aula 6 - Farmacodinamica- Vias de sinalizacao

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Profa. MSc Adreanne Oliveira 
FARMACODINÂMICA 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
UNAMA 
CURSO DE FARMÁCIA 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
Alvos Farmacológicos de ação dos fármacos 
 Os principais alvos para a ação farmacológica nas células de 
mamíferos são as proteínas, envolvidas na sinalização celular 
e transdução de sinais. 
 
 Receptores 
 Canais iônicos 
 Enzimas 
 Moléculas transportadoras 
 
Tipos de interação fármaco receptor 
 A interação pode ser direta ou indireta. 
 
 Direta – bloqueio físico do canal. 
Ex: acetilcolina e receptores nicotínicos. 
 
 Ligação a sítios acessórios do canal alterando sua função. 
Ex: benzodiazepínicos e canais GABAa que são receptores regulados por 
ligante. 
 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
Receptores 
 
 Formam ou funcionam como elementos sensores no sistema de 
comunicação que coordena a função das células. 
 
 Os mensageiros químicos são principalmente os hormônios ou 
substâncias neurotransmissoras (Ach). 
 
 Induzem muitos tipos diferentes de efeitos celulares podendo seu tempo 
de ação variar desde os muito rápidos, como os envolvidos na 
transmissão nervosa, como por horas ou dias, como os dos hormônios 
tireoidianos. 
 
Tipos de Receptores 
 Os receptores podem ser agrupados em quatro grupos principais: 
 
 1- Canais iônicos regulados por ligantes; 
 
 2 - Acoplados a proteína G; 
 
 3 - Ligados à quinase e receptores relacionados; 
 
 4 - Nucleares 
 
Alvos Farmacológicos 
 
 
1. Receptores ligados a canais iônicos 
regulados por ligante 
 São denominados de receptores ionotrópicos. 
 
 São receptores sobre os quais atuam neurotransmissores rápidos. 
 
 São proteínas transmembrana que formam um canal hidrofílico que 
permite a passagem de íons pelo seu interior. 
 
 Tempo de resposta em milissegundos. 
 
 Exemplo: Receptor Nicotínico de ACh, GABAa, Glicina, Glutamato, 
Cainato, NMDA. 
 
Canais Iônicos 
 O sinal químico liga-se a um local específico do receptor, promovendo a 
abertura de um canal iônico, com afinidade para determinados íons 
 
1. Receptores ligados a canais iônicos 
regulados por ligante 
 Incorporam um sítio de ligação (receptor) de ligante, geralmente no 
sítio extracelular que regula sua abertura e fechamento 
 
 Estão ligados diretamente a canais iônicos (canais iônicos regulados 
por ligante) e só se abrem quando o receptor estiver ocupado por um 
agonista. 
 
 Ex: Acetilcolina e receptores nicotínicos. 
Receptor Nicotínico 
Agonista 
Receptor 
Nicotínico 
Mudanças 
conforma-
cionais 
Hiperpolarização ou 
Despolarização da membrana 
efeitos celulares. 
 
1.1. Canais Iônicos regulados por Voltagem 
1.1. Canais Iônicos 
regulados por 
Voltagem 
 Um estímulo pré-sináptico produz um potencial de 
ação que se move ao longo do axônio. 
 
A abertura de um canal de Na+ dependente de 
voltagem permite que o Na+ entre e induza à abertura 
de outros canais adjacentes. 
Quando a onda de despolarização alcança a 
extremidade do axônio, os canais de Ca2+ se abrem 
para a entrada deste íon. 
A Ach se liga a um receptor no neurônio pós-sinaptico, 
induzindo à abertura do canal iônico dependente de 
ligante. 
O Na+ e o Ca2+ extracelulares entram através 
deste canal, despolarizando a célula pós-sináptica. 
Despolarização 
Hiperpolarização 
O  [Ca2+] desencadeia a liberação do 
neurotransmissor (Ach) dentro da fenda pré-
sináptica. 
Fármacos que atuam em Canais iônicos 
regulados por voltagem 
2. Receptores Acoplados a Proteína G 
Interação Indireta 
 Denominados de metabotrópicos ou receptores que atravessam 
sete vezes a membrana. 
 Ligados ao metabolismo 
 Transmissão mais lenta que os ligados a canais. 
 Tempo de resposta em segundos. 
 Proteína G 
 A proteína G consistem de 3 subunidades α, β e γ 
 Constituem a maior família, incluindo: 
– receptores para hormônios 
– neurotransmissores lentos (adrenérgicos, muscarínicos e para 
quimiocinas). 
 citocinas 
 
 
 
 
 
2. Receptores Acoplados a Proteína G 
 A ligação do agonista ↑ a afinidade do complexo αβγ pelo receptor. 
 
 Os nucleotídeos de guanina ligam-se a subunidade α, que possui atividade 
enzimática catalisando a conversão de GDP em GTP. 
 
 A associação do receptor ao complexo provoca a dissociação do GDP por 
GTP, que por sua vez libera a porção α-GTP que é a porção ativa da 
proteína G. 
 
 Essa parte ativa pode se ligar a várias enzimas e canais. 
 
