FISIOLOGIA DA INSULINA E GLUCAGON

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FISIOLOGIA DA INSULINA E GLUCAGON 
O pâncreas secreta insulina e glucagon, hormônios essenciais 
para a regulação normal do metabolismo da glicose, dos lipídeos 
e das proteínas. 
É importante lembrar que o pâncreas produz outros 
hormônios, como amilina, somatostatina e polipeptídeo 
pancreático. 
➢ INSULINA E SEUS METABÓLICOS 
A insulina é uma proteína formada por duas cadeias de 
aminoácidos conectadas por meio de ligações dissulfeto. 
A insulina é sintetizada nas células beta, começando com a 
tradução do mRNA da insulina por meio dos ribossomos ligados 
ao retículo endoplasmático para formar uma pré-proinsulina. 
No retículo endoplasmático, é clivada para formar a 
proinsulina, a qual consiste em três cadeias de peptídeos A, B e 
C. 
A maior parte da proinsulina é novamente clivada no aparelho 
de Golgi, para formar a insulina composta pelas cadeias A e B, 
conectadas por ligações dissulfeto + peptídeo C. 
Tanto a insulina quanto o peptídeo C são revestidos nos 
grânulos secretores e secretados em quantidades iguais. Além 
disso, 5-10% do que é secretado é de proinsulina. 
O peptídio C se liga a receptores da membrana acoplado à 
proteína G, ativando os sistemas sódio-potássio adenosina 
trifosfatase e óxido nítrico sintetase endotelial. 
Dosa-se peptídeo C em pacientes diabéticos tratados com 
insulina para determinar quanto de sua insulina natural ainda 
está sendo produzida. 
OBS: pacientes DM-1 têm normalmente níveis diminuídos de 
peptídeo C. 
A insulina é, então, secretada na corrente sanguínea, 
circulando quase inteiramente em sua forma livre. Sua meia-
vida é bem curta, cerca de 6 minutos, sendo eliminada da 
circulação em 10 a 15 minutos. Nesse intervalo, a insulina que 
não estiver ligada a receptores em células-alvo, será degradada 
pela insulinase, principalmente no fígado. 
O receptor de insulina nas células-alvo tem 4 subunidades que 
se mantêm unidas por meio de ligações dissulfeto: 
▪ 02 subunidades alfa; situadas externamente à 
membrana celular; 
▪ 02 subunidades beta: projetam-se no citoplasma 
celular. 
A insulina SEMPRE se acopla às subunidades alfa, as quais 
por meio das ligações dissulfeto, ativam a autofosforilação das 
subunidades beta. 
Essa autofosforilação, ativa uma tirosina cinase local, que, por 
sua vez, causa fosforilação de outras enzimas intracelulares, 
inclusive do grupo substratos do receptor de insulina (IRS) – 
receptores específicos de cada tecido. 
 
Os principais efeitos finais da 
estimulação da insulina são: 
1. Aumento da captação de glicose pela célula-
alvo, especialmente, nas células musculares e 
adiposas, mas não nas células neuronais. Esse 
transporte de glicose resulta da translocação de 
vesículas intracelulares para a membrana celular: 
essas vesículas contêm proteínas transportadoras de 
glicose, que se acoplam à membrana celular e facilitam 
a captação da glicose nas células. A glicose, então, é 
fosforilada e transformada em substrato. E quando a 
insulina não está disponível, essas vesículas se 
separam da membrana celular e retornam para o 
interior da célula. 
2. A membrana celular fica mais permeável a 
aminoácidos, íons potássio e fosfato, aumentando o 
transporte deles para a célula. 
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3. Com o passar do tempo – em 10-15 minutos, os efeitos 
vão lentificando, devido a alteração do estado de 
fosforilação das enzimas. 
4. Há variação da velocidade de tradução dos RNAs 
mensageiros nos ribossomos, para formar novas 
proteínas e de efeitos ainda mais lentos devido à 
variação da transcrição do DNA no núcleo celular. 
EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DOS 
CARBOIDRATOS 
Após uma refeição rica em carboidratos, a insulina promove a 
captação, armazenamento e utilização da glicose nos tecidos. 
 TECIDO MUSCULAR: 
O tecido muscular tem como fonte de energia a glicose e ácidos 
graxos. 
Durante o repouso, a membrana muscular é pouco permeável 
à glicose, assim como nos períodos entre as refeições, em que a 
quantidade de insulina é insuficiente para promover a entrada 
de glicose na célula. Então, a fibra muscular usa ácidos graxos. 
Durante a realização de exercícios moderados ou intensos, a 
glicose não precisa de muita insulina, porque a própria 
contração muscular aumenta a translocação da molécula 
transportadora de glicose 4 (GLUT-4) dos depósitos 
intracelulares para a membrana celular, o qual facilita a 
difusão da glicose na célula. 
Nas poucas horas após a refeição, a concentração de glicose no 
sangue fica bastante elevada, e o pâncreas secreta insulina. 
Então, nesse período, a célula muscular utiliza a glicose 
preferencialmente aos ácidos graxos. 
Nas células musculares, a glicose é armazenada na forma de 
glicogênio até o limite de 2% a 3%. O glicogênio fornece picos de 
energia anaeróbica, tendo uso energético. 
 NO FÍGADO 
A insulina faz com que a maioria da glicose absorvida após uma 
refeição seja armazenada no fígado também sob a forma de 
glicogênio. 
Como se dá o mecanismo de captação e 
armazenamento de glicose no fígado? 
1. A insulina inativa a fosforilase hepática, enzima que 
leva à quebra do glicogênio hepático em glicose. Essa 
inativação impede a clivagem do glicogênio 
armazenado nas células hepáticas. 
2. A insulina também aumenta a captação de glicose do 
sangue pelas células hepáticas mediante aumento da 
atividade da enzima glicocinase, enzima que provoca 
a fosforilação da glicose, depois que ela se difunde 
pelas células hepáticas. Depois de fosforilada, a glicose 
é temporariamente retida nas células hepáticas porque 
a glicose fosforilada não pode se difundir de volta, 
através da membrana celular. 
3. A insulina também aumenta as atividades das enzimas 
que promovem a síntese de glicogênio – glicogênio 
sintetase, responsável pela polimerização das 
unidades de monossacarídeos, para formar as 
moléculas de glicogênio. 
O efeito geral é aumentar a quantidade de glicogênio no fígado 
até o seu limite. 
No período entre as refeições: 
1. A glicose sanguínea começa a cair e a concentração de 
insulina diminui, o glicogênio hepático é novamente 
convertido em glicose, que é liberada de volta ao 
sangue, para impedir que a concentração de glicose 
caia a níveis muito baixos. 
2. A ausência de insulina interrompe a síntese de 
glicogênio no fígado; 
3. Associada ao aumento do glucagon, há ativação da 
fosforilase, que causa a clivagem do glicogênio em 
glicose fosfato. 
4. A enzima glicose fosfatase é ativada pela ausência de 
insulina e remove o radical fosfato da glicose; isso 
possibilita a difusão de glicose livre de volta para o 
sangue. 
Em geral, cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada, 
dessa maneira, no fígado e, então, retorna posteriormente para 
corrente sanguínea. 
A insulina inibe a gliconeogênese, por meio da redução das 
quantidades e atividades que as enzimas hepáticas precisam 
para a gliconeogênese. 
 NO CÉREBRO 
A maioria das células neurais é permeável à glicose e pode 
utilizá-la sem a intermediação da insulina; 
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É essencial que o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre 
acima do nível crítico. Quando o nível da glicose cai muito, na 
faixa entre 20 e 50mg/100ml, desenvolvem-se os sintomas de 
choque hipoglicêmico – irritabilidade nervosa progressiva que 
leva à perda da consciência, convulsões ou até morte. 
EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS 
GORDURAS 
A insulina aumenta a utilização da glicose pela maioria dos 
tecidos do corpo, o que automaticamente reduz a utilização da 
gordura, funcionando como um poupador de gordura. 
Além disso, quando ocorre ingestão de mais carboidratos do que 
é possível usar imediatamente como energia, quando o glicogênio 
hepático chega no seu limite, a insulina promove a conversão de 
todo o excesso de glicose em ácidos graxos. 
Esses ácidos graxos são empacotados na forma de triglicerídeos 
em lipoproteínas de densidade muito baixa e, dessa forma, 
transportados pelo sangue para o tecido adiposo,onde são 
depositados como gordura. 
Fatores que levam ao aumento da síntese dos ácidos graxos pelo 
fígado: 
1. A insulina aumenta o transporte da glicose para as 
células hepáticas. Depois que a concentração de 
glicogênio no fígado atinge 5% a 6%, esse nível, por si 
só, inibe a síntese posterior de glicogênio. Então, toda 
a glicose em excesso é transformada em piruvato, na 
via glicolítica, e o piruvato é convertido em 
acetilcoenzima A, que é o substrato para síntese de 
ácidos graxos. 
2. O ciclo do ácido cítrico produz excesso de íons citrato e 
de íons isocitrato, quando quantidades excessivas de 
glicose estão sendo utilizadas como fonte de energia. 
Esses íons ativam a acetil-CoA carboxilase, a qual 
realiza a carboxilação da acetil-CoA, de modo a 
formar malonil-CoA, o primeiro estágio da síntese dos 
ácidos graxos. 
3. A maior parte dos ácidos graxos é, então, sintetizada 
no interior do fígado e utilizada para formar 
triglicerídeos, que é a forma usual de armazenamento 
da gordura. Eles são liberados das células hepáticas 
nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína 
lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, que 
quebra os triglicerídeos, formando ácidos graxos, 
sendo absorvidos pelas células adiposas e 
armazenados novamente na forma de triglicerídeos. 
A insulina tem outros efeitos essenciais para o armazenamento 
de gordura nas células adiposas: 
1. A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível, 
enzima que provoca a hidrólise dos triglicerídeos 
previamente armazenados nas células adiposas. 
Consequentemente, a liberação de ácidos graxos para 
do tecido adiposo para o sangue circulante é inibida. 
2. A insulina promove o transporte da glicose através da 
membrana celular para o interior das células 
adiposas. Parte dessa glicose é, então, utilizada para 
sintetizar quantidades mínimas de ácidos graxos. A 
insulina também forma alfa-glicerol fosfato. Essa 
substancia produz o glicerol que se associa aos ácidos 
graxos para formar os triglicerídeos, que são a forma 
de armazenamento da gordura nas células adiposas. 
Consequentemente, quando a insulina não está disponível, 
até mesmo as reservas de grandes 
quantidades de ácidos graxos 
transportados do fígado nas lipoproteínas 
são praticamente bloqueadas. 
Na ausência de insulina: 
A enzima lipase hormonio-sensível nas células adiposas 
fica intensamente ativada. Isso leva à hidrólise dos 
triglicerídeos armazenados, liberando grande quantidade 
de ácidos graxos e de glicerol no sangue. Esses acidos 
graxos passam a ser o principal substrato de energia 
utilizado por todos os tecidos, exceto o cérebro. 
O excesso de ácidos graxos no plasma, associado a 
deficiência de insulina, também promove a conversão 
hepatica de alguns acidos graxos em fosfolipidios e 
colesterol. Essas duas substâncias, junto com o excesso de 
triglicerídeos formado ao mesmo tempo no fígado, são 
liberadas para o sangue nas lipoproteínas. 
