AZLICOS _ sanar

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SUMÁRIO
1. Introdução ..................................................................... 3
2. Mecanismos de ação e resistência .................... 5
3. Espectro de atividade ............................................... 7
4. Farmacocinética ......................................................... 9
5. Eventos adversos ....................................................10
6. Interações medicamentosas ................................13
Referências Bibliográficas ........................................17
3AZÓLICOS
1. INTRODUÇÃO
Os azóis ou azólicos são um grupo de 
agentes fungistáticos sintéticos, com 
um amplo espectro de atividade anti-
fúngica. Os azóis se dividem em imi-
dazóis e triazóis, conforme o número 
de átomos de nitrogênio presente no 
anel azólico (2 e 3, respectivamente). 
Clotrimazol, econazol, fenticonazol, 
cetoconazol, miconazol, tioconazol e 
sulconazol se baseiam no núcleo imi-
dazol, e itraconazol, posaconazol, vo-
riconazol e fluconazol são derivados 
triazóis. Os triazóis são alguns dos 
agentes antifúngicos mais utilizados. 
Os medicamentos desta classe ofe-
recem atividade contra muitos pató-
genos fúngicos sem os efeitos ne-
frotóxicos graves observados com a 
anfotericina B. 
Além da terapêutica antifúngica, os 
azóis também são utilizados no tra-
tamento profilático ou de suporte em 
pacientes imunossuprimidos, como 
portadores do Vírus da Imunodefici-
ência Humana (HIV), transplantados, 
em quimioterapia antineoplásica, en-
tre outros.
O isolamento, em 1953, do antibióti-
co azomicina (2-nitroimidazol) a par-
tir de um estreptomiceto por Maeda 
e colaboradores e a demonstração de 
suas propriedades tricomonicidas, em 
1956 por Horie levaram à síntese quí-
mica e a testes biológicos de muitos 
nitroimidazóis. Um composto, 1-(β-hi-
droxietil)-2-metil-5-nitroimidazol ou 
metronidazol, tem atividade especial-
mente alta in vitro e in vivo contra os 
protozoários anaeróbios T. vaginalis 
e E. histolytica. Estudos posteriores 
revelaram que o metronidazol tinha 
atividade clínica extremamente útil 
contra uma variedade de patógenos 
anaeróbios incluindo tanto bactérias 
gram-negativas e gram-positivas 
como o protozoário G. lamblia.
Outros 5-nitroimidazóis clinicamente 
eficazes, estreitamente relacionados 
com o metronidazol em estrutura e 
atividade incluem o tinidazol, o sec-
nidazol e o omidazol. O benzonida-
zol, outro derivado do 5-nitroimida-
zol, apresenta a peculiaridade de ser 
eficaz contra a doença de Chagas 
aguda.
SE LIGA! O metronidazol e os nitroimi-
dazóis relacionados são ativos in vitro 
contra uma ampla variedade de anaeró-
bios, sejam eles protozoários parasitos 
ou bactérias. 
O metronidazol é um dos principais 
medicamentos para o tratamento de 
infecções anaeróbias. Esse fármaco 
exerce seus efeitos antimicrobianos 
através da produção de radicais livres 
que são tóxicos para o micróbio.
Além das aplicações já descritas, 
a descoberta por Brown e colabo-
radores de que o tiabendazol era 
muito potente contra os nemató-
deos desencadeou o desenvolvi-
mento dos benzimidazólicos como 
4AZÓLICOS
anti-helmínticos de amplo espectro 
para vários parasitos importantes em 
medicina humana e veterinária. Entre 
centenas de derivados testados, os 
mais úteis sob o ponto de vista te-
rapêutico contêm modificações nas 
posições 2 e/ou 5 do anel de benzi-
midazol. Três fármacos - tiabendazol, 
mebendazol e albendazol - têm sido 
amplamente utilizados como trata-
mento para helmintíases humanas. 
MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO
Cetoconazol
IMIDAZÓIS
Miconazol
Itraconazol
Fluconazol
Clotrimazol
Metronidazol
Secnidazol
Albendazol
Mebendazol
Tiabendazol
Antifúngicos
Antiprotozoários e 
anaerobicidas
Antihelmínticos
5AZÓLICOS
2. MECANISMOS DE AÇÃO 
E RESISTÊNCIA 
A atividade contra a maioria dos 
anaeróbios obrigatórios ocorre atra-
vés de um processo de quatro etapas:
• Entrada no microrganismo: o 
metronidazol é um composto de 
baixo peso molecular que se di-
funde pelas membranas celulares 
de microrganismos anaeróbicos e 
aeróbicos. No entanto, a ativida-
de antimicrobiana é limitada aos 
anaeróbios.
• Ativação redutora por proteínas 
de transporte intracelular: o me-
tronidazol é reduzido pelo sistema 
piruvato-ferredoxina oxidoredu-
tase (PFOR) nos anaeróbios obri-
gatórios, o que altera sua estrutu-
ra química. A PFOR normalmente 
gera adenosina trifosfato (ATP) 
por descarboxilação oxidativa do 
piruvato. Com o metronidazol no 
ambiente celular, seu grupo nitro 
atua como um receptor de elé-
trons, capturando elétrons que 
normalmente seriam transferidos 
para íons hidrogênio nesse ciclo. A 
redução do metronidazol cria um 
gradiente de concentração que im-
pulsiona a captação de mais droga 
e promove a formação de compos-
tos intermediários e radicais livres 
que são tóxicos para a célula.
• Produtos intermediários reduzi-
dos interagem com alvos intra-
celulares: partículas citotóxicas 
intermediárias interagem com o 
DNA da célula hospedeira, resul-
tando em quebra da fita do DNA e 
desestabilização fatal da hélice do 
DNA.
• Quebra dos produtos interme-
diários citotóxicos: as partículas 
intermediárias tóxicas decaem em 
produtos finais inativos.
6AZÓLICOS
Figura 1. Mecanismo de ação do metronidazol. Fonte: https://www.emaze.com/@ATIFFWZ 
O metronidazol exerce rápido efeito 
bactericida contra bactérias anaeró-
bias com uma taxa de morte propor-
cional à concentração do medicamen-
to. O metronidazol mata Bacteroides 
fragilis e Clostridium perfringens 
mais rapidamente que a clindamicina.
O metronidazol também é citotóxico 
para bactérias anaeróbicas facultati-
vas, como Helicobacter pylori e Gard-
nerella vaginalis, mas o mecanismo 
dessa ação não é bem conhecido.
Apesar do uso extensivo em todo o 
mundo, a resistência adquirida ao 
metronidazol entre bactérias anaeró-
bicas é rara.
Metronidazol
Metronidazol
Metabólitos
DNA
Bactéria
DNA fragmentado
Ferredoxina 
(reduzida)
Ferredoxina
(oxidada)
Pesquisas demonstram que mais de 
95% dos isolados anaeróbicos nos 
Estados Unidos são suscetíveis ao 
metronidazol. Fora dos Estados Uni-
dos, a resistência ao metronidazol en-
tre anaeróbios gram-negativos tem 
sido relatada com mais frequência e 
parece estar aumentando em alguns 
países como a Índia. 
SE LIGA! As taxas de resistência variam 
de acordo com o país, mas geralmente 
são baixas na maioria dos países.
Nas espécies de Bacteroides, a re-
sistência tem sido conferida por 
7AZÓLICOS
mecanismos mediados tanto por 
plasmídeo, como por cromossomo, 
embora a transferência de resistência 
mediada por plasmídeo para cepas 
suscetíveis tenha sido rara. Vários 
passos parecem necessários para 
o desenvolvimento da resistência, 
o que pode explicar por que a resis-
tência é rara na ausência de terapia 
a longo prazo. A resistência é confe-
rida através da redução da atividade 
da PFOR, que limita a captação celu-
lar de metronidazol e a subsequente 
ativação. 
Embora o desenvolvimento de re-
sistência ao metronidazol em bacté-
rias anaeróbias seja raro, foi relatado 
com mais frequência com H. pylo-
ri. Pesquisas indicam que 10 a 30% 
dos isolados de H. pylori nos países 
ocidentais são resistentes ao metro-
nidazol. Embora o mecanismo de re-
sistência não seja bem conhecido, o 
H. pylori resistente pode acumular 
quantidades menores de metronida-
zol em taxas mais lentas do que as 
cepas sensíveis. 