● O processo se conclui com a hidrólise do GTP em GDP através da GTPase 
da subunidade α. 
 
● O α-GDP formado dissocia-se do efetor (uma enzima por exemplo) e une-se 
novamente ao βγ fechando o ciclo. 
2. Receptores Acoplados a Proteína G: 
Tipos de Proteína G Ações 
Pt Gs (estimulatória de AMPc) Ativa AC (Adenilato cilcase) e abre canais de 
Ca2+ 
Pt Gi (inibitória de AMPc) Inibe AC (Adenilato ciclase) e ativa e abre 
canais de k+. 
Pt Gq (estimula Fosfolipase C) Ativa IP3 e DAG e ↑ Ca2+ citoplasmático. 
A proteína G possui 3 classes Gs, Gi e Gq especificas para cada receptor 
e que produzem efeitos diferentes. 
Proteína Gs (estimula AC/AMPc) 
Sistema da Adenilato ciclase (AC)/AMPc: 
 
● AC: é uma enzima responsável pela formação do AMPc. 
 
 Papel da 3, 5-Adenosina-monofosfato cíclico funciona como 
segundo mensageiro na transdução de sinais. 
 
 O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior da célula a 
partir de ATP sob ação da enzima adenilato ciclase. 
 
 O AMPc ativa as proteínas quinases (fosforilação) 
Proteína Gs (estimula AC/AMPc) 
 Agonista liga-se receptor sai GDP e entra GTP no complexo 
αβγ. 
 O Complexo é desfeito forma complexo α-GTP que ativa adenilato 
ciclase( AC) e converte o ATP em AMPc AMPc ativa a Pt quinase 
diversos efeitos por várias celulas abertura de canais de Ca 2+ , 
estimulação para a síntese de pts. 
Mudanças 
Conformacionais 
 GDP 
AGONIST
A 
GTP 
GDP 
 GTP 
 
 
ADENILATO 
CICLASE 
ADENILATO 
CICLASE 
 
 GTP 
 
GS 
(+) 
PKA FOSFORILAÇÃO PROTEÍNA 
AMPc 
ATP 
 R 
 AGONISTA 
Proteina Gs 
* Estimulação de 
AC/AMPc (adenosina 
monofosfato cíclico) 
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
 Ex: PROTEÍNA Gs receptores β2fígado. 
 Aumento da lipólise através da ativação da Lipase. 
 Redução da síntese de glicogênio através inativação da glicogênio 
sintetase. 
 
 Ex: PROTEÍNA Gi 
 ACh em receptores muscarínicos receptores M2 no músculo cardíaco - 
inibição cardíaca. 
Pt Gi (inibitória de AMPc) 
 Agonista liga-se receptor sai GDP e entra GTP no 
complexo αβγ. 
 O Complexo é desfeito forma complexo α GTP que inibe 
adenilato ciclase e não converte o ATP em AMPc AMPc não ativa 
a Pt quinase não háverá diversos efeitos por várias células 
não haverá abertura de canais de Ca 2+ e vai abrir canais de cloro (Cl-). 
Mudanças 
Conformacionais 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
 
Inibe 
AC 
Não haverá fosorilação de pt 
quinase e 
Não haverá abertura de canais 
de Ca2+, mas abrirá canais de 
Cl- 
Pt Gq (ativa fosfolipase C) 
Sistema Fosfolipase C/Fosfato de Inositol. 
 A ativação da proteína G é semelhante ao processo anterior. 
 
 Fosfolipase C é uma enzima responsável pela formação de Inositol 
trifosfato (IP3) e DAD (2° mensageiros). 
 
 Ao formar o α-GTP esse complexo ativa a Fosfolipase C que 
transforma (cliva) o Fosfatidil Inositol difosfato (PiP2) em Diacilglicerol 
(DAG) e Trifosfato de Inositol (IP3) que atuam como segundo 
mensageiro. 
 
 O IP3 é hidrofílico e se dispersa pelo citosol e interage com receptores 
de IP3. Esta interação libera Ca+2 das reservas intracelulares, por ex: 
reticulo endoplasmáticoe mitocôndrias e ativa a resposta celular. 
 O cálcio liberado tem como resposta a contração muscular e aumento 
da contração do miocárdio. 
 
 O DAG é hidrofóbico e se mantem associado a membrana onde ele 
ativa a proteína quinase C (PKC), que é capaz de Fosforilar diversas 
pts e ativa a resposta celular. 
 
