Lista_Exercicios_Quimica_Farmaceutica_AINEs_Corticosteroides

Prévia do material em texto

QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 1
QUÍMICA FARMACÊUTICA
AINEs e Corticosteroides
20 questões com aumento gradual de dificuldade
Exemplos estruturais de AINEs usados ao longo da lista.
Base de estudo: AINEs2026.pdf e Corticosteroides2022.pdf.
Lista sem gabarito, organizada para revisão e preparação para prova.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 2
Como usar esta lista
• As questões 1 a 5 trabalham reconhecimento estrutural e mecanismos básicos.
• As questões 6 a 10 introduzem ionização, interações intermoleculares, estereoquímica e propriedades físico-
químicas.
• As questões 11 a 15 aprofundam relação estrutura-atividade (SAR/REA) e receptor glicocorticoide.
• As questões 16 a 18 abordam seletividade COX-1/COX-2, planejamento molecular e metabolismo.
• As questões 19 e 20 integram planejamento de fármacos, estrutura, alvo e mecanismo de ação.
NÍVEL 1 - Fundamentos
1. Via do ácido araquidônico
Considere a sequência geral da cascata dos eicosanoides:
a) Qual é o principal alvo molecular dos AINEs?
b) Qual etapa da via é reduzida quando a ciclo-oxigenase é inibida?
c) Explique por que a inibição da COX diminui a formação de prostaglandinas.
d) A inibição direta da COX bloqueia também a síntese de leucotrienos? Justifique a partir da via.
Fosfolipídios de membrana
 | PLA2
 v
Ácido araquidônico
 | |
 COX-1/COX-2 LOX
 | |
Prostaglandinas Leucotrienos
Prostaciclina
Tromboxanos
Esquema simplificado da via do ácido araquidônico.
2. Reconhecimento químico dos salicilatos
Observe as quatro estruturas abaixo e responda:
a) Identifique os principais grupos funcionais presentes em cada molécula.
b) Quais apresentam ácido carboxílico livre?
c) Qual apresenta uma amida?
d) Qual apresenta um éster?
e) Qual é a diferença estrutural essencial entre ácido salicílico e ácido acetilsalicílico?
Estruturas para análise na questão 2.
3. Classificação dos derivados arilalcanóicos
Considere o farmacóforo geral Ar-CH(R)-COOH, no qual R = H corresponde ao padrão relacionado ao ácido 
acético e R = CH3 ao padrão do ácido propiônico.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 3
Classifique os fármacos a seguir em derivados relacionados ao ácido acético ou ao ácido propiônico:
a) Diclofenaco
b) Indometacina
c) Ibuprofeno
d) Naproxeno
e) Cetoprofeno
 R
 |
Ar - CH - COOH
R = H -> padrão acético
R = CH3 -> padrão propiônico
Farmacóforo geral simplificado.
4. Hidrocortisona x cortisona
Na interconversão entre hidrocortisona e cortisona, a função química da posição 11 é modificada.
a) Que grupo funcional está presente em C11 na hidrocortisona?
b) Em qual grupo funcional ele aparece convertido na cortisona?
c) A conversão hidrocortisona -> cortisona corresponde a oxidação ou redução?
d) E a transformação inversa?
Hidrocortisona (11beta-OH) Cortisona (11-C=O)
 11beta-desidrogenase
Relação metabólica apresentada no material de corticosteroides.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 4
5. Estrutura básica dos corticosteroides
Analise o núcleo esteroidal tetracíclico representado abaixo.
a) Quantos anéis formam o núcleo esteroidal?
b) Quais anéis possuem seis membros?
c) Qual anel possui cinco membros?
d) Por que pequenas modificações em posições específicas do núcleo podem alterar significativamente a 
atividade farmacológica?
Representação didática do núcleo corticosteroide.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 5
NÍVEL 2 - Propriedades físico-químicas e interação com o 
alvo
6. Ionização do ibuprofeno
Considere o ibuprofeno como um ácido fraco com pKa = 4,5 e use a equação de Henderson-Hasselbalch: pH = 
pKa + log([A-]/[HA]).
a) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 2,0.
b) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 4,5.
c) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 7,4.
d) Em qual das condições predomina a forma ionizada? Explique.
Ibuprofeno: Ar-CH(CH3)-COOH Ar-CH(CH3)-COO- + H+
O grupo carboxílico é a principal região ionizável desta estrutura.
7. Carboxilato e ligação à COX
Considere um AINE contendo grupo carboxílico que se encontra parcialmente ou majoritariamente na forma 
carboxilato em pH fisiológico.
a) Que tipo de interação pode ocorrer entre COO- do fármaco e um grupo positivamente carregado do sítio da 
COX?
b) Essa interação é covalente ou não covalente?
c) Por que uma região ácida pode contribuir para a orientação de vários AINEs no sítio enzimático?
d) A parte aromática do fármaco tende a interagir melhor com regiões polares ou hidrofóbicas do sítio? 