Isolados de T. vaginalis resistentes fo-
ram isolados de pacientes com infec-
ções por tricomonas refratárias. Nes-
ses organismos, a PFOR está contida 
em um hidrogenossoma, uma vez que 
o organismo não possui mitocôndrias. 
A resistência ao metronidazol está 
associada à atividade de transcrição 
reduzida do gene da ferredoxina, que 
resulta em níveis intracelulares dimi-
nuídos de ferredoxina e na atividade 
reduzida da PFOR. Além disso, a oxi-
dação do piruvato em lactato nos hi-
drogenossomas é encerrada e ocorre 
no citossol via lactato desidrogenase.
MAPA MENTAL: MECANISMO DE AÇÃO
MECANISMO 
DE AÇÃODO 
METRONIDAZOL
Entrada no microrganismo
Redução do metronidazol pelo sistema 
piruvato-ferredoxina oxidoredutase
Produtos intermediários citotóxicos 
desestabilizam DNA
Produtos intermediários são 
quebrados em produtos inativos
Efeito bactericida
3. ESPECTRO DE 
ATIVIDADE
O metronidazol é ativo contra uma 
ampla variedade de anaeróbios, pro-
tozoários e bactérias microaerófilas.
8AZÓLICOS
O metronidazol exerce atividade 
bactericida potente contra organis-
mos gram-negativos anaeróbicos, 
como Bacteroides spp, Prevotella 
spp, Porphyromonas spp, Fusobac-
terium spp, Bilophila wadsworthia e 
Capnocytophaga. Os cocos anaeró-
bicos, como as espécies Peptostrep-
tococcus e Veillonella, também são 
inibidos pelo metronidazol.
Esse medicamento é ativo também 
contra os bacilos gram-positivos 
anaeróbicos de Clostridium spp, em-
bora o Clostridium ramosum possa 
exigir concentrações mais altas do 
medicamento para inibição. Entre os 
bacilos anaeróbios gram-positivos, 
a atividade do metronidazol é geral-
mente mais baixa ou variável. Setenta 
e cinco por cento das espécies de Ac-
tinomyces spp, Propionibacterium 
propionica, Cutibacterium (ante-
riormente Propionibacterium) acnes 
e Lactobacillus são resistentes ao 
metronidazol. A suscetibilidade de 
Mobiluncus é variável; Mobiluncus 
curtisii é geralmente resistente ao 
metronidazol, enquanto Mobiluncus 
mulieris é frequentemente suscetível.
O metronidazol também é ativo con-
tra protozoários anaeróbicos, como 
T. vaginalis, E. histolytica, Giardia 
lamblia, Blastocystis hominis e Ba-
lantidium coli. G. vaginalis e Actino-
bacillus actinomycetemcomitans são 
geralmente suscetíveis ao composto 
original; o metabólito hidroxi do me-
tronidazol é duas a oito vezes mais 
ativo contra esses organismos. A 
atividade do metronidazol contra H. 
pylori varia.
MAPA MENTAL: ESPECTRO DE ATIVIDADE
Bactérias anaeróbicas
Bactérias microaerófilas
Protozoários
Metronidazol 
9AZÓLICOS
4. FARMACOCINÉTICA
O metronidazol é bem absorvido 
após administração oral e é pratica-
mente 100% biodisponível. Geral-
mente se distribui bem nos tecidos 
do corpo e, ao contrário da clindamici-
na, penetra efetivamente na barreira 
hematoencefálica. 
SE LIGA! Duas das características do 
metronidazol são que o medicamen-
to alcança altas concentrações séricas 
após administração oral e que sua pe-
netração tecidual é excelente.
O metronidazol é minimamente liga-
do às proteínas, circulando aproxima-
damente 80% ou mais como medi-
camento livre. Exibe um metabolismo 
dose-dependente e é metabolizado 
no fígado a produtos oxidados e con-
jugados com glucuronídeo, incluindo 
um hidroxi-metabólito, que possui 30 
a 65% da atividade do composto ori-
ginal. De 6-18% do metronidazol são 
excretados inalterados na urina; os 
metabólitos também são excretados 
na urina.
