Hipogonadismo Masculino - Endocrinologia

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Hipogonadismo masculino
Neto Monteiro - 143
● Síndrome clínica → incapacidade de produzir quantidades fisiológicas de testosterona e/ou quantidades normais
de espermatozóides
● Primário (hipergonadotrófico) → queda de testosterona e aumento de FSH e LH
○ Anormalidade dos testículos
● Secundário (hipogonadotrófico) → queda da testosterona com FSH e LH baixos ou normais
○ Distúrbio hipotalâmico e/ou hipofisário
● Associação dos dois → pacientes idosos ou com doenças crônicas
● Formas raras → incapacidade de converter testosterona em DHT pela deficiência de 5-alfa-redutase
● Congênito ou adquirido
● Pré puberal ou pós puberal
Fisiologia reprodutiva masculina
Eixo hipotalâmico-hipofisário testicular
● Mecanismos de estimulação positiva e feedback negativo
● Reguladores positivos do testículo → LH e FSH (GnRH)
○ Pulsos a cada 60-90 min
● LH → estimular produção de testosterona pela célula de Leydig
● FSH → ação nos túbulos seminíferos (Céls de Sertoli) → espermatogênese + produção de inibina B →
feedback negativo na liberação de FSH
● Ativina → gonócitos e células de Sertoli → estímulo ao FSH
● Liberação de GnRH → esteróides sexuais + hormônios peptídicos (prolactina, ativina A, inibina B, leptina,
kisspeptina)
● Testosterona (diretamente) ou pelo estradiol (indiretamente) inibe o GnRH
● Prolactina inibe o GnRH através da inibição da Kisspeptina
● Kisspeptina → potente secretagogo do GnRH
○ Núcleo arqueado
○ Mutações que com perda de kisspeptina resultam em retardo puberal e hipogonadismo
hipogonadotrófico normósmico
○ Mutações ativadoras causam puberdade precoce
● Leptina → secretada pelos adipócitos periféricos → interação com os neurônios secretores de kisspeptina
○ Permissividade do início da puberdade e funcionamento do eixo HHT
Função testicular
● Dupla função → produção de esteroides sexuais e espermatozoides
● Dois componentes → células de Leydig e túbulos seminíferos
● Leydig → células intersticiais → produção de 7 mg/dia de testosterona regulada pelo LH
○ Testo atua para mediar e promover ação androgênica em quase todos os tecidos
○ Perifericamente convertida em estradiol (aromatase - adipócitos) ou DHT
(5-alfa-redutase 2 subtipos - fígado e pele)
○ 200-300 µg de DHT produzidos diariamente
○ 10 µg/dia de estradiol e 70 µg/dia de DHT são produzidos pelo testículo → 80% do
DHT e estradiol circulantes vêm da conversão periférica
○ INSL3 (fator 3 semelhante à insulina) → refletem o número e o status de
diferenciação da célula de Leydig
■ Aumento durante a puberdade, estável dos 18 aos 35-40 anos e decaem
● Túbulos seminíferos → 80-90% da massa testicular → 30 milhões/dia de espermatozóides
○ Células de sertoli + células germinativas → regulação pelo FSH e testosterona
○ FSH dá o start e a testosterona faz a maturação
○ Sertoli secreta peptídeo GnRH símile, transferrina, ativador do plasminogênio,
ceruloplasmina, fator inibidor dos ductos müllerianos, antígeno H-Y, inibina B
○ Dímeros da subunidade alfa da inibina B formam a ativina A
○ Inibina B e ativina A → reguladores parácrinos da espermatogênese
Transporte da testosterona no plasma
● Albumina e SHBG → produção hepática
● 30-45% ligada a SHBG, 50-68% a albumina, até 4% a transcortina e uma quantidade mínima
a alfa-1-glicoproteína ácida (orosomucoide)
● Testosterona livre → biologicamente ativa → 1-4% da testo circulante
● Testo total (TT) = testo livre (TL) + testo ligada à proteínas
● Testo biodisponível = TL + testo ligada à albumina (pois se desprende fácil)
Efeitos da testosterona
● Age diretamente ou após conversão em DHT ou estradiol
● Receptor androgênico intracelular ou receptores estrogênicos alfa e beta
● Testosterona → diferenciação da genitália interna e externa masculina, características
sexuais secundárias e pela função erétil na vida adulta + libido
● DHT → crescimento da próstata, pele e folículos pilosos em áreas andrógeno-sensíveis
● Estradiol → prevenção de reabsorção óssea, fusão da epífise, diferenciação sexual do
cérebro, feedback negativo nas gonadotrofinas, alguns aspectos de comportamento e função
do cérebro e dos lipídios plasmáticos + progressão da aterosclerose
Etiologia do hipogonadismo primário (hipergonadotrófico)
Só coloquei aqui em etiologia as causas que o professor pediu pra ver, mas tem mais um monte no
livro
1. Congênitas
Síndrome de Klinefelter
● causa genética mais comum de hipogonadismo masculina
● Cromossomo X extra → 47 XXY (forma clássica - ⅔) ou mosaicismos
● Testículos pequenos ou endurecidos (fibrose e hialinização dos túbulos seminíferos),
azoospermia (obliteração dos túbulos), pilosidade facial reduzida, pilosidade pubiana
diminuída e de disposição triangular, pênis de tamanho reduzido (micropênis é raro),
criptorquidia uni ou bilateral, alta estatura com proporções eunucóides, ginecomastia e
hipogonadismo hipergonadotrófico.
