receptores

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São proteínas ou glicoproteínas presentes na membrana plasmática, na membrana das organelas ou no citosol.Receptores
Tem como função unir outras substâncias chamadas moléculas sinalizadoras, mediando o processo até alcançar a resposta final.
Grupo de Receptores
1. Receptor de Canal: a ligação ao ligante abre ou fecha o canal. É de superfície.
2. Receptor Enzimático: a ligação do ligante a um receptor ativa uma enzima intracelular; segundo tipo principal de receptores da membrana celular. Os receptores podem ser enzimáticos ou estarem associados a enzimas. É de superfície.
3. Receptor acoplado à proteína G: a ligação do ligante a um receptor acoplado à proteína G abre um canal iônica ou altera a atividade enzimática. É de superfície. 
4. Receptor Integrina: a ligação do ligante a receptores integrina altera o citoesqueleto (principalmente os microtúbulos e os filamentos de actina).
· Característica comum dos receptores
-Possuem um sítio extracelular para a ligação de moléculas sinalizadoras.
-As moléculas sinalizadoras são hidrofílicas, ou seja, não conseguem atravessar a bicamada.
-Todas proteínas que atuam como receptores conseguem atravessar a bicamada (proteínas integrais => hidrofóbicas).
Receptores de Canal
-Também conhecidos como receptores de canais iônicos.
-Só faz transporte através do gradiente de concentração.
-Possui um poro por onde passa o íon => seletividade.
-Possuem diversas subunidades proteicas (alfa, beta, gama) => entre essas subunidades possuem sítios de ligações para várias moléculas sinalizadoras (que regulam a abertura do canal).
-Comum na sinalização sináptica.
· Exemplo de atuação
-ACH ligando-se a proteínas de canal no tecido muscular:
· Ocasiona a despolarização e a contração muscular.
· A célula encontra-se em repouso, quando a acetilcolina é liberada pelo neurônio o potencial de ação é iniciado e começa o processo de despolarização na membrana sarcoplasmática, essa despolarização vai até o túbulo T o que leva a abertura do canal de cálcio, esse mecanismo “retira” a célula do seu estado de repouso e gera uma resposta celular.
Sinalização por fosforilação:
1. Ocorre a entrada do sinal químico na célula.
2. A proteína cinase quebra uma molécula de ATP em ADP e fosforila outra proteína.
3. A proteína fosforilada se ativa e o sinal sai.
4. A fosfatase retira o fosfato da proteína que estava ativa.
5. Proteína torna-se inativa => desfosforilação.
Sinalização por ligação a GTP:
1. Ocorre a troca de um nucleosídeo por outro, seguido da hidrólise.
2. O sinal químico entra na célula.
3. A proteína se liga a molécula de GTP fazendo com que ela fique ativa e o sinal sai.
4. A proteína é desmontada a partir da hidrólise do GTP.
Receptores Acoplados a Proteína G
O receptor
-É uma proteína de 7 passagens pela membrana (multipasso).
-É uma proteína anfifílica.
-Possui uma região amino-terminal exposta para a superfície extracelular, enquanto a região C-terminal está voltada para região citosólica.
-Possui um sítio de ligação para a molécula sinal na porção extracelular (é uma proteína de superfície) e internamente possui outro sítio onde ela interage ativamente com a proteína G.
A proteína G
-Não é um receptor, ela se conecta à receptores; é uma proteína periférica ancorada na membrana que está voltada para região citosólica.
-Associada uma série de mecanismos fisiológicos.
-Possui 3 subunidades (heterotrimerica) 
· Subunidade alfa => possui um sítio de ligação com nucleosídeos => GDP (não ativada => repouso) ou com o GTP (ativada); possui potencial catalítico
· Subunidade beta.
· Subunidade gama.
-A proteína G só é ativada com uma molécula sinal se acopla ao receptor, assim ela pode regular canais ou iônicos ou ativar enzimas.
Mecanismos de ativação
1. A proteína G está em repouso e a subunidade alfa encontra-se ligada ao GDP.
2. Ocorre a recepção do sinal (ligante se conecta ao receptor).
3. O receptor recruta a proteína G e ativa ela, trocando o GDP por GTP.
4. A subunidade alfa é regulada pela subunidade beta-gama; quando o GTP se liga a subunidade alfa ele muda a estrutura conformacional fazendo com que ela se dissocie da subunidade beta-gama (responsável por deixar a proteína inativa) => essa separação associada com a ligação do GTP é o que torna a subunidade alfa ativa.
5. Essa ativação percorre a membrana até achar uma molécula receptora.
Obs: a proteína volta a se tornar inativa com a hidrólise do GTP; qualquer uma das funções que ela exerça (ativação ou desativação) ela precisa estar ativa, logo, usa GTP.
Mensageiros
-Primeiro mensageiro => é a molécula sinal que chega no receptor e atua passando a informação do que a célula precisa executar em resposta a determinada sinalização.
-Segundo mensageiro => é a molécula que fica retida na região extracelular e atua amplificando o sinal.
· EXEMPLOS: AMPc, GMPc (são moléculas cíclicas, hidrofílicas), DAG e IP3 (são hidrofóbicas).
