Alvos de ligação de fármacos

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Farmacologia
Alvos para ligação de fármacos
tipos de proteínas
•Canais iônicos
• Enzimas
• Moléculas transportadoras
• Receptores ( receptores para ligantes
reguladores endógenos)
⤍Os alvos terapêuticos possuem
a�nidade pela droga, são moléculas
complexas e são determinantes para os
efeitos da droga.
O fármaco só irá exercer sua
função se ele interagir de forma
adequada com o alvo terapêutico.
• Quando o agonista se liga ao receptor
e desencadeia uma resposta celular.
⤹ Essa resposta celular pode acontecer
de maneira direta ou de segundos
mensageiros/ mecanismo de
transdução.
Forma direta é o receptor diretamente
acoplado no canal iônico .
Os tipos de proteínas : receptores,
enzimas, canais iônicos e
transportadores.
• Quem predomina mais são os
receptores, a maioria dos fármacos
atuam através de receptores.
Mecanismo de ação dos fármacos
• A atuação em receptor intracelular
⤹ Em alguns fármacos o receptor não
está na membrana, o receptor é
citoplasmático.
• Atuação em proteínas receptoras
transmembrana
• Atuação em receptor transmembrana
ligado a uma proteína cinase
⤹ proteína que fosforila outras
proteínas. Portanto o fármaco se liga
nesse receptor que é acoplado nessa
enzima, a mesma fosforila o substrato
que culmina em uma a modulação da
transcrição gênica.
• Fármaco que proporciona a abertura
e fechamento de canais iônicos.
• Atuação de fármaco em receptor
acoplado à proteína G .
⤹ A proteína G é uma proteína
transmembrana que quando ativada
promove ativação ou inibição de
algumas enzimas, culminando na
produção de segundos mensageiros.
Recept�es
• Componentes da célula ou
organismo que interagem com a droga
e dão início a uma cadeia de eventos
bioquímicos que levam aos efeitos
observados dos fármacos.
Droga livre + receptor livre =complexo
droga/receptor
⤿ Resulta na resposta farmacológica.
•Tipos de receptores :
- Tipo 1: Acoplados a canal iônico
- Tipo 2: Acoplados à proteína G
- Tipo 3: Acoplados a tirosina quinase
- Tipo 4: Acoplados a transcrição do
DNA ( receptor que está no
citoplasma) .
➡Recept�es acoplados a canais
iônicos:
• Abre ou fecha o canal iônico.
• São denominados de ionotrópico
O fármaco se liga o canal abre,
promove hiperpolarização e
despolarização ￫ Efeito
farmacológico
• Medeiam respostas rápidas
Ex.: receptor para neurotransmissores:
nicotínico da acetilcolina, receptores
GABAa ( + importante neurotransmissor
do SNC) , receptores de glicina.
*O GABA é um receptor acoplado ao canal
de cloreto, quando é ativado entra cloreto
dentro da célula hiperpolarizada e o neurônio
não despolariza, se o neurônio não
despolariza não tem transmissão.
• Mecanismo de compostagem.
➡Recept�es acoplados à proteína G
• Ativa a proteína G, ativa ou inibe
enzimas.
• Denominados de metabotrópicos.
A proteína G quando ativada atua
inibindo ou estimulando a ação de
enzimas e pode abrir ou fechar canais
iônicos, ou seja, altera a
excitabilidade celular (hiper
polarização e despolarização celular).
E quando atua em enzimas ele irá
produzir segundos mensageiros, que
podem desencadear a fosforilação de
proteínas, aumento do Ca++
intracelular e pode ter outros efeitos
￫ Resultando em efeitos
farmacológico
• O tempo do efeito: Rápido.
Ex.: Receptores muscarínicos da
acetilcolina e receptores adrenérgicos .
➡Recept�es acoplados a tirosina
quinase
• Desencadeia uma cascata de
fosforilação, que culmina na
transcrição gênica .
O fármaco se liga ao receptor
acoplado a tirosina quinase, que irá
fosforilar o substrato, resultando na
modulação da transcrição gênica,
consequentemente levando a síntese
proteica ￫ Efeitos farmacológicos
• O tempo do efeito: Lento, por
consequência da síntese proteica
Ex.: Receptores de citocinas, fator de
crescimento, insulina.