● Fenótipo evidenciado apenas após a puberdade
○ Até 12 anos as gonadotrofinas estão em níveis pré-puberais
○ Até 14 anos testosterona tende a estar normal
○ Lembrar dos mosaicismos → testo sérica normal ou no limite inferior, fenótipo
variável, excepcionalmente férteis
● Maior incidência de intolerância a glicose e DM, doenças tireoidianas, DPOC, LES, tremor
essencial, osteoporose, veias varicosas, tromboembolismo, doença cerebrovascular, doença
valvular aórtica, ruptura de aneurisma e taurodontismo (queda precoce de dentes)
○ Um monte de comorbidade, coitados… tem mais umas que não citei
● Dificuldade de aprendizado e controle inadequado de impulsos
Criptorquidia
● Testículo fora da bolsa escrotal → principal anomalia gonadal masculina
● Unilateral ou, mais raramente, bilateral
● Cerca de 50% localizados no anel inguinal externo ou no topo da bolsa escrotal
○ 19% no canal inguinal
○ 9% intra-abdominais
○ 23% ectópicos
● Complicações → oligo e azoospermia, infertilidade e risco de malignização
○ Infertilidade em 50% dos uni e 75-90% dos bilaterais
○ malignização → seminoma e carcinoma de células embrionárias
Síndrome de Morris
● Síndrome da insensibilidade androgênica completa
● Genitália externa feminina, grandes lábios hipoplásicos, vagina em fundo cego e estruturas
müllerianas ausentes
● Testículos presentes nos grandes lábios, canal inguinal ou abdome
● Mamas bem desenvolvidas com pelos pubianos e axilares escassos ou ausentes
● Falta de menstruação geralmente é o motivo da consulta
● Suspeitar em paciente fenotipicamente feminina com hérnia inguinal (ppte bilateral), massa
testículo-símile na região inguinal ou grandes lábios ou amenorreia primária
● Adolescência → excesso de LH sem feedback negativo faz os testículos secretarem grande
quantidade de estradiol pelo excesso de testo → características sexuais secundárias
femininas
● Identidade de gênero geralmente feminina
○ Não se sabe idade ideal para orquiectomia
○ Após cirurgia, repor hormônios femininos
○ Pode ser necessária uma cirurgia para aumentar profundidade da vagina (neovagina)
2. Adquiridas
● Varicocele
● Parotidite e outras viroses
● Orquites
● Falência testicular autoimune
Etiologia do hipogonadismo secundário (hipogonadotrófico)
1. Congênita
Deficiência de GnRH
● Síndrome multigênica, maioria ligada ao X, mas nem sempre
○ Esporádica (60%) e familiar (40%)
○ Mais de 30 genes envolvidos
● Espectro clínico → Síndrome de Kallmann (SK) e hipogonadismo hipogonadotrófico
congênito normósmico (nHHC ou HH congênito idiopático)
● SK → Defeitos nos genes envolvidos no desenvolvimento dos neurônios do GnRH e no
sistema olfatório
○ Agenesia ou hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios → anosmia ou hiposmia →
muitas vezes os indivíduos não percebem → precisa testar (e vamos de potinhos de
café)
○ Hábito eunucóide e hipospadia
○ Problemas renais, surdez, metacarpos curtos, defeitos faciais da linha média,
distúrbios da visão em cores, nistagmo, RM, movimentos de espelho nos MMSS,
epilepsia e ataxia cerebelar
○ Ressonância → 56% agenesia bilateral de bulbo olfatório, 2% agenesia unilateral,
sulcos olfatórios anormais ou ausentesbilateralmente em 56%, unilateralmente em
17%. RM normal em menos de 10%
● 10-20% da SK ou nHCC o hipogonadismo é reversível
○ Avaliar a reposição androgênica → reajuste de dose ou parada
2. Adquirida
Orgânicos
● Qualquer lesão selar → inibição direta ou mais comumente por outros déficits hormonais
○ Adenomas de hipófise → compressão da haste ou hiperPRL
○ Tumores, doenças inflamatórias, infiltrativas e infecciosas
● TCE
● irradiação e cirurgia hipofisária
