Síntese de colesterol

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Síntese de colesterol
@brunagsaboia
Várias etapas levam à conversão do lanosterol em colesterol; durante o processo,
ocorre a diminuição da cadeia carbonada de 30 para 27 átomos. Regulação da
síntese do colesterol É o principal esterol sintetizado no tecido animal. Função do
colesterol ->O colesterol, no organismo, se manifesta desde as fases iniciais do
desenvolvimento fetal até ao fim da vida do indivíduo, sendo as mais importantes as
que se relacionam com as membranas celulares, a síntese de hormônios esteroides
e a síntese de sais biliares e de vitamina D. As membranas celulares delimitam as
células e moderam as trocas existentes entre os meios intra e extracelulares através
de permeabilidade seletiva, permitindo a passagem de íons e outros compostos. São
constituídas basicamente por lipídeos e proteínas e partes muito pequenas de
hidratos de carbono. Os diferentes lipídeos que as constituem, fosfolipídeos
(glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos), glicolipídeos e colesterol, têm uma
propriedade em comum: são todos anfipáticos, ou seja, possuem uma cabeça polar
(hidrofílica) e uma cauda apolar (hidrofóbica). o colesterol é necessário para sua
construção e manutenção, além de regular sua fluidez em diversas faixas de
temperatura. Como precursor dos ácidos biliares, o colesterol também ajuda na
fabricação de sais da bile, armazenada na vesícula biliar. Esses sais auxiliam na
digestão da gordura proveniente da dieta. O colesterol é ainda o precursor dos
hormônios esteroides, responsável por formar vários hormônios que incluem o
cortisol e a aldosterona nas glândulas adrenais, e os hormônios sexuais como a
progesterona, os diversos estrógenos, testosterona e derivados. Serve também
como fontes de vitamina D3, que envolvida no metabolismo do cálcio e é importante
para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis, incluindo as vitaminas A, D, E e K.
Origem do colesterol ->O colesterol presente no organismo dos mamíferos é
proveniente da dieta e da síntese endógena. Na fase de desenvolvimento
intrauterino, além do colesterol por si sintetizado, o feto tem também à disposição
uma fonte de colesterol materno. Apesar de o organismo ter a capacidade de
sintetizar toda a quantidade necessária para as diversas funções, assume-se que
um pouco mais de 50% do colesterol presente no organismo é proveniente de
síntese endógena, sendo o restante proveniente da dieta. Colesterol proveniente da
dieta: A sua
absorção é feita na mucosa intestinal, em conjunto com os demais lipídeos, exigindo
a sua emulsificação e incorporação em micelas, processo desempenhado pelos
ácidos biliares. Como apenas o colesterol na sua forma não-esterificada tem a
capacidade de incorporar as micelas formadas pela ação dos sais biliares, a
hidrolase dos ésteres de colesterol dos enterócitos converte os ésteres de colesterol
presentes no lúmen intestinal em colesterol na sua forma livre, de modo a que o
fenômeno se processe. Após a digestão enzimática pela lipase pancreática, as
micelas formadas por colesterol na sua forma livre e os demais lipídeos, são
absorvidas pelos enterócitos e estes produtos são incorporados nos quilomícrons,
para serem utilizados pelo organismo.
Síntese endógena
A síntese de colesterol ocorre no citosol e no retículo endoplasmático de todas as
células nucleadas do organismo a partir da acetil-CoA. a síntese endógena ocorre
primariamente, em mamíferos, em nível de fígado e intestino. A via da biossíntese
do colesterol se processa em quatro fases. Na primeira, acontece a conversão do
acetilcoenzima A (acetil-coA) em mevalonato, um composto com seis carbonos
(C-6), em três passos: duas moléculas de acetil coA condensam, por ação da
enzima tiolase (primeiro passo), formando acetoacetil-coA, o qual condensa com
uma terceira molécula de acetil-CoA (segundo passo) para formar o -hidroxi- - β β
metilglutaril-CoA (HMG-CoA), reação catalisada pela HMG-CoA sintetase. O
HMG-CoA é depois reduzido a mevalonato pela HMG-CoA redutase (terceiro
passo). Na segunda fase, ocorre a conversão do mevalonato em unidades
isoprenoides ativadas através da adição de três grupos fosfato ao mevalonato,
provenientes de três moléculas de ATP, em três passos sucessivos. Na terceira fase,
forma-se o esqualeno (C-30), através da condensação de seis unidades
isoprenoides (C-5). Na quarta e última fase, ocorre a ciclização do esqualeno para
formar os quatro anéis do núcleo esteroide do colesterol, ao nível do retículo
endoplasmático.