A meia-vida do metronidazol em pa-
cientes com função renal normal é 
de 6-9 horas e permanece inalterada 
naqueles com insuficiência renal. A 
hemodiálise pode aumentar a depu-
ração do metronidazol em 100% ou 
mais, resultando em uma meia-vida 
reduzida de apenas 2,1 a 3,3 horas. 
A farmacocinética do metronidazol e 
seus metabólitos não é afetada sen-
sivelmente pela diálise peritoneal 
ambulatorial crônica. No entanto, a 
meia-vida do medicamento pode ser 
estendida para 18 a 20 horas naque-
les com insuficiência hepática. 
SE LIGA! Não são recomendados ajus-
tes de dose específicos para pacientes 
com disfunção renal ou hepática que re-
cebem metronidazol. No entanto, como 
o acúmulo do medicamento e de seus 
metabólitos pode ocorrer naqueles com 
disfunção hepática, doses mais baixas 
podem ser consideradas com base na 
gravidade da doença e na tolerabilidade 
do paciente.
Entre crianças e adolescentes, a far-
macocinética do metronidazol é se-
melhante à dos adultos. No entanto, a 
eliminação metabólica do metronida-
zol diminui significativamente entre 
os prematuros, com a depuração e a 
meia-vida correlacionadas com a ida-
de gestacional. Recomenda-se, por-
tanto, ajustes posológicos cuidadosos 
para essa população de pacientes.
O metronidazol também pode ser 
administrado topicamente. Quando 
aplicado na face, o gel de metronida-
zol é absorvido sistemicamente em 
um grau desprezível. Quando admi-
nistrado intravaginalmente, o gel de 
metronidazol é absorvido em graus 
variados, dependendo da formulação. 
O metronidazol foi classificado pela 
US Food and Drug Administration 
como categoria B na gravidez. O uso 
10AZÓLICOS
de metronidazol na gravidez é um 
tanto controverso. O fármaco atra-
vessa a placenta e entra rapidamente 
na circulação fetal. Uma vez que não 
existem estudos adequados e contro-
lados que demonstrem segurança em 
mulheres grávidas, o metronidazol só 
deve ser usado durante a gravidez se 
for claramente necessário, e deve ser 
evitado durante o primeiro trimestre.
O metronidazol é excretado no leite 
materno após administração sistê-
mica em concentrações semelhan-
tes às do soro. Sua meia-vida no lei-
te materno é de aproximadamente 9 
a 10 horas. Assim, recomenda-se a 
interrupção da amamentação duran-
te e por três dias após a terapia com 
metronidazol.
MAPA MENTAL: FARMACOCINÉTICA
Vias de administração
Metabolização hepática
Excelente penetração 
tecidualVia de excreção renal Farmacocinética
Oral Tópica Intravaginal
5. EVENTOS ADVERSOS
Os sintomas gastrointestinais como 
náusea, anorexia, vômito, diarreia, có-
licas abdominais e constipação têm 
sido associados ao metronidazol. Um 
sabor metálico desagradável também 
é frequentemente experimentado 
por quem toma metronidazol siste-
micamente. Língua peluda, glossite 
e estomatite também foram expe-
rimentadas e estão associadas ao 
crescimento de candidíase. Embora 
11AZÓLICOS
a droga seja ativa contra C. difficile, 
casos de colite por C. difficile foram 
relatados raramente entre pacientes 
que receberam metronidazol.
Em relação ao sistema nervoso, fo-
ram relatadas convulsões, neuropatia 
periférica, tontura, vertigem, ataxia, 
confusão, encefalopatia, irritabilida-
de, fraqueza, insônia, dor de cabeça 
e tremores entre os pacientes que 
receberam metronidazol, particular-
mente entre aqueles que receberam 
altas doses do medicamento. 
Foram relatadas reações de hiper-
sensibilidade entre pacientes rece-
bendo metronidazol e podem incluir 
urticária, erupção cutânea eritemato-
sa, rubor, broncoespasmo e doença 
do soro.
O escurecimento transitório da urina 
para uma cor marrom avermelhada é 
comum entre os pacientes que rece-
bem metronidazol. Disúria, cistite, in-
continência, crescimento vaginal ex-
cessivo de Candida e diminuição da 
libido também foram relatados com 
menos frequência.