➡Recept�es acoplados a
transcrição do DNA / Nucleares /
citoplasma
• O fármaco penetra na membrana
plasmática, se liga no receptor
intracelular , migra até o núcleo e
interage com o DNA, modulando a
transcrição gênica.
• Canais iônicos: canais regulados por
ligantes ou ionotrópicos que
incorporam um sítio de ligação.
• Receptores acoplados a proteínas G :
Metabotrópicos associados com vias de
sinalização celular.
• Receptores acoplados à quinase:
receptores para fatores de crescimento,
citocina e outros hormônios.
• Receptores nucleares: atuam através
de transcrição de genes especí�cos.
Canais iônicos regulados p�
ligantes
• Receptores ionotrópicos
• Estrutura semelhante de canais
iônicos, mas que incorporam um sítio
de ligação de ligantes, geralmente no
domínio extracelular.
• Proteínas organizadas em torno de
um poro central
• Difundem o sinal alterando o
potencial de membrana ou a
composição iônica do citoplasma.
• Controlam eventos sinápticos
rápidos através do aumento
temporário da permeabilidade a certos
íons.
• Ex.: receptores nicotínicos de
acetilcolina, de ácido
gama-aminobutírico A ( GABAa) e de
5-hidroxitriptamina tipo 3 ( 5-HT3).
O canal iônico também pode ser
ativado pela a proteína G
⤹ O agonista se liga ao receptor acoplado à
proteína G, a mesma é ativada e uma
subunidade da proteína G irá modular o
canal iônico.
Portanto, existem canais iônicos que
operados pelo ligante ( receptor está
acoplado ao canal iônico) e os canais
iônicos que são ativados pela
proteína G.
⬇
Recept�es acoplados à proteína G
• São acoplados a um efetor : proteína
G.
• Culmina na produção de segundos
mensageiros: Adenilato Ciclase,
fosfolipase C e Rho quinase .
O que são segundos mensageiros? São
moléculas de sinalização liberadas pela
célula para provocar alterações
�siológicas tais como a proliferação,
diferenciação, translocação de vesículas,
produção de enzimas e a apoptose.
• Acoplados à proteína G, temos
receptores para hormônios e
transmissores lentos.
• São receptores chamados de
metabotrópicos.
• A ativação da proteína G pode
culminar na ativação de enzimas (
ativando ou inibindo enzimas), a
ativação dessas enzimas está
relacionado com a produção de
segundos mensageiros.
Estrutura da proteína G
• Formado por 7 alfa-hélice que
percorre a membrana plasmática, onde
o domínio é N terminal onde se liga o
agonista ou antagonista e a porção C
terminal que está acoplado à proteína
G.
• A proteínas G tem esse nome
porque ela tem três subunidades: Alfa,
beta e gama.
⤹A subunidade alfa interage com
nucleotídeo de guanina, presentes em
moléculas de GTP E GDP.
• A proteína G está localizada na
membrana plasmática.
TIPOS DE PROTEÌNA G
• Existem três tipos de proteínas Gs,
Gi e Gq.
⤹ Gs - ativa adenilato ciclase .
⤹ Gi - inibe adenilato ciclase.
⤹Gq- Ativa a fosfolipase C .
Resumo proteína G
• A ativação de enzimas pela a
proteína G, resulta na produção de
segundos mensageiros ou abertura
de canais iônicos.
• A proteína G pode atuar
modulando canais iônicos e
ativando/inibindo enzimas.
⤹ Os canais iônicos e as enzimas são
os efetores.
• Efeito intermediário .
• Constituem a maior família e
incluem receptores para muitos
hormônios e transmissores lentos.
• Ex.: Receptores muscarínicos de
acetilcolina, receptores adrenérgicos,
receptores serotoninérgicos e os
receptores de quimiocinas.