Funcionais
● Na ausência de anormalidade estrutural → redução da secreção pulsátil de GnRH
● Atividade física intensa e perda de peso
● DM2, síndrome metabólica e obesidade grave → hiperestrogenemia e mais SHBG
● Fragmentação do sono → interrompe ciclo noturno da testosterona
● Aumento da temperatura no escroto (maior adiposidade), hiperinsulinemia e hiperglicemia
reduzem a produção e motilidade dos espermatozóides
● Doenças crônicas graves e distúrbios endócrinos → HiperPRL, hiper ou hipocortisolismo,
hipo ou hipertireoidismo
● Fármacos → opioides, glucocorticoides, anabolizantes, análogos de GnRH em uso contínuo,
drogas ilícitas
Manifestações clínicas
● Manifestações da deficiência de testosterona → depende de quando começa e da
velocidade de instalação, duração e gravidade da deficiência
● Desde o primeiro trimestre fetal → graus variáveis de ambiguidade genital
● Após diferenciação sexual → micropênis, criptorquidismo e/ou microquidismo
● Entre o nascimento e a puberdade → ausência ou atraso do desenvolvimento dos caracteres
sexuais secundários → pênis pequeno, testículos pequenos, poucos pelos pubianos e
axilares
○ Voz fina, incompleto desenvolvimento da massa muscular e hábito eunucoide
■ Envergadura > altura em mais que 5 cm e a relação vértice-pubis/púbis
-chão é > 1 (normal é < 1)
● Após a puberdade → menos evidentes → redução da libido e de atividade sexual, disfunção
erétil, redução ou desaparecimento das ereções penianas noturnas, redução de pelos
corporais, ginecomastia, infertilidade, fraturas por fragilidade, fogachos e sudorese
○ Testículo de volume normal ou um pouco atrofiado
○ Tamanho do pênis não se altera
● Hipogonadismo grave de longa duração → face hipogonádica clássica (palidez e rugas finas
ao redor da boca e dos olhos), distribuição da gordura corporal com padrão feminino e
ginecomastia
● Sinais e sintomas menos específicos → anemia, fadiga, irritabilidade, diminuição da energia,
motivação, autoconfiança, humor deprimido, falta de concentração e memória, distúrbios do
sono, diminuição da massa e forças musculares, aumento da gordura corporal e obesidade
abdominal
Avaliação Diagnóstica do Hipogonadismo
Anamnese
● História sexual completa → frequência de masturbação e atividade sexual, fertilidade, libido,
função erétil e ejaculatória
● Avaliar alterações do olfato → Sd de Kallmann → causa mais comum de hipo hipo congênito
● Antecedentes de orquite, traumatismos, tumores, cirurgias, radioterapia, infecções pelo HIV
e outras ISTs, doenças sistêmicas, distúrbios da região selar, TCE, uso de drogas ilícitas,
opioides, glicocorticóides, esteroides androgênicos, inibidores da 5-alfa-redutase,
medicações psiquiátricas ou citotóxicas
Exame físico
● Altura, envergadura, peso, massa muscular, adiposidade, caracterizar pelos corporais
● Avaliação do pênis e do testículo
● Pesquisar ginecomastia, galactorreia, hérnias, hidrocele e varicoceles + campo visual
● Exame digital da próstata → a partir dos 40-50 anos de idade
Indicações de rastreamento
● Não há consenso das sociedades
● Não deve ser realizado de rotina
● Sugerido em pacientes com sinais e sintomas ou fatores de risco para seu desenvolvimento,
como tumores da região selar
● Diagnóstico → sintomas e sinais de deficiência de testosterona + níveis séricos de TT ou TL
inequivocamente e consistentemente baixos
○ Não dosar em homens se recuperando de doença aguda ou em uso temporário de
medicações que interfiram no eixo gonadal
● Existem ferramentas para facilitar (questionários e escalas) mas possuem baixa sensibilidade
e especificidade, não sendo usadas na prática clínica
Avaliação hormonal