Enzimas Amplificadoras
-São enzimas que produzem 2 mensageiros.
· Adenilato Ciclase (PKA): enzima localizada na membrana ativada por receptores acoplados à proteína G, converte ATP em ADP que se converte em AMPc. A ativação da PKA é dependente da AMPc.
· Guanilato ciclase: enzima localizada na membrana ou no citosol, ativada pelo receptor enzimático ou pelo óxido nítrico, converte GTP em GDP que se converte em GMPc.
· Fosfolipase C (PLC): enzima localizada na membrana, ativada por receptores acoplados à proteína G, converte fosfolipídios da membrana em DAG e IP3.
Obs: o cálcio pode ser considerado um segundo mensageiro (o cálcio ativa a PKC – proteína cinase).
COLÉRA
-Doença provocada por bactéria; estão associadas com células do intestino.
-A bactéria produz uma toxina que possui duas subunidades (alfa e beta).
-A toxina é internalizada (subunidade alfa) através de endocitose.
-A toxina altera a subunidade alfa da
proteína Gs (proteína estimuladora) por ribosilação (adiciona ribose a proteína G) impedindo a hidrólise do GTP (necessário para cessar a resposta), isso faz com que aumente o AMPc provocando efluxo de Cl e água
(devido a abertura dos canais de cálcio) o que ocasiona a desidratação do indivíduo.
-O tratamento é realizado com soro caseiro (composto por sódio e glicose,
as quais ativam o transporte simport ocasionando influxo desses elementos enquanto ocasiona o influxo de água
também).
COQUELUCHE
-Doença provocada pela bactéria Gram-negativas (é pentamerica, possui 5 subunidades); estão associadas com células do sistema respiratório.
-A toxina é internalizada por mecanismos seletivos de endocitose (possui receptores na membrana).
-A subunidade alfa da toxina provoca a
ribosilação da proteina G(Gi), impedindo a sua atividade, uma vez que, a proteína Gi que deveria inibir a produção de cAMP está inibida pela toxina, faz com que os valores de cAMP se elevem, provocando produção excessiva de muco.
LIBERAÇÃO DE INSULINA PELAS CÉLULAS B-PANCREÁTICAS
-É um processo mediado pela proteína G.
-PROTEÍNA Gq => quadro de hiperglicemia estimula a produção de insulina que provocará a estimulação da
proteína Gq. A proteína Gq estimula a fosfolipase C que clivará o fosfatidilnositol em IP3 aumentando os níveis de cálcio citosólico ativando assim a célula beta pancreática.
-PROTEÍNA Gs => estimulada pela incretina (GLP-1), o quadro de
hiperglicemia estimula a produção de insulina que provocará a estimulação da proteína Gs, a proteína Gs ativa a adeno-ciclase produzindo AMPc que ativará o PKA realizando a secreção de insulina
-PROTEÍNA Gi => o receptor alfa-2 realiza o bloqueio da adeno ciclase, geralmente ocorre em quadro de jejum.
Receptores Enzimáticos
-Segundo tipo principal de receptores de superfície celular, o primeiro é a proteína G.
-Possuem ligantes grandes e hidrofílicos.
-São enzimáticos ou associado a enzimas.
Fatores de crescimento
1. O fator de crescimento se liga ao receptor que ativa sua atividade quinase de fosforilação.
2. A fosforilação ativa proteínas que estão envolvidas com o crescimento celular e desenvolvem uma cascata de reações.
· TIPOS DE RECEPTORESRECEPTORES TIROSINA-QUINASES (RTK):
-Receptores com atividade de fosforilação; possui atividade catalítica intrínseca; são solúveis ou ligados a membrana;
- Uma quinase é apenas um nome para uma enzima que transfere grupos fosfato para uma proteína ou outro alvo, e um receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato especificamente para o aminoácido tirosina.
-Geralmente se ligam a fatores de crescimento (ao falar de fatores de crescimento associa-se a mitoses e não a crescimento celular).
-O receptor de insulina também é um RKTs.
-Responde exclusivamente a um estímulo proteico.
-Atravessam apenas uma vez a membrana.
-São alvos terapêuticos para o tratamento de câncer.
-Tem como função => proliferação, metabolismo celular e sobrevivência.
-Sua rota de ativação é a Ras-MAP-cinase. 
Obs: toda quinase ou cinase fosforila.
RECEPTORES ASSOCIADOS A TIROSINO-CINASES:
-Não são enzimas, se associam a enzimas.
-São proteínas periféricas de membrana. -Fosforila os resíduos de tirosina da proteína.
RECEPTORES TIROSINO-FOSFATASES:
-Receptores com atividade de desfosforilação, vão retirar os fosfatos e os resíduos de tirosina => atuam desmontando a resposta.
Obs: toda fosfatase retira fósforo.
RECEPTORES SERINO-TREONINA-CINASES:
-Enzimas de fosforilação porque são cinases, são específicas, mas não igual as outras
-Retiram o fosfato do serino e da treonina.
-Envolvidos com a regulação do fator de crescimento.
RECEPTORES GUANINIL CICLASES:
-Associados com uma enzima que converte GTP em GMPc regulador de ANP (regulador cardiológico).