• O receptor está acoplado à proteína
G, a mesma é formada pela
subunidades alfa ( que está ligada a
uma molécula de GDP) beta e gama. O
agonista se liga ao receptor, a proteína
G é ativada, trocando uma molécula de
GDP em GTP. Quando ocorre essa
troca, uma subdivisão da proteína G, a
subunidade Alfa GTP se dissocia da
subunidade Beta-Gama.
•A SUBUNIDADE ALFA GTP
ÈSTA RELACIONADA COM
A ATIVAÇÃO OU INIBIÇÃO
ENZIMÁTICA ( também pode
modular canais iônicos, porém a beta
gama é quem está mais relacionada)
•A SUBUNIDADE BETA
GAMA ESTÁ
RELACIONADA À
MODULAÇÃO DE CANAIS
IÔNICOS.
Ativação da proteína G
•Portanto quando têm a ativação da
subunidade Alfa GTP irá ativar uma
enzima ( se liga á um alvo terapêutico) ,
essa enzima irá ampli�car esse sinal (
por exemplo, se essa enzima for
adenilato ciclase, irá converter ATP em
adenosina monofosfato cíclico ) . Após
ativar a enzima, ocorre a fosforilação daGTP virando novamente GDP,
ganhando novamente a�nidade pela a
beta-gama, se associa novamente e
consequentemente o receptor
acoplado à proteína G se encontra no
estado de repouso
-Agonista se liga no receptor
￬
-Alfa GDP se transforma em GTP
￬
-Se separa do beta-gama e se liga a
um alvo terapêutico ( ex. enzima) a
ativando a mesma (produzindo
segundos mensageiros
￬
-Ocorre uma ampli�cação de
resposta celular (aumento da
resposta)
￬
-Fosforilação de GTP em GDP
￬
-Receptor acoplado à proteína G
volta ao seu estado de repouso
Sistemas efet�es acoplados à
proteína G
• Adenilato ciclase ( AMPc)
• Fosfolipase C- trifosfato de inositol
(IP3) e diacilglicerol ( DAG).
• Fosfolipase A2- Ácido araquidônico.
• Canais iônicos.
•A ativação da proteína G, resulta na
produção de segundo mensageiros,
que irão ampli�car a resposta
celular( mecanismo de cascata) .
•Quem são esses segundos
mensageiros ? Ampc (adenilato
ciclase), Ca + +, fosfoinositídeos.
➨Proteína Gs
• Ativa a enzima adenilato ciclase
Converte ATP em AMP cíclico, o
aumento do mesmo (AMP cíclico)
promove a ativação da proteína
quinase A.
Consequência: aumento de Amp
cíclico intracelular, por conta da
conversão de ATP. E com o aumento,
resulta na ativação da proteína quinase
A, que promove a ativação de enzimas
ou proteínas de transporte e também
modulam canais iônicos.
➨Proteína Gq
• Ativa a fosfolipase C, que culmina na
produção de IP3 e DAG. (segundos
mensageiros)
⤿IP3 aumenta o cálcio intracelular,
através mobilização das reservas do
cálcio intracelular e das aberturas de
canais de cálcio .
⤿ O DAG ativa a proteína quinase C.
O aumento do cálcio intracelular e a
ativação da proteína C estão
relacionados à resposta farmacológica.
➨ Proteína Gi
• Inibe adenilato ciclase,
consequentemente a quantidade de
AMP cíclico diminui .
➡Recept�es ligados à
tirosina-quinase
• Desencadeiam uma cascata de
fosforilação, culminando em
modulação da função gênica.
• São receptores dos fatores de
crescimento, citocinas e insulina.
• Alguns receptores são dimerizados
após a ligação do agonista.
Estrutura :
• Proteína com uma única hélice
transmembrana ligando o domínio
externo com o interno com atividade
enzimática (proteína quinase) .
A porção N- terminal está relacionada
com a ligação do agonista (fatores de
crescimento, insulina, citocinas,
hormônios) e uma porção C-terminal
que está relacionada a uma proteína
quinase.
➨ Duas vias importantes
que estão relacionada a
ativação da
tirosina-quinase:
• Ras/Raf/MAP quinase :
- Importante na divisão, no
crescimento e na diferenciação celular.