 
Pt Gq (ativa fosfolipase C) 
Pt Gq (estimula Fosfolipase C) 
 Agonista liga-se receptor sai GDP e entra GTP no 
complexo αβγ. 
 O Complexo é desfeito forma complexo α GTP que ativa 
Fosfolipase C, e que por sua vez vai na membrana e transforma (cliva) 
PIP2 sofre fosforilação IP3 e DAG. 
 DAG se mantem na membrana ativa PKC fosforila 
outras pts ativa resposta celular. 
 O IP3 receptor e ativa canais de Ca2+ (ret. Endoplasm) 
libera Ca2+ ativa PKC contração muscular. 
Mudanças 
Conformacionais 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
Fosfatidil 
Inositol 
(PiP2) 
A fosfolipase C vai na membrana e 
transforma os fosfolipideos de membrana em 
DAG (diacilglicerol) e inositol. 
Sofre várias fosforilações 
seguidas até formar o 
inositol trifosfato (IP3) 
Liga ao receptor ativa 
canais de Ca2+ do 
retículo 
endoplasmático com a 
abertura dos mesmos. 
Há um influxo de 
Ca2+ do retículo p o 
citoplasma, 
podendo o Ca2+ 
ativar a pt quinase 
c/ o DAG ou 
participar do 
processo de 
contração 
muscular. 
 
 Receptores conhecidos como catalíticos com atividade intrínseca 
ligados a enzimas. 
 Possuem inúmeras funções celulares. 
 Quando ativados desencadeiam cascatas de fosforilação. 
Enzimas: Tirosina-quinase 
 
 Medeia as ações de: 
– Fatores de crescimento 
– Citocinas 
– Hormônios: ação da insulina 
– Fatores tróficos 
 
 
 
3. Receptores ligados a quinase 
VIAS DE SINALIZAÇÃO 
 Os receptores inativos encontram-se separados. 
 
 Após a ligação do agonista ocorre a formação de um dímero. 
 
 Ocorre a ativação do domínio tirosina quinase possibilitando a 
autofosforilação cruzada. 
 
 Após a autofosforilação o receptor liga-se a proteínas SH2. 
3. Receptores ligados a quinase 
2 sistemas são possíveis: 
 
Sistemas RAS/RAF 
 
Sistema JAK/STAT 
 Sistema RAS/RAF: 
 Após a fase de autofosforilação ocorre a ligação com a proteína 
Grb-2 que possuí o domínio SH2. 
 A proteína RAS é ativada, ocorrendo a permuta do GDP para GTP. 
3. Receptores ligados a quinase 
 Ativa-se a primeira proteína quinase RAF dando prosseguimento a 
uma cascata de fosforilação. 
 
 A cascata termina com a MAP - quinase que promove a expressão 
gênica. 
 
 Exemplo: divisão celular, insulina. 
 
 Mutações nessa cascata podem levar ao câncer. 
MECANISMO DE AÇÃO DA PT QUINASE –RAS/RAF 
 Sistema JAK/STAT 
 Ocorre a formação do dímero de receptores. 
 
 Após o dímero se formar ocorre a fosforilação do radical tirosina 
quinase JAK. 
 
 A JAK liga-se a uma proteína de domínio SH2 a STAT que também 
sofre fosforilação e forma um dímero. 
 A STAT migra até o núcleo e liga-se ao DNA e outros genes 
regulando a expressão gênica. 
 
 Exemplo: indução de citocinas inflamatórias, mediadores 
inflamatórios. 
 
 
 
3. Receptores ligados a quinase 
MECANISMO DE AÇÃO DA PT QUINASE – JAK/STAT 
RESUMO 
PARA RELEMBRAR 
 São conhecidos como receptores intracelulares. 
 
 Localizam-se principalmente no núcleo, estando alguns também 
localizados no citosol. 
 
 Características dos hormônios esteróides, tireóides, vitamina D 
etc. 
 O hormônio (esteróide) entra na célula e liga-se a seu receptor. 
 
 Esses ligantes são ativados por compostos extremamente 
lipofílicos. 
 Atuam diretamente no DNA da célula. 
 
 Ativam fatores de transcrição genéticos. 
 
4. Receptores que regulam a transcrição 
gênica. (Nucleares)​ 
 Após a ligação do esteróide esse receptor forma-se um dímero 
ativo que entra no núcleo e liga-se a uma região específica do 
DNA. 
 
 Ligado ao DNA esse hormônio estimula ou inibe a transcrição 
gênica produzindo um efeito que depende do ligante. 
 
 Exemplo: glicocorticóides inibem a expressão gênica da COX 
inibindo os efeitos da inflamação. 
 
4. Receptores que regulam a transcrição 
gênica. (Nucleares)​ 
Receptores Esteróides Agonistas 
 
Atravessa a parede celular 
e no citoplasma se lia a pt HSP 
ocorrem mudanças conformacionais 
Complexo é desfeito e forma 
uma dobradura com 
exposição dos dedos de Zn 
que vão dimerizar e migrar p 
o núcleo. 
Núcleo 
Vão ativar pts coativadoras 
e a RNA polimerase 
iniciando a transcrição, 
tradução e síntese de pts. 
O processo tb pode acontecer direto no núcleo e evitar a etapa de migração. 
Receptores Esteróides Antagonistas 
 
Receptores Esteróides Antagonistas 
 O mecanismo é parecido com o anterior, no entanto, o 
complexo forma uma dobradura errada comprometendo a 
exposição dos dedos de Zn que vão dimerizar e migrar para 
o núcleo. 
 No núcleo haverá ativação das pts co-repressoras fazendo 
com que ocorra a desacetilação das histonas de DNA. 
RESUMO 
 
VIAS DE SINALIZAÇÃO