FR804 - Toxicologia - Resenha 1

Prévia do material em texto

Marina Borges Dias de Almeida – RA 14550
Resenha: Pharmacokinetics of drugs in overdose
É importante dividir o corpo em compartimentos e ter em mente que estes são separados por uma barreira. O compartimento central é o da circulação sanguínea, incluindo o plasma. A partir dele, as drogas ganham acesso ao corpo e são transportadas para seus sítios de metabolismo e atividade. A farmacocinética é conhecida como o movimento das substâncias e é o estudo matemático dessas operações quantificáveis. No site da ANVISA¹ é possível encontrar uma definição um pouco diferente de farmacocinética (especificamente para antimicrobianos): 
“A farmacocinética estuda a atividade do antimicrobiano no interior do organismo a partir dos parâmetros de velocidade de absorção, distribuição e eliminação da droga e de seus metabólitos. Com os conhecimentos de farmacocinética e das características do microrganismo frente ao antimicrobiano, é possível adequar posologia, via de administração e intervalo entre cada dose, visando melhorar o resultado terapêutico e, ao mesmo tempo, reduzir a probabilidade de desenvolver efeitos tóxicos potenciais”.
O CRF/RN² possui outra definição, mais simples:
“É o estudo do movimento de uma substância química, em particular, um fármaco no interior de um organismo vivo”.
O ponto de discussão do artigo é que a farmacocinética das drogas pode estar alterada após uma overdose e a extrapolação dos dados em condições normais não é necessariamente acurada. As decisões terapêuticas são baseadas em um conhecimento de farmacocinética que é obtido a partir de situações normais do fármaco no organismo, e não na situação de overdose. A overdose é definida como a exposição a uma quantidade de fármaco que excede a dosagem segura ou recomendada. Conhecer a farmacocinética nessas condições permite a interrupção do processo e diminui o fardo a qual o corpo está exposto. Além disso, o fármaco pode se comportar de formas diferentes na overdose aguda e na crônica. Com isso em mente, o artigo mostra os padrões alterados de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação da overdose aguda e crônica e discute as implicações clínicas dessas alterações.
A principal rota de intoxicação por fármacos é administração oral. De forma alternativa, temos a rota intramuscular e subcutânea, ou mesmo a intravenosa, direto no compartimento central. Espera-se que uma droga ingerida em quantidades massivas possua uma absorção mais prolongada e, consequentemente, um pico de concentração sérica retardado ou mais largo. Apesar disso, a droga ingerida em uma quantidade grande de fluido pode estimular o esvaziamento gástrico e acelerar a absorção. Uma suspensão é mais rapidamente e completamente absorvida que uma preparação sólida. Se o fármaco tiver proteção gástrica, o pico será retardado e mais largo. 
A absorção de água é um fator importante, por exemplo, a fenitoína é conhecida por uma baixa solubilidade em água (caso de overdose com cmáx sustentada por 10 dias), e sua solubilidade varia consideravelmente com as preparações e dosagens. Cmáx passa de 8,4h em 400mg para 31.5h em 1600mg. Carbamazepina, também de baixa solubilidade em água, resulta em picos muito largos e platôs de 120 e 180h. Um meio alcalino aumenta a forma ionizada do salicilato e aumenta a solubilidade, resultando em maior absorção. 
A partir dos dados obtidos, formularam uma tabela de variáveis que podem estar alteradas na absorção dos fármacos em overdose, divididas em três tipos: variáveis do fármaco, do paciente e da patofisiologia. Ao mesmo tempo em que a tabela parece completa, por se tratar de um artigo de 1992, considerei que poderia encontrar novas descobertas de alteração de farmacocinética que complementassem a tabela, porém não encontrei nenhuma. 
Entre os resultados, temos que muitas classes de fármacos causaram retardo no esvaziamento gástrico ou diminuição da motilidade intestinal. Os resultados foram todos agrupados em classes ou fármacos de classes diferentes que alteraram o mesmo tipo de evento descrito na tabela anterior. Trata-se de um artigo de revisão, portanto o mesmo acontece com as outras etapas envolvidas na farmacocinética, descrevendo as mudanças que cada fármaco causa em caso de overdose. 
Na porção relativa à distribuição, fala-se muito sobre os fármacos que são altamente ligados a proteínas plasmáticas e o volume de distribuição, especialmente em situações de acidose e alcalose. As alterações na distribuição são importantes para prever manifestações clínicas pela interpretação da concentração do fármaco e, assim, montar uma estratégia terapêutica.
