Introdução a farmacologia

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Introdução a Farmacologia
Ana Silvia C. F. Liss
Natureza dos fármacos
No senso comum, um fármaco pode ser definido como qualquer substância que altera a função biológica por meio de suas ações químicas. Na maioria dos casos, a molécula do fármaco interage como um agonista (ativador) ou antagonista (inibidor) com uma molécula-alvo específica que desempenha um papel regulador no sistema biológico. Essa molécula-alvo é denominada receptor. Alguns dos novos fármacos de moléculas grandes (biológicos) são eles mesmos receptores e ligam-se a moléculas endógenas. A natureza dos receptores é tratada de forma mais completa no Capítulo 2. Em um número muito pequeno de casos, fármacos conhecidos como antagonistas químicos interagem diretamente com outros fármacos, ao passo que poucos fármacos (agentes osmóticos) interagem quase exclusivamente com moléculas de água. Fármacos podem ser sintetizados dentro do corpo (p. ex., hormônios) ou ser produtos químicos não sintetizados no corpo (p. ex., xenobióticos). 
Para interagir quimicamente com seu receptor, uma molécula de um fármaco deve ter o tamanho, a carga elétrica, o formato e a composição atômica apropriados. Além disso, um fármaco, com frequência, é administrado em uma localização distante de seu sítio de ação pretendido (p. ex., um comprimido ingerido por via oral para aliviar uma cefaleia). Portanto, um medicamento útil deve ter as propriedades necessárias para ser transportado de seu sítio de administração para o sítio de ação. Finalmente, um fármaco útil deve ser inativado ou excretado do corpo em uma velocidade razoável, de modo que suas ações tenham a duração apropriada.
No passado, a descoberta de fármacos resultava de observa-ções casuais do efeito de extratos de plantas ou substâncias indi-viduais em animais ou humanos; a abordagem atual se apoia no rastreamento altamente focalizado de bibliotecas contendo cen-tenas de milhares ou mesmo milhões de compostos capazes de interagir com um alvo molecular específico ou de produzir uma determinada resposta biológica. De modo ideal, os alvos mole-culares são de origem humana, obtidos por transcrição e tradu-ção de genes humanos clonados. Assim, sabe-se que os potenciais fármacos identificados nesses rastreamentos reagem com a pro-teína humana e não somente com seu equivalente (ortólogo) ob-tido de camundongos ou de outra espécie.
Entre as variáveis consideradas na triagem estão suscetibili-dade do alvo a fármacos e o rigor do rastreamento em termos da concentração do composto que está sendo testado. Essa susceti-bilidade se refere à facilidade com a qual a função do alvo pode ser alterada na direção desejada por uma molécula orgânica pe-quena. Se o alvo proteico tem locais de ligação bem definidos para uma molécula pequena (p. ex., um local catalítico ou alosté-rico), as possibilidades de sucesso são excelentes. Se o objetivo é usar uma molécula pequena para mimetizar ou impedir a intera-ção entre duas proteínas, o desafio é muito maior.
O êxito inicial obtido em uma triagem raramente corresponde a um fármaco comercializável, que com frequência tem baixa afinidade pelo alvo e carece da especificidade e das proprieda-des farmacológicas desejadas. Os químicos sintetizam deriva-dos, definindo, assim, a relação estrutura-atividade e otimizan-do variáveis, como afinidade pelo alvo, atividade agonista/ antagonista, permeabilidade através da membrana celular, ab-sorção e distribuição no organismo, metabolização e efeitos indesejados.
No passado, essa abordagem era realizada largamente por instinto e por tentativa e erro; o desenvolvimento moderno dos fármacos frequentemente usa a vantagem da determinação da estrutura, em alta resolução, do suposto fármaco ligado ao seu alvo. A cristalografia de raios X oferece as informações estrutu-rais mais detalhadas se a proteína-alvo pode ser cristalizada com o fármaco principal ligado a ela. Usando técnicas de modelagem molecular e química computacional, a estrutura municia o quí-mico com informações sobre as substituições que provavelmen-te melhoram o ajuste do fármaco com seu alvo e, assim, aumen-tam sua afinidade. Estudos de ressonância magnética nuclear do complexo fármaco-receptor também podem fornecer informa-ções úteis 
o alvo é suscetível a fármacos? A suscetibilidade de um alvo a uma molécula orgânica de baixa massa molecular depende da presença de locais de ligação que te-nham considerável afinidade e seletividade pelo fármaco. Se o alvo é uma enzima ou um receptor para um ligante pe-queno, é-se encorajado a prosseguir. Se o alvo está relacionado com outra proteína a qual apresenta, por exemplo, um local de ligação de um ligante regulador, tem-se esperança. Entretanto, se os ligantes conhecidos são peptídeos ou proteínas com extensos conjuntos de contatos com seu receptor, o desafio é muito maior. Se o objetivo é interromper interações entre duas proteínas, pode ser necessário encontrar o “ponto-chave” que é crucial para as in-terações proteína-proteína, e essa região pode não ser detectada. A acessibilidade do fármaco ao seu alvo também é crítica. Alvos extracelulares são intrinsecamente mais fáceis de alcançar e, em geral, somente alvos extracelulares são acessíveis a fármacos ma-cromoleculares.
o alvo foi validado?