Justifique.
AINE-COO- ..... +NH2-Arg
Região aromática/hidrofóbica ---- região apolar do canal
Esquema conceitual de interações no sítio da COX.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 6
8. Aspirina e inibição da COX
Considere, para esta questão, a transferência do grupo acetila da aspirina para uma serina do canal catalítico 
da COX.
a) Que tipo de ligação passa a existir entre o grupo acetila e o oxigênio da serina?
b) Por que esse processo difere de uma interação iônica reversível?
c) Explique por que uma modificação covalente da enzima pode produzir efeito inibitório duradouro.
Esquema químico simplificado para a questão 8.
9. Estereoquímica dos derivados propiônicos
Considere o fragmento Ar-CH*(CH3)-COOH, em que o carbono marcado com * está ligado a quatro 
substituintes diferentes.
a) Esse carbono é quiral? Justifique.
b) Quantos enantiômeros são possíveis para uma molécula com apenas esse centro estereogênico?
c) Represente genericamente as configurações R e S.
d) Explique por que dois enantiômeros podem apresentar afinidades diferentes pela COX mesmo possuindo 
os mesmos grupos funcionais.
 CH3
 |
Ar ----- CH* ----- COOH
 |
 H
Centro estereogênico típico de vários derivados do ácido propiônico.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 7
10. Oxicans versus AINEs carboxílicos
Compare um AINE carboxílico clássico com o padrão estrutural dos oxicans (piroxicam, meloxicam e 
tenoxicam).
a) Os oxicans dependem obrigatoriamente de um grupo -COOH para apresentar caráter ácido?
b) Qual região do farmacóforo simplificado abaixo pode participar de equilíbrio tautomérico?
c) Explique como moléculas com esqueletos bastante diferentes podem ocupar regiões semelhantes de uma 
mesma enzima.
AINE carboxílico: Ar-CH(R)-COOH
Oxicam (esquema): Ar-C(OH)=C-C(=O)-N-
 |
 SO2-N
Comparação farmacofórica simplificada.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 8
NÍVEL 3 - Relação estrutura-atividade (SAR/REA)
11. Prednisolona x hidrocortisona
Compare o anel A da hidrocortisona com o da prednisolona. Na prednisolona existe uma insaturação adicional 
entre C1 e C2.
a) Qual alteração estrutural foi realizada em relação à hidrocortisona?
b) Essa nova insaturação pode modificar a geometria e a distribuição eletrônica do anel A? Explique.
c) Como uma alteração relativamente pequena pode modificar a afinidade pelo receptor glicocorticoide?
Hidrocortisona: Delta4
Prednisolona: Delta1,4
Alteração principal: introdução de C1=C2 no anel A.
Esquema da modificação estrutural discutida na questão.
12. Prednisona x prednisolona
Compare a função química em C11 das duas moléculas.
a) Qual delas apresenta carbonila (C=O) em C11?
b) Qual apresenta 11beta-OH?
c) Qual reação química converte a carbonila em álcool?
d) Compare essa relação com a existente entre cortisona e hidrocortisona.
Prednisona: C11 = C=O
Prednisolona: C11 = CH-OH
C=O CH-OH
Comparação funcional em C11.
13. Substituição por flúor em corticosteroides
Triancinolona e dexametasona apresentam substituiçãopor flúor no núcleo esteroidal.
a) O flúor é mais ou menos eletronegativo que o hidrogênio?
b) A ligação C-F é relativamente forte ou fraca?
c) Como a substituição H -> F pode alterar a distribuição eletrônica da molécula?
d) Por que uma troca aparentemente pequena pode alterar o reconhecimento molecular pelo receptor?
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 9
Use o núcleo esteroidal para indicar onde uma substituição pode modificar o reconhecimento pelo receptor.
14. Corticosteroides tópicos e lipofilicidade
No material aparecem acetonido de triancinolona, beclometasona, clobetasol e halobetasol.
a) Qual modificação genérica abaixo corresponde a esterificação?
b) Em geral, mascarar uma hidroxila por esterificação tende a aumentar ou diminuir a lipofilicidade?
c) A introdução de halogênios pode alterar lipofilicidade e interação com o receptor? Explique.
d) Relacione essas alterações ao desenvolvimento de corticosteroides de uso tópico.
A: Esteroide-OH
B: Esteroide-O-C(=O)-R
C: Esteroide contendo F e/ou Cl
Estruturas genéricas para comparação.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 10
15. Receptor glicocorticoide
O material representa corticosteroides atravessando a membrana, ligando-se a receptor intracelular e 
modificando a atividade gênica.
a) Onde se encontra inicialmente o receptor glicocorticoide no esquema?
b) Por que corticosteroides conseguem atravessar a membrana plasmática com relativa facilidade?
c) O receptor glicocorticoide é um receptor de membrana clássico ou receptor intracelular?
d) Como mudanças na estrutura tridimensional do esteroide podem modificar a afinidade por esse receptor?