- ativado por hormônios anabólicos,
catabólicos. (insulina, lectina ,
hormônio do crescimento ).
Ex. fator de crescimento se liga ao
receptor, dimeriza e quando isso
acontece ele fosforila o substrato,
culminando em uma cascata de
fosforilação que modula a
transcrição gênica.
•Jak/Stat:
controla a síntese e liberação de muitos
mediadores da in�amação.
(relacionada a processos
in�amatórios).
- Ativado por Citocinas
pró-in�amatórias .
Na via jak/stat o receptor já está
dimerizado, quando o agonista se
liga (ex: citocina pró-in�amatória) só
acontece a fosforilação do substrato ,
resultando em uma resposta celular,
culminando em uma modulação na
transcrição gênica.
Resumo:
Portanto, existe dois tipos de
agonista: hormônios relacionados a
crescimento, diferenciação celular (
Hormônio. do crescimento,
insulina) atuam na via Ras/Raf/
MAP quinase e citocinas
pró-in�amatórias que atuam jak/stat
Ex.: receptor de insulina quando
ativado, fosforila o substrato do
receptor de insulina que desencadeia
uma cascata de fosforilação, que
culmina em alteração da transcrição
gênica, promove aumenta produção
de GLUT 4 ( o glut4 pega a glicose
que está no sangue e coloca na
célula).
➡Recept�es nucleares
• Característicos dos hormônios
esteróides e tireoideanos.
• Esse receptor está no citoplasma
celular.
O Fármaco penetra na célula, se liga
no receptor e o complexo
fármaco-receptor migra para o
núcleo, atuando na modulando a
transcrição gênica (essa porção do
DNA que é modulada é chamada de
elemento de resposta).
Elemento de resposta: porção do DNA
no qual o complexo fármaco-receptor
se liga e modula a transcrição.
• Estimulação da transcrição de genes
selecionados com consequentes síntese
de proteínas particulares e produção de
efeitos celulares.
• Ligantes lipofílicos capazes de
atravessar facilmente a membrana.
•Regulam a transcrição do DNA
• Proteínas com três domínios
distintos
• Ativados por hormônios
tireoidianos e esteróides (
corticosteróides, esteróides sexuais e
vitamina D)
• Resposta tardia ( horas ou dias),
porque tem que gerar proteínas que
irão desencadear a resposta celular.
Dessensibilização e taquifilaxia
• Diminuição gradual do efeito do
fármaco quando administrado de
modo contínuo ou repetidamente.
Ex.: Descontente nasal, chega o
momento que a dose que é utilizada
não é o su�ciente, então irá utilizar
ele com maior frequência. Isso
acontece por consequência da
dessensibilização do receptor.
•O aumento da dose em alguns
medicamentos ( quando ocorre
diminuição do efeito do fármaco)
ocorre por consequência da
dessensibilização do receptor.
• Taqui�laxia em farmacologia é
nome dado ao fenômeno de rápida
diminuição do efeito de um fármaco
em doses consecutivas.
Etiologia da taqui�laxia :
• Alterações nos receptores .
• Aumento da degradação metabólica (
acontece com fármacos que são
indutores enzimáticos { aumenta a
produção de enzima do citocromo
P450} Ex.: barbitúricos ,etanol ).
⤹ A taqui�laxia acontece por eles
aumentar a quantidades de enzimas
que metabolizam eles mesmo.
⤹ ex.: uma pessoa que é acostumada a
beber , demora mais a �car bÊbado por
ter mais enzimas que metabolizam o
álcool
• Exaustão de mediadores (Ex:
anfetamina, ela deslocaliza a
noradrenalina das vesículas, chega um
momento que não tem mais receptores
para deslocalizar, não fazendo mais
efeito)
• Perda de receptores ( quando tem
exposição prolongada ao agonista,
�siologicamente resulta em uma
diminuição dos receptores , estes
receptores serão fagocitados, muito
comum em receptores hormonais )
• Adaptações �siológicas
Ex.: paciente que sente muita dor de
cabeça por tomar medicamento anti
hipertensivo, com o uso contínuo esse
efeito adverso tende a sumir.