-É uma proteína transmembrana.
-Podem estar no núcleo sendo ativados por oxinitrico ou podem estar na membrana.
RECEPTORES ASSOCIADOS À HISTIDINO-CINASES:
-Proteína que se associa ao receptor e fosforila exclusivamente os resíduos dos aminoácidos da histidina (respondem exclusivamente ao estímulo proteico).
-São proteínas unipasso (só atravessam a membrana uma vez).
RTKs
Receptor de insulina
-É um receptor que possui capacidade realizar a fosforilação dos resíduos do aminoácido tirosina.
Obs: A INSULINA NÃO ENTRA NA CÉLULA
-Mecanismo de atuação: A insulina se liga ao receptor provocando a dimerização (união das subunidades) do
receptor, ao montar esse complexo o receptor se ativa, ao se ativar, a sua subunidade que é catalítica realiza
autofosforilação; em seguida ocorre a fosforilação do substrato do receptor de insulina (IRS’s), ao ser fosforilado
o substrato irá ativar duas rotas de sinalização celular na via de transdução – 1o pela ativação da MAP cinase (proteína ativadora de mitose) estimulando o crescimento celular e a diferenciação celular, além de ações anti-apoptóticas; segundo pela ativação da PI3 cinase a qual ativa a PKB (ou Akt), a proteína quinase-B estimula a translocação de vesículas contendo a proteína permeasse de glicose (GLUT-4) para a superfície celular, aumentando assim a captação de glicose presente no sangue, ocorre a liberação de insulina; por fim a insulina chega ao seu tecido alvo estimulando a sua captação.
-Objetivo principal: provocar a hipoglicemia.
-A insulina pode ser considerado um hormônio anabólico.
Obs: a fosforilação é importante pois o receptor não sai da membrana, logo, a mensagem será intermediada por outras proteínas, para que as proteínas realizem esse mecanismo é necessário que elas estejam acopladas ao receptor. Esse acoplamento só acontece após o autofosforilamento do receptor. 
Obs: Proteína RAS => oncogênica, geralmente expressa em células tumorais; tem como função o estímulo e o controle da multiplicação celular. Os receptores enzimáticos que ativam essa proteína. 
Receptores Intracelulares
-São receptores que respondem a hormônios tireoidianos, retinóides e esteroides; possuem trânsito livre na membrana, uma vez que, são hidrofóbicas e pequenas.
-Participam da ativação da transcrição gênica (resposta nuclear) => participação da presença de sequência de HRE => elementos específicos da resposta hormonal.
-Pode haver resposta citosólica ou nuclear, na maioria das vezes é nuclear por se tratar de receptores intracelulares, no entanto a resposta citosólica é mais rápida.
· Alterar a função proteica (movimento, secreção e metabolismo celular) gera uma resposta mais rápida (citosólica), já alterando a síntese proteica (crescimento e divisão celular) a resposta é mais lenta (nuclear), mas promove uma alteração duradoura.
-Molécula sinal: estradiol, vitamina D, cortisol, testosterona, tiroxina, ácido retinóico (todos são lipossolúveis).
-Possui um domínio de ligação para a molécula sinalizadora e outro domínio de ligação para o DNA. Esses domínios permanecem inibidos até que o sinal alcance o receptor.
Obs: os hormônios atravessam o plasma através de proteínas carreadoras, já que são moléculas hidrofóbicas.
APLICAÇÃO DE CONHECIMENTO
Eixo-hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano 
-Os hormônios tireoidianos são metabotrópicos (aumentam o metabolismo celular).
-Mecanismo de atuação: ocorre a liberação do TRH na hipófise, o liberador estimula a liberação do TSH que e se une a um hormônio peptídico ligado a proteína G, a proteína G ativa a adenilato-ciclase (PKA) que irá converter ATP em AMPc, os altos níveis de AMPc estimulam a produção dos hormônios tireoidianos T3 e T4 que são liberados dentro das células alvo. Nas células alvo existem receptores intracelulares que se ligaram aos hormônios responsivos tireoidianos promovendo a transcrição
gênica. 
-Proteína carreadora do T3 e do T4: TBG.
Vitamina D
-Relacionada com o metabolismo do cálcio.
-Atua na paratireoide.
-Atuações não calcêmicas: regulação do sistema imunológico, ciclo celular, regulação de hormônios locais
nos testículos e ovário, atua no sistema cardiovascular.
-A vitamina D apresenta receptores na região nuclear.
-Mecanismo de atuação: ao se ligar com o material genético existe a possibilidade de duas situações: primeira => coativador, estimula a transcrição gênica e depois a tradução até gerar os efeitos celulares desejados; segunda, co-repressor, bloqueia a ação o que ocasiona a suspensão da sinalização celular.
AJUSTE DA SENSIBILIDADE DE UM RECEPTOR
1. Sequestro do receptor => receptor sai da membrana plasmática.
2. Retrorregulação do receptor => o receptor e o sinal depois de ligados são destruídos pelos lisossomos.
3. Inativação do receptor => pode ocupar o sítio de ligação ou inibindo a ativação dele intracelular.