Representação simplificada do receptor glicocorticoide e seu efeito sobre a expressão gênica.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 11
NÍVEL 4 - Seletividade, planejamento e metabolismo
16. Seletividade COX-1 x COX-2
Considere o modelo conceitual abaixo, no qual a COX-2 apresenta uma região lateral adicional capaz de 
acomodar determinados substituintes.
a) Qual padrão estrutural se aproxima mais de vários AINEs tradicionais: Ar-CH(R)-COOH ou Ar-heterociclo-
Ar-SO2NH2?
b) Qual desses dois padrões se aproxima mais de vários inibidores seletivos de COX-2?
c) Explique por que uma bolsa lateral adicional pode contribuir para seletividade molecular.
d) O tamanho e a geometria dos substituintes influenciam a seletividade? Justifique.
Esquema didático: diferenças de acomodação entre COX-1 e COX-2.
17. Planejamento de um inibidor de COX-2
Considere o núcleo Ar1-heterociclo-Ar2-X. Para X, você pode escolher: -CH3, -OH, -SO2NH2 ou -COOH.
a) Qual substituinte você investigaria para explorar uma região polar adicional da COX-2?
b) Que tipos de interações intermoleculares o grupo escolhido pode realizar?
c) Por que aumentar indiscriminadamente o tamanho de X não garante maior afinidade?
d) Explique usando os conceitos de complementaridade estérica e eletrônica.
Ar1 - heterociclo - Ar2 - X
X = CH3 | OH | SO2NH2 | COOH
Modelo de planejamento para a questão 17.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 12
18. Metabolismo e formação de metabólitos ativos
O material de AINEs apresenta a dipirona (metamizol) relacionada à formação de 4-metilamino-antipirina, 
identificada como metabólito ativo.
a) Um metabólito obrigatoriamente possui menor atividade que o fármaco original? Explique.
b) O que significa dizer que um metabólito é farmacologicamente ativo?
c) Por que o metabolismo deve ser considerado no planejamento de um fármaco?
d) O que pode ocorrer com a duração do efeito se um metabólito ativo apresentar meia-vida maior que o 
composto original?
Fármaco --metabolismo--> Metabólito ativo
Dipirona (metamizol) -> 4-metilamino-antipirina
Esquema conceitual de bioativação/metabolismo.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 13
NÍVEL 5 - Integração e planejamento molecular
19. Projeto de um corticosteroide
Partindo do padrão estrutural da hidrocortisona, proponha um derivado com maior interação com o receptor e 
maior lipofilicidade para uso local.
Você pode considerar: I) insaturação adicional no anel A; II) introdução de F; III) modificação de uma hidroxila 
por éster/acetonido; IV) substituição em C16.
a) Proponha uma estrutura modificada e faça um desenho esquemático.
b) Indique exatamente quais posições você modificaria.
c) Explique o objetivo químico-farmacêutico de cada alteração.
d) Quais alterações tenderiam a modificar a lipofilicidade?
e) Quais podem modificar o reconhecimento pelo receptor?
f) Compare sua proposta com pelo menos dois corticosteroides mostrados no material.
Use o núcleo como base para desenhar e justificar o derivado proposto.
QUÍMICA FARMACÊUTICA | AINEs E CORTICOSTEROIDES
Lista de exercícios - página 14
20. Questão integrativa - AINE x corticosteroide
Considere dois fármacos hipotéticos: A apresenta o fragmento Ar-CH(CH3)-COOH; B apresenta núcleo 
corticosteroide com funções típicas de glicocorticoides.
a) Qual estrutura é compatível com um AINE arilpropiônico?
b) Qual é compatível com um corticosteroide?
c) Qual atua diretamente sobre a COX?
d) Qual atua por receptor intracelular e regulação da expressão gênica?
e) Explique por que os mecanismos de ação são química e farmacologicamente diferentes.
f) Compare a importância da ionização do grupo -COOH do fármaco A com a lipofilicidade do núcleo 
esteroidal do fármaco B.
g) Compare os tipos de interação esperados entre AINE-COX e corticosteroide-receptor glicocorticoide.
h) Explique como classes com estruturas tão diferentes podem produzir efeitos anti-inflamatórios.
FÁRMACO A
Ar-CH(CH3)-COOH
FÁRMACO B
Núcleo esteroidal + grupos oxigenados
Via inflamatória: ácido araquidônico -> COX -> prostanoides
Integre estrutura química, alvo molecular e mecanismo de ação.
Checklist de revisão: grupos funcionais | pKa e ionização | estereoquímica | COX-1/COX-2 | SAR dos 
corticosteroides | metabolismo | receptor glicocorticoide | planejamento molecular