● Dosagem da TT sérica → há variação ao longo do dia
○ Pico matutino, ocorrendo supressão pela glicose e pela ingestão alimentar
○ Realizar coleta entre 7-10h em jejum
○ Paciente que trabalha a noite, dosar dentro de 3h após acordar
● Se TT baixa, realizar nova dosagem dentro de 2-3 semanas → há flutuações de um dia para o
outro → até 30% tem um segundo resultado normal
● Lembrar de não dosar quando doença aguda ou medicamento que interfira no eixo
● TT → Utilizar radioimunoensaio, ensaios imunométricos ou cromatografia líquida acoplada à
espectrometria de massas
● TT → soma das frações livres e ligadas → níveis influenciados pela SHBG
○ 200-400 ng/dl
○ TT no limite inferior ou condições que alterem os níveis de SHBG → dosar TL
○ Se TT muito baixa (< 150) → NÃO dosar TL → pouco provável estar normal
● Causas que aumentam SHBG: envelhecimento, hiperestrogenismo, deficiência androgênica,
hipertireoidismo, uso de anticonvulsivantes, hepatite, cirrose, anorexia nervosa, estresse
prolongado, deficiência de GH, porfiria
● Causas que diminuem SHBG: obesidade, hiperinsulinemia, hipotireoidismo, terapia com
androgênios, uso de progestágenos, corticoterapia, acromegalia, síndrome nefrótica,
mutação no gene SHBG
● TL → diálise de equilíbrio ou ultrafiltração → indisponíveis
● Calcular a TL e testo biodisponível a partir das concentrações
de TT, SHBG, e albumina http://www.issam.ch/freetesto.htm
● Dosagem de TL por imunoensaios em laboratórios locais é comumente disponível mas não é
confiável, não é recomendado fazer → melhor calcular mesmo
● O livro não menciona isso, mas lembrar de dosar o FSH e LH pra diferenciar primário e
secundário
Confirmação do diagnóstico
● Não há consenso entre as sociedades
● TL é recomendado que cada laboratório tenha seu valor de referência para a diálise de
equilíbrio e para a calculada (calculada pelo método de diálise de equilíbrio)
http://www.issam.ch/freetesto.htm
Hipogonadismo primário ou hipergonadotrófico
● Elevação das gonadotrofinas por falta de feedback negativo
● Testosterona baixa com FSH e LH altos
Hipogonadismo secundário ou hipogonadotrófico
● Níveis baixos de testosterona com FSH e LH baixos ou normais
Hipogonadismo misto ou combinado
● Doenças sistêmicas agudas e crônicas, etilismo crônico, hipogonadismo relacionado à idade
→ condições que podem afetar o eixo
● Queda da testosterona com níveis variáveis de FSH e LH → depende da predominância de
primário ou secundário
● Nos três tipos há queda da contagem de espermatozoides
● Após definir o tipo → definir etiologia
○ Cariótipo → suspeita de klinefelter
○ RM → Pacientes com hiper PRL, TT < 150 ng/dl, pan-hipopituitarismo ou sintomas
sugestivos de massa selar
● Se fertilidade desejada → realizar espermograma em pelo menos duas amostras de sêmen
com intervalo de 2 semanas analisados dentro do intervalo de 1h da ejaculação após no
mínimo 48h de abstinência sexual e não superior a 5-7 dias
○ VR: 39 milhões de espermatozóides no total, com concentração de 15 milhões por
ml, 58% vivos, 40% com motilidade, sendo 32% com motilidade progressiva, e 4%
com morfologia normal
Tratamento do Hipogonadismo
● Funcional → tratar o fator desencadeante
● Orgânico → Reposição de testosterona
○ No Brasil → Fórmulas IM e em gel
○ Gel → passa todo dia em alguma região, geralmente coxa, mas tem que ter
cuidado pra não terminar passando para alguém por contato
○ IM → a cada 10, 14 ou 21 dias é reaplicado
■ Undecanoato é a fórmula mais confortável, aplicada a cada 14 semanas,
mas é mais cara
○ Fórmulas orais, adesivos e implantes não estão disponíveis no Brasil
Tabela: Fórmulas IM
Tabela: Gel