Ocasionalmente, as lipoproteínas plasmáticas chegam a 
aumentar em até três vezes na ausência de insulina, 
fazendo com que a concentração total de lipídios plasmáticos 
fique maior que a a porcentagem normal de 0,6%. 
Essa elevada concentração de lipídios – especialmente 
colesterol – promove o desenvolvimento da aterosclerose 
nas pessoas portadoras de diabetes grave. 
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Além disso... 
Na ausência de insulina e presença de grande quantidade 
de ácidos graxos nas celulas hepáticas, o mecanismo de 
transporte da carnitina, para levar os ácidos graxos para 
as mitocôndrias, fica cada vez mais ativado. 
Nas mitocôndrias, a betaoxidação dos ácidos graxos ocorre 
rapidamente, liberando acetil-CoA. 
O excesso de acetil-CoA forma o acido acetoacético que é 
liberado no sangue circulante. A maior parte do ácido 
acetoacético passa para as celulas periféricas, onde é 
novamente convertido em acetil CoA e utilizado como 
energia na forma usual. 
Ao mesmo tempo, a ausência de insulina também deprime 
a utilização de ácido acetoacético nos tecidos periféricos. 
Assim, tanto ácido acetoacético é liberado pelo fígado que 
não pode ser metabolizado pelos tecidos. 
Parte do ácido acetoacético também é convertida em ácido 
beta-hidroxibutírico e acetona. Essas duas substâncias, 
junto com o ácido acetoacético, são chamadas corpos 
cetônicos, e causam cetose. 
EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO 
DAS PROTEÍNAS E NO CRECIEMENTO 
A insulina proporciona a formação de proteínas e impede 
a sua degração: 
1. A insulina estimula o transporte de muitos 
aminoácidos para as células, como valina, leucina, 
isoleucina, tirosina e fenilalanina. 
2. A insulina aumenta os processos de tradução do RNA 
mensageiro, formando novas proteínas. OBS: na 
ausência de insulina, os ribossomos param de 
sintetizar proteínas. 
3. A insulina aumenta a transcrição de sequencias 
genéticas selecionadas de DNA no núcleo celular. 
4. A insulina inibe o catabolismo das proteínas, 
reduzindo a liberação de aminoácidos. 
5. No fígado, a insulina deprime a gliconeogênese, 
conservando os aminoácidos nas reservas de 
proteínas do corpo. 
A DEFICIÊNCIA DE INSULINA: 
Promove o catabolismo proteico, excesso de aminoácidos, 
usados como substratos para a gliconeogênese e produção de 
energia. Essa degradação dos aminoácidos também leva ao 
aumento da excreção da ureia na urina. 
A insulina e o hormônio de crescimento interagem 
sinergicamente para promover o crescimento; cada um 
promove a captação celular de seleção diferente de aminoácidos, 
todos necessários para que ocorra o crescimento. 
MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULINA: 
As células beta contêm transportadores de glicose que permitem 
o influxo de glicose. 
A glicose na célula é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-
fosfato. 
 
A glicose-6—fosfato é oxidada, formando ATP, que inibe os 
canais de potássio sensíveis ao ATP da célula. 
O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana 
celular, abrindo os canais de cálcio dependentes de voltagem. 
O cálcio entra na célula, estimulando a fusão das vesículas que 
contêm insulina, com a membrana celular e a secreção da 
insulina, no líquido extracelular por meio da exocitose. 
Hormônios, como a somatostatina e a norepinefrina (por meio 
da ativação de receptores alfa-adrenérgicos), inibem a 
exocitose da insulina. 
 
 
 
Os fármacos sulfonilureia estimulam a secreção da insulina 
por meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao 
ATP, bloqueando sua atividade. Isso resulta em 
despolarização que estimula secreção de insulina. 