Houve relatos de casos sugerindo 
uma possível reação do tipo dissul-
firam quando o metronidazol é ad-
ministrado sistemicamente ou vagi-
nalmente em pacientes que bebem 
etanol, mas ainda não está claro se 
o metronidazol causa essa reação. A 
reação típica do dissulfiram causa ru-
bor, taquicardia, palpitações, náusea 
e vômito. O mecanismo de reações 
do tipo dissulfiram com metronidazol 
é desconhecido.
SE LIGA! Embora não existam evidên-
cias claras de uma reação do tipo dissul-
firam com metronidazol, as informações 
do fabricante recomendam evitar a in-
gestão de álcool durante a terapia com 
metronidazol e por pelo menos 48 horas 
depois.
As reações adversas menos comuns 
incluem dor nas articulações e trom-
boflebite; efeitos hematológicos, 
como neutropenia reversível e trom-
bocitopenia, raramente ocorreram. 
Vários relatos de casos também do-
cumentaram pancreatite e hepatite 
associada ao uso de metronidazol, 
embora esses eventos sejam raros. 
Houve alguns relatos de prolonga-
mento do intervalo QT com o uso de 
metronidazol; isso pode ser particu-
larmente preocupante em pacientes 
que recebem outros medicamentos 
que prolongam o intervalo QT ou 
quando outros fatores de risco estão 
presentes, principalmente a síndrome 
do QT prolongado congênito.
Efeitos sistêmicos são raros com a 
aplicaçãotópica de gel (dermatoló-
gico) de metronidazol, uma vez que 
muito pouco é absorvido sistemica-
mente. Efeitos locais, incluindo irri-
tação da pele, eritema transitório da 
pele e ressecamento ou queimadura 
leve da pele são incomuns.
12AZÓLICOS
Em relação ao gel vaginal com me-
tronidazol, os efeitos geniturinários 
incluem cervicite/vaginite sintomática 
por Candida, prurido vaginal, perineal 
ou vulvar, corrimento vaginal e ede-
ma vulvar. Cólicas e dor abdominal ou 
uterina também foram relatadas en-
tre mulheres que usam metronidazol 
por via intravaginal. Náuseas, gosto 
metálico, prisão de ventre, diarreia, di-
minuição do apetite, tontura e dor de 
cabeça foram relatados com menos 
frequência. Aumento ou diminuição 
da contagem de leucócitos e erupção 
cutânea são raros.
Náuseas
Distúrbios 
gastrointestinais
Gosto metálico
Figura 2. Principais efeitos colaterais do metronidazol. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016
13AZÓLICOS
6. INTERAÇÕES 
MEDICAMENTOSAS
Como mencionado acima, a ingestão 
de álcool durante o tratamento com 
metronidazol pode resultar em uma 
reação do tipo dissulfiram. Medica-
mentos contendo etanol, como elixi-
res e cápsulas de tipranavir, trimeto-
prim-sulfametoxazol intravenoso (IV) 
e muitos xaropes para tosse/resfriado 
também podem levar a uma reação 
semelhante ao dissulfiram quando in-
geridos com metronidazol. Além dis-
so, o uso de metronidazol com dissul-
firam pode resultar em psicose aguda 
ou estado confusional. Mortes súbi-
tas foram atribuídas a reações com 
metronidazol/etanol.
O metronidazol pode promover a re-
tenção renal de lítio, resultando em 
aumento dos níveis e toxicidade por 
lítio. Também pode diminuir a elimina-
ção dos derivados do ergot, portanto, 
o uso concomitante desses agentes 
não é recomendado.