Nos animais, esta ciclização origina o lanosterol, que após é convertido em
colesterol, em cerca de 20 reações sucessivas, que ocorrem no retículo
endoplasmático.
Regulação da síntese-> A regulação da síntese é feita nos seus passos iniciais, por
vários mecanismos operados sobre a HMG-CoA redutase, que controlam a sua
quantidade e atividade. A atividade da enzima é regulada por um mecanismo de
inibição retroativa pelo mevalonato (produto imediato), e pelo colesterol (produto
final), e também pela sua fosforilação, feita pela HMG-CoA redutase cinase. Este
último processo é desencadeado pela ação do glucagon e glicocorticoides. Já a
insulina e o hormônio da tireoide promovem o processo inverso, estimulando a
atividade da enzima. A taxa de síntese hepática esta relacionada com o nível
ingerido na dieta: a biossíntese endógena diminui quando aumenta o colesterol
exógeno. Em certas espécies, como a humana, na qual a síntese do colesterol
hepático não e a maior fonte da molécula no organismo, este tipo de controle não
tem muito efeito sobre a síntese de colesterol total. O ponto de controle da síntese
do colesterol é a enzima HMG-CoA redutase que catalisa a redução de HMG-CoA
em mevalonato. A enzima é inibida pelo mevalonato e por alguns derivados do
colesterol, sendo também regulada endocrinamente. O glucagon estimula a enzima,
enquanto a insulina promove a síntese de colesterol. Algumas drogas são inibidores
da HMG CoA redutase e inibem a síntese de colesterol. O colesterol existente na
célula inibe sua própria síntese. A maior parte do colesterol no sangue, fígado e
córtex adrenal encontra-se esterificada, ao passo que no músculo esta livre. O
significado biológico de tais apresentações nos vários tecidos não esta clara. É
possível que esteja relacionada com a estrutura da membrana do tecido em
particular. O colesterol em excesso se esterifica e, armazenado, causa diminuição do
receptor LDL para evitar a entrada na célula de mais colesterol proveniente do
sangue.
Função do HDL, LDL E VLDL -> As lipoproteínas plasmáticas são complexos
macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas ou
apoproteínas). As principais lipoproteínas plasmáticas são: quilomicra, lipoproteínas
de muito baixa densidade (VLDLs), lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e as
lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Elas diferem na composição lipídica e
protéica, no tamanho e na densidade.As lipoproteínas são importantes tanto para
manterem solúveis seus componentes lipídicos, como por promoverem um eficiente
mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos. Em humanos, o sistema de
transporte é menos perfeito que em outros animais e, como resultado, pode ocorrer
uma deposição gradual de lipídeos - especialmente de colesterol - nos tecidos. Essa
deposição de lipídeos pode ser potencialmente um fator de risco, por contribuir para
a formação de placas,
que causam o estreitamento dos vasos (aterosclerose). TRANSPORTE DE
LIPÍDIOS NA CIRCULAÇÃO SANGUÍNEA
Devido à sua natureza hidrofóbica, os lipídios, após sua absorção, são transportados
no plasma pelas lipoproteínas – partículas formadas por uma capa hidrofílica
constituída por fosfolipídios, colesterol livre e proteínas, envolvendo um núcleo
hidrofóbico que contém TAG e colesterol esterificado .As apoproteínas exercem
diversas funções no metabolismo das lipoproteínas. Os quilomícrons são
sintetizados nas células da mucosa intestinal, têm um núcleo central compostode
grande quantidade de triacilgliceróis (80 a 95%) e uma pequena quantidade de