Quanto ao metabolismo e eliminação, após uma introdução sobre essas etapas, explicita-se a importância de conhecer o metabólito do fármaco, já que este pode apresentar uma toxicidade muito maior que a do próprio fármaco original. Alguns exemplos são usados para este fim. O curso clínico para alguns compostos é muito mais longo do que o esperado baseado na farmacocinética de eliminação dos compostos-mãe. Na overdose, a saturação enzimática em uma cinética de primeira ordem resulta, posteriormente, em cinética de ordem zero e pequenos aumentos na dose podem levar a um grande e imprevisível aumento na concentração plasmática do fármaco. Já os fármacos que seguem a cinética de ordem zero são invariavelmente associadas a uma eliminação atrasada após a overdose. Outros fatores que podem retardar a eliminação na overdose são a diminuição da eficiência enzimática e da depleção do conjugado. Doenças que resultam de uma overdose, como mioglobinúria após rabdomiólise, podem produzir dano renal secundário, o que pode resultar em efeitos significativos na sequência normal de eliminação.
Implicações clínicas da toxicocinética: a partir do conhecimento das alterações causadas pela overdose, o clínico pode explorar tais alterações a fim de fornecer tratamento terapêutico efetivo para o paciente intoxicado. Por exemplo, as concentrações séricas do paciente intoxicado por um fármaco que altere a absorção, retardando-a, devem ser dosadas até que se observe um decaimento do platô de Cmáx. Caso a absorção seja retardada, é possível explorar a emese ou lavagem gástrica para evitar que o conteúdo seja inteiramente absorvido, ou então realizar a descontaminação por carvão ativado, reduzindo a concentração sérica mais rapidamente em fármacos como o fenobarbital. Os riscos do uso do carvão ativado ainda permanecem sob estudo.³ 
Outra tabela foi montada para agrupar as intervenções terapêuticas, baseando-se na ação do fármaco sobre a farmacocinética da situação terapêutica no momento da overdose, o que facilita uma consulta rápida posterior. 
Quando a distribuição é alterada, outras medidas serão utilizadas. No caso dos antidepressivos tricíclicos, há uma investigação de infusões coloidais como um antídoto para reduzir a fração livre/ativa. Para salicilatos, usa-se o método de ion trapping, que é o aumento da concentração de uma substância ao longo da membrana celular, devido ao valor de pKa dessa substância e diferença de pH ao longo da membrana celular, causando o acúmulo de substâncias básicas em fluidos corporais ácidos (como o citosol) e substâncias de caráter ácido acumulando em fluidos corporais de caráter básico (como o leite materno). Também usa-se o carvão ativado para aumentar a eliminação pós-absortiva pelo método de diálise gastrointestinal.
Efeitos da intoxicação aguda vs intoxicação crônica: o volume de distribuição dos fármacos durante a overdose aguda é distintamente diferente daquele da overdose crônica. Alguns pacientes sofrem de arritmias, convulsões e outros eventos, ocorrendo em concentrações séricas que são tipicamente consideradas levemente tóxicas ou até mesmo terapêuticas, como no caso de overdoses de teofilina, salicilatos e lítio. Demonstrou-se uma maior taxa de incidência de sintomas no SNC, acidose e desidratação em crianças com intoxicação crônica de salicilatos do que na incidência de intoxicação aguda, mostrando assim que o volume de distribuição aparente aumentou. O aumento da concentraçãosérica de forma crônica eventualmente levou a uma maior concentração do fármaco nos compartimentos teciduais de reserva, porém esse mecanismo ainda precisa de esclarecimentos. 
A taxa de eliminação também apresenta diferenças nestes dois cenários, pela indução ou inibição enzimática, em especial das isoenzimas do Citocromo P450. O paciente de uso crônico eventualmente apresentará uma eliminação do fármaco mais rápida do que a do paciente que apresentou um único episódio de intoxicação aguda. Essa indução enzimática pode levar também à aceleração da excreção biliar e, portanto, ao aumento da excreção como um todo. 
Referências:
1. http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/atm_racional/modulo3/farmacocinetica.htm acessado em 03/09/2017
2. http://www.crfrn.org.br/wp-content/uploads/2016/08/Aulao-cinetica-e-dinamica-final.pdf acessado em 03/09/2017
3. http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=530&fase=imprime acessado em 03/09/2017