A maioria das interações medica-
mentosas com o metronidazol ocor-
re no fígado, onde o metronidazol é 
metabolizado. Foi sugerido que o me-
tronidazol inibe seletivamente as rea-
ções da oxidase aromática no fígado, 
uma propriedade que pode explicar 
sua inibição do metabolismo da feni-
toína, varfarina e carbamazepina. O 
metronidazol diminui a depuração da 
fenitoína em aproximadamente 15% 
e, assim, prolonga sua meia-vida de 
eliminação. Essa eliminação reduzida 
pode resultar em concentrações séri-
cas aumentadas de fenitoína. Deve-
-se também ter cuidado ao adminis-
trar concomitantemente fosfenitoína 
e metronidazol. O metronidazol pode 
MAPA MENTAL: EFEITOS ADVERSOS
EFEITOS 
ADVERSOS
Efeitos 
gastrointestinais
Sintomas 
genitourinários
Neurotoxicidade
Reações alérgicas
Outros
Reações tipo 
dissulfiram
14AZÓLICOS
aumentar o efeito anticoagulante da 
varfarina através do seu estereoisô-
mero S (-) - varfarina. Assim, os pa-
cientes que recebem os dois agen-
tes concomitantemente devem ter o 
tempo de protrombina monitorado de 
perto e as doses de varfarina ajusta-
das de acordo. Um relato de caso de 
toxicidade da carbamazepina em um 
paciente cinco dias após o início do 
metronidazol sugere uma possível in-
teração medicamentosa entre o me-
tronidazol e a carbamazepina.
Torsades de pointes foi relatado ra-
ramente quando o metronidazol foi 
usado em combinação com outros 
medicamentos que prolongam o in-
tervalo QT ou quando outros fatores 
de risco estão presentes. 
Os indutores de enzimas hepáticas, 
como barbitúricos, fenitoína e rifam-
picina, podem reduzir significativa-
mente as concentrações plasmáticas 
de metronidazol, aumentando sua 
depuração. A prednisona também 
pode aumentar a depuração hepáti-
ca do metronidazol. Essas interações 
podem resultar em falha clínica da te-
rapia. A cimetidina pode aumentar as 
concentrações séricas de metronida-
zol inibindo a atividade das enzimas 
hepáticas, mas os dados referentes 
a essa interação são conflitantes. In-
terações de ligação com o trato gas-
trointestinal também podem ocorrer 
entre metronidazol e antiácidos con-
tendo alumínio ou magnésio, bem 
como colestiramina. As interações 
resultam em aproximadamente 15 a 
20% de biodisponibilidade diminuída 
do metronidazol.
A administração concomitante de ex-
trato flavonóide de cardo de leite, si-
limarina, pode levar ao aumento da 
depuração do metronidazol. Assim, 
o uso concomitante desses agentes 
deve ser evitado.
15AZÓLICOS
MAPA MENTAL: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INTERAÇÕES 
MEDICAMENTOSAS
Reação tipo dissulfiram, 
morte súbita
Reação tipo dissulfiram
Psicose aguda, estado confusional
Retenção renal de lítio e toxicidade
↓ eliminação dos derivados de ergot
↓ depuração da fenitoína, 
↓ concentração de metronidazol
↑ efeito anticoagulante
Toxicidade
↑ intervalo QT
↓ concentração de metronidazol
↓ concentração de metronidazol
↑ depuração de metronidazol
↑ concentração de metronidazol
↓ absorção de metronidazol
↓ absorção de metronidazol
↑ depuração de metronidazol
Álcool
Medicamentos contendo etanol
Dissulfiram
Lítio
Derivados do ergot
Fenitoína
Varfarina
Carbamazepina
Medicamentos que 
prolongam intervalo QT
Barbitúricos
Rifampicina
Prednisona
Cimetidina
Antiácidos
Colestiramina
Extrato flavonoide de cardo de leite
16AZÓLICOS
MAPA MENTAL: GERAL
NITROIMIDAZÓIS
Metronidazol (principal)
Tinidazol
Secnidazol
Omidazol
Bactérias anaeróbicas
Bactérias microaerófilas
Protozoários
Vias de administração: 
oral, tópica, intravaginal
Excelente penetração tissular
Via de excreção renal
Efeitos gastrointestinais
Neurotoxicidade
Reações alérgicas
Sintomas geniturinários
Reações tipo dissulfiram
Outros
Classe B
Representantes
Agentes bactericidas
Produção de radicais livres 
tóxicos para o micróbio
Espectro de atividade
Farmacocinética
Efeitos adversos
Gestantes
17AZÓLICOS
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS 
Bruntos, Laurence L. Chabner, Bruce A. Knollmann, Bjorn C. As bases farmacológicas da 
terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
Johnson, Melissa. Metronidazole: An overview. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: 
UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Acesso em 30 de abril de 2020).
 
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