ésteres de colesterol derivados da gordura ingerida com a dieta. Sua principal
proteína estrutural é a apoproteína B-100
As VLDL são produzidas no fígado e se caracterizam pelo seu alto conteúdo de
triacilgliceróis, POSSUEM VARIAS PROT. Já as lipoproteínas LDL, possuem o
núcleo central composto quase exclusivamente de ésteres de colesterol e na
superfície só uma proteína (a apo B-100). As lipoproteínas plasmáticas costumam
ser classificadas de acordo com a sua densidade: por ordem decrescente temos as
HDL (lipoproteínas de alta densidade; 30-60% proteínas; 1,06-1,13 de densidade),
as LDL (lipoproteínas de baixa densidade), as IDL (lipoproteínas de densidade
intermédia; também são designadas por VLDL remanescentes), as VLDL
(lipoproteínas de muito baixa densidade) e os quilomicra (1-2% proteínas; 85% de
triacilgliceróis; <0,95 de densidade;). Esta ordem também reflete o seu tamanho
relativo: as partículas lipoproteicas mais pequenas são as HDL e as maiores são os
quilomicra. Quanto maior é a percentagem de proteínas e menor a de triacilgliceróis
maior é a sua densidade e menor o seu tamanho. As lipoproteínas mais ricas em
triacilgliceróis são os quilomicra e, logo a seguir, as VLDL. As LDL e as HDL. A
técnica da ultracentrifugação permite separar as lipoproteínas de acordo com a sua
densidade e pode ser usada em investigação. Na prática clínica do dia a dia
doseiam-se os triacilgliceróis (em jejum, são uma medida das VLDL e IDL), o
colesterol total e o colesterol ligado às HDL. O colesterol ligado às LDL é
habitualmente estimado usando uma equação (colesterol das LDL = colesterol total -
colesterol das HDL - estimativa do colesterol das VLDL e IDL). Na verdade o
contributo das IDL para o colesterol total do plasma é muitíssimo menor que o das
LDL, HDL e VLDL; as IDL são uma classe intermédia (de limites mal definidos) entre
as VLDL e as LDL. Quer as IDL, quer os quilomicra remanescentes são, no
metabolismo, lipoproteínas “de transição” e, na ausência de patologia, as suas
concentrações plasmáticas são muito baixas.
Os quilomicra só começam a aparecer no plasma cerca de 1 hora após uma refeição
e só atingem o pico máximo de concentração cerca de 3-4 horas depois. O seu
metabolismo ocorre sobretudo nos capilares do tecido adiposo (e, em menor grau,
também nos capilares do tecido muscular) onde vão ser convertidos em quilomicra
remanescentes.
As VLDL são, embora menos que os quilomicra, muito ricas em triacilgliceróis (55%
da sua massa). Porque as micelas de VLDL são sempre mais abundantes no
plasma que as dos quilomicra, a maior parte dos triacilgliceróis plasmáticos é,
mesmo após refeições ricas em lipídeos, transportado nas VLDL [1]. As VLDL
formam-se no fígado num processo semelhante ao da síntese dos quilomicra no
intestino incluindo a ação da proteína microssomática de transferência na formação
das micelas no retículo endoplasmático. No entanto, neste caso, os componentes
lipídicos não têm origem direta na dieta; as VLDL transportam para o plasma
sanguíneo triacilgliceróis (e outros lipídeos) formados no fígado e contêm apo B100,
apo E e apo C. Tal como a síntese, também o metabolismo das VLDL é semelhante
ao dos quilomicra: (i) parte das apo C e das apo E das VLDL também têm, já no
plasma, origem nas HDL, (ii) os triacilgliceróis das VLDL também sofrem a ação da
lípase de lipoproteínas dos capilares e (iii) também as apo C e componentes
lipídicos da superfície das VLDL (colesterol e fosfolipídeos) se transferem para as
