PATOLOGIA APLICADA À NUTRIÇÃO

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A Obesidade está associada a:
O receptor de insulina é composto por 2 subunidades:
● ALFA: São extracelulares
● BETA: são intracelulares (aumenta atividade)
Essas subunidades estão ligadas por pontes dissulfeto (uma ligação covalente simples
resultante da junção de dois grupos tiol).
O receptor de insulina apresentam atividade tirosina quinase intrínseca, ou seja, após a
conexão da insulina ao seu receptor, ele vai se “autofosforilar” em múltiplos resíduos
de tirosina quinase como demonstrado na figura (1158, 1162 e 1163).
Assim, após aumento da glicemia e posterior liberação de insulina, nos tecidos como
adiposo e músculo, a insulina se liga ao seu receptor na subunidade alfa, iniciando a
sinalização intracelular com a autofosforilação da subunidade beta, o ATP intracelular doa
um fosfato ao receptor e substratos de receptores de insulina.
Em resposta a propagação deste sinal, proteínas citoplasmáticas subsequentes tornam-se
alvo, que são os substratos de receptores de insulina que após a autofosforilação da
subunidade beta, também são fosforilados em tirosinaquinase e desencadeiam as respostas
celulares.
DEFINIÇÕES
PI3 QUINASE ou PI3Ks - família de enzimas envolvidas em funções celulares tais como crescimento
celular, proliferação, diferenciação, mobilidade, sobrevivência e tráfego intracelular.
GLUT4 - transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas celulares do músculo
esquelético, cardíaco e tecido adiposo.
AKT - proteína cinase específica de serina/treonina cuja forma ativa proporciona um controle no
crescimento e proliferação celular, bem como induz um “sinal de sobrevivência” para a proteção de
células contra a apoptose.
TUG - Proteína intimamente ligada a um receptor celular de glicose, o GLUT4, único receptor da
substância que fica no interior das células (os restantes ficam em sua superfície).
AS160 - Intermediária na via de sinalização da insulina, ativada após fosforilação da AKT.
mTOR - proteína distal a AKT, diretamente associada a síntese proteica, crescimento e metabolismo
energético.
Hipertrofia (ex: obesidade) - Aumento dos adipócitos.
Hiperplasia - Aumento do número de células.
1. Após a fosforilação da AKT, a proteína AS160, que apresenta várias vesículas
citoplasmáticas ricas em GLUT4, é ativada e ativa as pequenas proteínas TUG ao redor do
GLUT4, permitindo a exocitose deste transportador das vesículas para que ele então se
transloque a membrana celular e internalize e glicose.
2. Os efeitos metabólicos da insulina, é o aumento da síntese de proteína e ácidos graxos. A
fosforilação a AKT é a etapa limitante na cascata de sinalização da insulina, induzindo a
atividade mTOR, proteína diretamente associada a síntese proteica, crescimento e
metabolismo energético.
A ação da insulina sobre a síntese de ácidos graxos está diretamente associado a
expressão do fator de transcrição SREBP1c, responsável pela expressão e síntese das
enzimas lipogênicas e assim síntese de ácidos graxos e posteriormente de triglicérides.
Efeitos da insulina no tecido muscular e adiposo:
● Medeia fusão, recrutamento e inserção de GLUT4 na membrana celular:
dependente, em parte, pelo aumento da PI3 quinase e da ativação de AKT;
● A insulina nesses tecidos estimula a exocitose do GLUT4 e ao mesmo tempo inibe a
endocitose;
● Após a ligação da insulina ao seu receptor, ocorre um aumento rápido da(
quantidade do GLUT4 na membrana celular;
Sem insulina, a concentração de GLUT4 na membrana é muito baixa, fazendo com que
a proteína AS160 retenha em vesículas intracelulares GLUT4 no tecido
3. No músculo e fígado, AKT induz a síntese de glicogênio por ativar indiretamente a
glicogênio sintase. Com isso, ambos os tecidos iniciam a produção de glicogênio
(glicogênese).
● O último efeito metabólico imediato da insulina é a sua ação sobre inibição da
glicogenólise (quebra do glicogênio) e inibição produção hepática de glicose, por
meio da redução da neoglicogênese;
● A insulina sinaliza a fosforilação da proteína# FOXO, mantendo-a inativa no
citoplasma. A FOXO liga no núcleo à sequência responsiva à insulina no promotor
das enzimas-chave da neogligogênese: glicose6 fosfatase e fosfoenol piruvato
carboxiquinase.
A figura representa um adipócito (circulo “mostarda” dentro do tecido adiposo).
O tecido adiposo possui adipócitos, que são células especializadas em armazenar
triglicérides e uma única gotícula de gordura grande. Essa gotícula grande é responsável
pelo deslocamento do núcleo para a periferia.
Após o consumo de uma refeição, ocorre o aumento de glicemia, que leva a liberação
de insulina pelas células beta-pancreáticas.