A questão de saber se o alvo foi validado é obviamente crítica. A resposta negativa, com frequência obtida apenas retrospecti-vamente, é causa comum de falha no desenvolvimento de fár-macos (Quadro 1-1). As técnicas modernas de biologia molecu-lar oferecem poderosas ferramentas para validar alvos potenciais de fármacos até ao ponto dos sistemas de modelos biológicos as-semelharem-se à biologia humana. Os genes podem ser inseri-dos, interrompidos e alterados em camundongos. Pode-se, as-sim, criar modelos de doença em animais ou mimetizar os efeitos de interrupção ou ativação em longo prazo em um determina-do processo biológico. Se, por exemplo, a interrupção de um gene que codifica uma enzima ou receptor específicos tiver efei-tos benéficos em um modelo murino válido de doença humana, pode-se pressupor que o alvo potencial do fármaco tenha sido validado. As mutações em humanos também podem fornecer in-formações muito valiosas.
pesquisa pré-clínica adicional
Seguindo a via recém-descrita, pode-se obter uma molécula de um potencial fármaco que interage com um alvo validado e altera sua função da forma desejada. Agora é preciso considerar todos os aspectos da molécula em questão – sua afinidade e seletivida-de para interagir com o alvo, suas propriedades farmacocinéticas (ADME), questões como a síntese em larga escala ou purificação, as propriedades farmacêuticas (estabilidade, solubilidade, ques-tões de formulação) e sua segurança. Pode-se tentar corrigir, na medida do possível, alguma deficiência óbvia modificando a pró-pria molécula ou alterando a forma como a molécula é apresen-tada para uso.
Antes de serem administrados a humanos, os fármacos po-tenciais são testados quanto a toxicidade geral, monitorando-se, por longo período, as atividades de vários sistemas em duas es-pécies de animais – geralmente um roedor (camundongo) e um não roedor (coelho). Os compostos também são avaliados quan-to à carcinogenicidade, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva (ver Cap. 4). Quando possível, são usados testes in vitro e ex vivo, ambos para poupar animais e minimizar custos. Se for observado um efeito indesejado, a questão óbvia é se ele resulta do seu me-canismo (i.e., é causado por interação do fármaco com o seu alvo intencional) ou é causado por um efeito fora do alvo, o qual po-deria ser minimizado por uma otimização adicional da molécula. Antes que o candidato a fármaco possa ser administrado a hu-manos em um ensaio clínico, o patrocinador deve preencher um
nidos.
O NIH dos Estados Unidos identifica sete princípios éticos que devem ser atendidos antes de serem iniciados os ensaios clínicos:
1. Valor social e clínico 2. Validade científica 3. Seleção justa dos indivíduos 4. Consentimento informado 5. Relação risco-benefício favorável 6. Revisãoindependente 7. Respeito pelos indivíduos potenciais e inscritos (NIH, 2011)
Em geral, os ensaios clínicos regulamentados pela FDA são conduzidos em quatro fases. As fases I a III são projetadas para
estabelecer segurança e eficácia, enquanto a fase IV, triagens pós--comercialização, delineia informações adicionais com relação a novas indicações, riscos, doses e posologia. A Tabela 1-1 e a Figu-ra 1-1 resumem os aspectos importantes de cada fase do ensaio clínico; observe o rigor de cada estágio sucessivo pelo relativa-mente longo e dispendioso processo. Quando os ensaios iniciais da fase III estão completos, o responsável (em geral uma empresa farmacêutica) requer da FDA a aprovação para comercializar o medicamento; esse requerimento é denominado NDA ou BLA. O requerimento é acompanhado de relatório técnico (RT) que contém informações abrangentes, incluindo registro de casos in-dividuais de centenas ou milhares de indivíduos que receberam o medicamento durante a fase de testes III. O RT é revisado por equipes de especialistas e a FDA pode convocar ajuda de especia-listas externos nos casos complexos, em simpósios. Sob as disposições do PDUFA (Lei da Taxa de Usuário de Fár-macos Sujeitos a Prescrição instituída inicialmente em 1992 e re-novada a cada 5 anos, mais recentemente em 2012), as empresas farmacêuticas subsidiam uma significativa porção do orçamento da FDA por meio de taxas de usuários, um esforço legislativo para acelerar o processo de revisão e aprovação de fármacos, pelo au-mento de recursos. O PDUFA também ampliou o programa na segurança de fármacos da FDA e aumentou os recursos para re-visar a publicidade de medicamentos na televisão. Sob o PDUFA, uma vez requerido o NDA à FDA, o despacho normalmente leva de 6-10 meses. Durante esse tempo, geralmente são realizadas muitas revisões, incluindo reuniões de comitês consultivos, alte-rações, inspeções de instalações de fabricação e revisões de nome próprio (FDA, 2013a). Antes de o fármaco ser aprovado para co-mercialização, a empresa e a FDA devem concordar sobre o con-teúdo da bula – que serão as informações oficiais de prescrição. A bula descreve as indicações aprovadas para uso do medicamen-to e as informações farmacológicas clínicas, incluindo dosagem, reações adversas, advertências e precauções especiais (algumas ve-zes colocadas em uma caixa com “tarja preta”)
A demonstração de eficácia para a FDA requer a realização de “investigações adequadas e bem controladas”, comumente in-terpretadas como dois ensaios clínicos replicados, que, em geral, mas nem sempre, são randomizadas, duplo-cegas e controladas por placebo (ou de outra maneira). O placebo é um controle adequado? A Declaração de Helsin-que, da World Medical Association (2013) desencoraja o uso de controles de placebo quando há um tratamento alternativo dis-ponível para comparação por causa da preocupação de que os participantes do estudo randomizado para placebo seriam priva-dos, de fato, do tratamento durante a conduta do ensaio.