HDL no decurso desta lipólise. As micelas lipoproteicas resultantes do processo
hidrolítico designam-se, neste caso, por IDL (ou VLDL remanescentes) e tal como os
quilomicros remanescentes contém apo E. Para além de apo E, as IDL contém apo
B100 (existe uma molécula de apo B100 por micela) e é através, quer da apo B100,
quer das apo E que se vão ligar aos mesmos receptores hepáticos que ligam os
quilomicra remanescentes e sofrer endocitose. A maioria dos ácidos gordos
formados por ação da lípase de lipoproteínas do endotélio dos capilares é captada
pelas células dos tecidos onde ocorre a hidrólise. Dentro das células, após ativação
(formação de acis-CoA), os ácidos gordos podem ser usados como combustíveis
(oxidação em ) ou servir de substratos para a síntese de triacilgliceróis β
(esterificação), fosfolipídeos, glicolipídeos ou colesterídeos. No tecido adiposo, a
síntese da lípase de lipoproteínas e a sua migração para o endotélio dos capilares é
induzida pela insulina e, por isso, neste tecido, a sua atividade está muito
aumentada após as refeições
tendo um papel relevante na hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomecras. O facto de
a insulina também estimular a esterificação dentro dos adipócitos explica que os
ácidos gordos libertados no plasma aquando da ação da lípase de lipoproteínas
sejam captados pelos adipócitos e usados na síntese de triacilgliceróis. Nos
capilares dos músculos, pelo contrário, a atividade da lípase de lipoproteínas é maior
em jejum e após exercício físico; no músculo, o destino dos ácidos gordos aí
libertados pode ser a sua oxidação ou serem substratos para a síntese de
triacilgliceróis das próprias fibras musculares. A atividade muscular contráctil e o
treino atlético estimulam a síntese da lípase lipoproteínas no tecido muscular o que
explica que o exercício físico, sobretudo se feito de forma regular, provoque
diminuição de concentração dos triacilgliceróis plasmáticos.
À medida que as IDL e os quilomícrons remanescentes vão, por ação da lípase de
lipoproteínas dos tecidos adiposo e muscular, diminuindo de tamanho aumenta a
sua afinidade para os receptores hepáticos. A ligação das IDL e dos quilomícrons
remanescentes aos receptores das LDL ou às LRP permite a sua captação
(endocitose) pelo fígado. Nos lisossomas dos hepatócitos, os diversos componentes
destas lipoproteínas (as apolipoproteínas, os ésteres de colesterol, os fosfolipídeos e
os triacilgliceróis sobrantes) são hidrolisados. Os produtos destes processos de
hidrólise são libertados para o citoplasma e, entre outros destinos possíveis, podem
contribuir para um novo ciclo originando novas micelas de VLDL.
Parte das IDL (formadas no plasma por ação da lípase de lipoproteínas nas VLDL)
não sofrem endocitose mas são, no plasma, convertidas em LDL. As LDL têm como
única apolipoproteína a apo B100 (uma molécula por micela) e contêm a maior parte
do colesterol plasmático. Os mecanismos de conversão das IDL em LDL são mal
conhecidos, mas envolverão a transferência de apolipoproteínas (com exceção das
apo B100) para as HDL e a hidrólise de fosfolipídeos e triacilgliceróis ainda
presentes nas IDL pela lípase de lipoproteínas hepática. A lípase de lipoproteínas
hepática é também uma ectohidrólase dos capilares (neste caso, dos capilares do
fígado), mas é diferente da dos outros tecidos: para além de, em acréscimo aos
triacilgliceróis, poderem catalisar a hidrólise de fosfolipídeos, só atuam em micelas
lipoproteicas que já diminuíram de tamanho por ação da lípase de lipoproteínas dos
tecidos adiposo ou muscular.