A insulina se liga ao seu receptor no adipócito e desencadeia toda cascata de sinalização, com a
fosforilação dos substratos de receptor de insulina, fosforilação da pi3quinase fosforilação da AKT,
translocação do GLUT4 e internalização da glicose.
Ao mesmo tempo desencadeia sinal para fosforilação da LIPASE HORMÔNIO SENSÍVEL:
● Enzima limitante na quebra de triglicérides, deixando-a inativa no citoplasma;
● Insulina estimula a lipoproteína lipase a liberação de ácidos graxos das
lipoproteínas circulantes VLDL LDL liberando AG para os adipositos e
internalizando-os nessas células.
LIPOGÊNESE
Toda via para síntese de TG e armazenamento na gotícula de gordura é induzida pelo
aumento da concentração de insulina:
● leva maior captação de glicose, inativação da lipase hormônio sensível, captação dos
ácidos graxos pelos adiposito;
● esterificação na glicerol3fosfato, formando e armazenando triglicérides.
A Lipogênese é a síntese de ácidos graxos e triglicérides, que serão armazenados
subsequentemente no fígado e no tecido adiposo. A Lipogênese é regulada por vários fatores, entre
os quais estão os elementos nutricional, hormonal e genético.
LIPASES - ASPECTOS GERAIS
A lipase pancreática quebra as gorduras dos alimentos para elas entrarem na circulação
como ácidos graxos e colesterol livre. As gorduras devem estar esterificadas novamente
para serem transportadas ou armazenadas no tecido adiposo.
As lipases quebram essas ligações ésteres e liberam na circulação os ácidos graxos e
colesterol livres ou não esterificados. Essas formas são as utilizadas como matéria-prima
para serem consumidos como fonte energética ou estocadas como uma poupança de
energia, no caso dos triglicérides; e servirem de matéria-prima para reações intracelulares
como a formação do hormônios esteróides, no caso do colesterol.
LIPASE LIPOPROTEICA
● Após a alimentação, a lipase lipoproteica entra em ação para quebrar os triglicérides.
Essa enzima está na superfície dos vasos sanguíneos do tecido adiposo e muscular.
● A lipase lipoproteica capta os triglicérides das lipoproteínas que estão passando por
aqueles tecidos e quebra as ligações ésteres, liberando glicerol e ácidos graxos
livres, para que eles entrem nos tecidos periféricos ou extra-hepáticos para que
sejam utilizados ou armazenados.
● A lipase lipoproteica está mais ativa na fase pós-alimentar, estimulada pela insulina,
que está alta nessa fase. O objetivo é recarregar o corpo de energia e armazenar
alguma também.
Ação da lipase lipoproteica, estimulada pela insulina no período pós-prandial
Nesse estado de resistência a insulina, a maior concentração de ácidos graxos circulantes
permite que produtos intermediários da metabolização dos AG acumulem no interior do
adipócito e no interior do músculo esquelético. Então eu terá maior concentração de
produtos intermediários de ácidos graxos como Acetil-Coa e diacetilgliceróis.
E a maior concentração desses produto intermediários leva a maior atividade de serinas
quínases como IKK, JUNK e PKC.
RESISTÊNCIA À INSULINA:
● A sinalização não acontece: Sem a ativação de AKT, não há translocação de
GLUT4 e não há captação da glicose pro interior da célula;
● Glicemia elevada, como resultado pós-prandial, a insulina está em alta
concentração e ao mesmo tempo está liberando altas concentrações de ácidos
graxos para o fígado. Como resultado, não impede lipólise,ou seja, permanece a
membrana da gotícula de gordura constantemente fosforilando e quebrando o
complex pirilipina CGI58, que ativa ETGL dando início a lipólise e liberação de ácidos
graxos;
● A RI e Inflamação no adiposo contribuem para o agravamento de RI em outros
tecidos, como músculo e fígado, por meio de secreção de AGL e moléculas
inflamatórias como citocinas.
● Os adipócitos secretam inúmeros fatores que prejudicam o sinal da insulina
quando se encontram hipertrofiados.
● Fígado: Incapaz de inibir GLICONEOGÊNESE e GLICOGENÓLISE.
● A RESISTÊNCIA À INSULINA compreende alterações na via clássica de
transmissão do sinal da insulina: RSs/PI3q/AKT.
● Hipotálamo e Músculo esquelético são as primeiras células a se tornarem resistentes
à insulina; seguidos de fígado e endotélio; por último, após alguns meses, o tecido
adiposo.
● Desde o primeiro estágio de obesidade, o tecido adiposo passa passa por um
processo de remodelação. Com a hipertrofia dos adipócitos, o TA secreta muitos
fatores quimiotáxicos para induzir infiltração de macrófagos (induzem mudanças
inflamatórias). TNf-alfa induz liberação de AG livres via lipólise e ativação de
serinas qunases, que leva a RI e Respostas Inflamatórias.
● Hipertrigliceridemia é um tipo de hiperlipidemia causada por níveis séricos
(sanguíneos) dos triglicerídeos (triacilgliceróis) acima de 150mg/dL em adultos;
● Está associada ao estado de Resistência à Insulina e DM.