseram um nível plasmático de eficácia terapêutica de EDF de 5,9 ng/mL, que foi relacionado a uma redução de recorrência de 30%. O sintoma mais comum reportado por mulheres é a ocorrência de ondas de calor, sendo que é comum a prescrição de antidepressivos de receptação seletiva da serotonina para o tratamento desse sintoma, e alguns deles são inibidores da CYP2D6, reduzindo a exposição sistêmica ao EDF. A variação da concentração plasmática do EDF foi relacionada ao polimorfismo do gene que codifica a enzima CYP2D6. A frequência e distribuição dos alelos e genótipos da CYP2D6 variam de acordo com a origem da população. 7-11% dos brancos são metabolizadores pobres (PMs) e cerca de 10% são metabolizadores intermediários (IMs). Frequências similares foram encontradas em uma população do sul brasileiro, sendo 5,6% PM e 7,8% IM, ambas associadas a uma menor exposição ao EDF. O envolvimento da CYP3A4 no metabolismo do TAM ainda é incerto. No momento em que essa incerteza é apresentada, fica questionável o motivo de essa isoforma ser analisada da mesma maneira que a isoforma CYP2D6. 
O metabolismo da CYP3A4 e a vitamina D já foram associados, onde a forma ativa se liga ao receptor de vitamina D e regula positivamente a transcrição de CYP3A4. O impacto da indução da CYP3A4 intestinal foi demonstrado em diversos substratos. Por exemplo, o nível sanguíneo de tacrlimus e sirolimus mostrou variação cíclica ao longo do ano, correlacionando a exposição a luz ultravioleta e o nível plasmático de vitamina D. 
A genotipagem de CYP2D6 não é atualmente sugerida na prática clínica para otimizar o tratamento coadjuvante com TAM, mas é recomendado evitar o uso concomitante de inibidores da enzima, mas não há nem essa recomendação em relação a enzima CYP3A4 (novamente, pela controvérsia em relação a esse tema). 
O objetivo do estudo foi avaliar o efeito das variações fenotípicas das duas isoformas da enzima, interações medicamentosas e a exposição de vitamina D na ativação metabólica do TAM em um grupo de pacientes com câncer de mama. 
Porto Alegre: 116 pacientes com TAM por pelo menos 4 meses de tratamento já decorridos. Critérios de exclusão: uso de omeprazol (OME) diariamente ou uma única administração de dextrometorfano (DMT) até 7 dias antes do procedimento de fenotipagem. Gravou-se os dados de idade, peso, BMI, raça, status de menopausa e presença de efeitos colaterais, bem como os dados de duração da terapia com TAM, uso de suplementação com vitamina D e qualquer droga considerada um indutor ou inibidor de qualquer uma das duas enzimas. A adesão ao tratamento foi avaliada mensalmente pela contagem de pílulas de tamoxifeno. Coleta realizada durante o inverno e o verão, sendo que a análise fenotípica foi realizada apenas na primeira amostra, do inverno, 16-24h após a última dose de TAM, com jejum de 4 horas e abstenção de álcool por 48h antes. 
Fenotipagem CYP2D6: Medição realizada por HPLC com detecção de fluorescência, separação líquido-líquido. Fenotipagem CYP3A4: HPLC com detector diode array, separação líquido-líquido. Determinação do TAM e metabólitos no plasma: cromatografia líquida e espectrometria de massas, após separação líquido-líquido. Concentração de vitamina D no plasma: HPLC-diode array após extração em fase sólida, caracterização como deficiente, insuficiente ou suficiente.
Resultados:
A tabela de características dos pacientes é confusa. Os dados são apresentados de forma confusa e a relação mostrada entre verão e inverno pode não ser conectada à vitamina D, já que essa não é a única característica que muda entre as duas estações.
Fenótipos CYP2D6/CYP3A4: as concentrações plasmáticas de DMT e DTP variaram muito entre as pacientes, especialmente para o DTP. Além disso, não foi encontrada uma distribuição normal, embora o histograma que acompanha o texto lembre uma distribuição normal. CYP2D¨: Majoritariamente EM (75,9%), os metabolizadores extensivos. CYP3A4: concentrações plasmáticas de OME e OMS variaram muito também, dessa vez com indicação de distribuição normal, provavelmente devido ao baixo número de pacientes, sendo 92,2% EM, que está de acordo com a prevalência proposta por autores anteriores. Aproximadamente 20% da população mostrou metabolismo incompleto pela CYP2D6. Todos os metabolizadores pobres (PM) de ambas as enzimas são brancos. 33,3% dos PM, 56% dos IM e 11,3% dos EM informaram uso concomitante de inibidores de CYP2D6 fortes ou fracos, o que compromete o resultado.
O fenótipo de CYP3A4 não foi correlacionado ao EDF ou HFT. Logo em seguida, diz-se que mesmo com um baixo número de observações, identificou-se uma associação significante entre o fenótipo de CYP3A4 e as concentrações de HTF, o que é contraditório. As concentrações de todos os metabólitos medidos foram significativamente diferentes entre os grupos fenotípicos de CYP2D6. Os níveis de EDF caíram proporcionalmente à redução da atividade metabólica de CYP2D6. Nos fenótipos de CYP3A4, a concentração de TAM foi 22% maior nas pacientes PM, mas as concentrações de EDF, NDT e HTF não foram diferentes nos grupos fenotípicos de CYP3A4. A diferença fenotípica de CYP2D6 mostrou grande diferença nos níveis de concentração de EDF. A prevalência de pacientes com concentração de EDF abaixo do nível terapêutico proposto aumenta com uso e potência de droga inibidora de CYP2D6, caindo até 85,7% considerando inverno e uso de inibidor forte 
25-Hidroxivitamina D3: Mediana da concentração plasmática de 25OHD3 foi menor no inverno que no verão, mas os fenótipos da CYP3A4 não foram associados à concentração plasmática de 25OHD3 e não houve diferença e contração entre os grupos de fenótipos desta enzima. Pacientes com redução da atividade metabólica da CYP2D6 tiveram mediana da concentração plasmática de 25OHD3 mais baixa que as pacientes com a enzima funcional, mas o menor valor foi obtido para IM, sendo que os valores para PM e EM são parecidos, o que levanta dúvida em relação à significância das diferenças. Concentração plasmática de TAM e NDT foi fortemente correlacionada à idade da paciente e a de EDT e HTF foi inversamente correlacionada ao BMI.
Em vários momentos ao longo do artigo, os números mencionados não parecem colaborar com a hipótese descrita no texto. A impressão geral que tive é a de que quando os números não parecem reforçar a hipótese do autor, a estatística é forçada para escondê-los ou propor nova hipótese que também não combina com os números.