Através da ligação das apo B100 aos recetores das LDL (liga apo E e apo B100)
existente na membrana celular, as LDL plasmáticas são captadas (endocitose) pelas
células do organismo com especial relevância para os hepatócitos. Após a captação
das LDL ocorre a hidrólise dos seus componentes nos lisossomas. A atividade dos
recetores das LDL é regulada negativamente pelo conteúdo de colesterol da célula:
quanto maior a quantidade de colesterol dentro duma célula menor a atividade dos
recetores. As LDL também podem ser captadas por mecanismos que não envolvem
os recetores das LDL: nos macrófagos dos tecidos e em algumas células endoteliais
existe um outro tipo diferente de recetores chamados “recetores de limpeza”. Estes
recetores têm uma especial afinidade para as LDL que sofreram alterações
(nomeadamenteoxidação) nos seus componentes. Via ligação das LDL a estes
recetores, os macrófagos, nomeadamente os macrófagos situados na íntima das
artérias (camada subendotelial), podem acumular colesterol no seu interior. Porque a
atividade dos recetores de limpeza não é regulado pelo conteúdo de colesterol na
célula os macrófagos podem “encher-se” de colesterol. Na íntima das artérias os
macrófagos cheios de colesterol, devido ao seu aspeto quando visualizados por
microscopia, designam-se por “células espumosas”.
As HDL estão envolvidas no chamado transporte reverso (dos tecidos para o fígado)
do colesterol. As HDL são lipoproteínas que têm origem no fígado e intestino e que,
na sua forma imatura, são pequenos discos de tipo membranar (duplo folheto
lipídico) contendo fosfolipídeos, colesterol e apolipoproteínas dos tipos A, C e E. As
HDL nascentes captam colesterol dos tecidos extrahepáticos (incluindo macrófagos)
e, nesta captação, participa um transportador membranar denominado ATP-binding
cassete-A1 (ABC-A1) e o recetor de limpeza B1. (Um outro processo pelo qual as
HDL captam colesterol já foi referido: aquando da hidrólise dos triacilgliceróis dos
quilomicra e das VLDL parte do colesterol passa para as HDL.) O colesterol captado
pelas HDL é subsequentemente esterificado e os ésteres de colesterol vão formando
o seu miolo; as HDL deixam de ser estruturas discoides para passarem a ser
esféricas. A formação destes ésteres de colesterol é catalisada pela
lecitina-colesterol acil transférase (LCAT), uma enzima plasmática que é ativada pela
apo AI das HDL. A lecitina (fosfatidilcolina) é um glicerofosfolipídeo presente nas
HDL e a LCAT catalisa a transferência do resíduo de ácido gordo da posição 2 da
lecitina para o colesterol (ver Equação 4). À medida que uma dada micela de HDL
vai captando colesterol dos tecidos extrahepáticos e de outras
lipoproteínas, este colesterol vai sendo esterificado. Este processo catalítico, para
além de, permitindo a continuação do processo de captação, manter baixo o
colesterol não esterificado da periferia das micelas de HDL, também faz com que
estas micelas vão aumentando de diâmetro. Quando as HDL atingem maiores
diâmetros acabam por verter o seu conteúdo de ésteres de colesterol no fígado. Na
membrana dos hepatócitos existe um recetor para as apo AI (denominado recetor de
limpeza B1) que permite a ligação das HDL; após a ligação das HDL ao recetor de
limpeza B1 os ésteres de colesterol das HDL são vertidos no hepatócito. Ao
contrário do que acontece no caso das LDL, a captação dos ésteres de colesterol
das HDL pelos hepatócitos não é um processo endocítico: como resultado da
interação entre as HDL e os recetores de limpeza B1 hepáticos regeram-se micelas
de HDL discoides (desprovida de ésteres de colesterol) que se mantêm no plasma
sanguíneo. Os ésteres de colesterol captados pelos hepatócitos podem sofrer
hidrólise nos lisossomas e o colesterol libertado pode voltar ao plasma incorporado
nas VLDL ou pode ser excretado (não transformado ou transformado em sais
biliares) pelas vias biliares e, parcialmente, perder-se nas fezes. As HDL discoides
que perderam o seu colesterol são recicladas: captam colesterol dos tecidos,
“armazenam” no seu miolo o colesterol esterificado que se vai formando (ação da
LCAT) e, via recetor de limpeza B1, vertem o colesterol no fígado.