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Fatores e condições que aumentam ou 
diminuem a secreção de insulina: 
Aumento da secreção de 
insulina 
Diminuição da secreção de 
insulina 
Aumento da glicose 
sanguínea 
Diminuição da glicose 
sanguínea 
Aumento de ácidos graxos 
livres no sangue 
Jejum 
Hormônios gastrointestinais 
(gastrina, colecistocinina, 
secretina, peptídeo inibidor 
gástrico) 
Somatostatina 
Glucagon, hormônio do 
crescimento, cortisol 
Atividade alfa-adrenérgica 
Estimulação beta-
adrenérgica 
leptina 
Resistência insulínica; 
obesidade 
 
Medicamentos do grupo 
sulfonilureia (glibenclamida, 
tolbutamida) 
 
 
CONTROLE DA SECREÇÃO DE INSULINA: 
O aumento da glicose sanguínea que estimula a secreção de 
insulina. 
A concentração de insulina plasmática aumenta dentro de 3 a 5 
minutos, depois da elevação aguda da glicose no sangue, devido 
a liberação imediata da insulina pré-formada das células beta. 
Após 5-10 minutos, a concentração de insulina diminui. 
Por volta de 15 minutos, a secreção da insulina aumenta pela 
segunda vez e atinge novo platô de 2 a 3 horas. Essa secreção 
resulta da liberação adicional da insulina pré-formada e da 
ativação do sistema enzimático, que sintetiza e libera nova 
insulina das células. 
O papel da insulina e de outros hormônios no metabolismo de 
carboidratos e de lipídios: 
A insulina proporciona a utilização dos carboidratos para 
energia. 
A ausência de insulinaprovoca a utilização das gorduras 
principalmente pela exclusão da utilização da glicose, sendo 
exceção o tecido neural. 
Esse mecanismo de alternância metabólica é regulado pela 
glicose. 
Outros hormônios que também desempenham papel nessa 
alternância metabólica; 
• Hormônio do crescimento 
• Cortisol 
• Epinefrina 
• Glucagon 
- > Epinefrina: aumenta a concentração plasmática de glicose 
durante períodos de estresse; ao mesmo tempo em que aumento 
a de ácidos graxos: 
(1) a epinefrina provoca a glicogenólise no fígado, liberando 
glicose no sangue. 
(2) ela apresenta efeito lipolítico direto nas células adiposas, por 
ativar a lipase sensível a hormônio do tecido adiposo, 
aumentando a concentração plasmática de ácidos graxos. Só que 
o aumento de ácidos graxos é maior do que da glicose. Por isso, 
há maior utilização de lipídios nos estados de estresse, como 
exercícios, choque circulatório e ansiedade. 
 
O GLUCAGON E SUAS FUNÇÕES: 
Hormônio secretado pelas células alfa pancreáticas. 
Seus principais efeitos no metabolismo da glicose são quebra do 
glicogênio hepático (glicogenólise) e o aumento da gliconeogênese 
no fígado. Esses dois efeitos elevam a disponibilidade da glicose 
para os órgãos. 
Promovem a 
utilização dos lipídios 
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O glucagon provoca glicogenólise: 
1. Glucagon ativa a Adenil ciclase na membrana da 
célula hepática. 
2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico 
de adenosina. 
3. Que ativa a proteína reguladora da proteína cinase; 
4. Que ativa a proteína cinase; 
5. Que ativa a fosforilase cinase b; 
6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a; 
7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose-
1-fosfato. 
8. Que é, então, desfosforilada, e a glicose é liberada das 
células hepáticas; 
O glucagon aumenta a gliconeogênese: 
O glucagon aumenta a captação de aminoácidos pelas células 
hepáticas e, então, converte muitos dos aminoácidos em glicose 
por gliconeogênese. 
Esse efeito é por meio da ativação de enzimas, em especial para 
a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato, etapa que limita 
a gliconeogênese. 
Quando em concentração bem acima do nível máximo, o 
glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando 
ácidos graxos para o sistema de energia do organismo. O 
glucagon também inibe o armazenamento de triglicerídeos no 
fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do 
sangue. 
O glucagon em concentrações elevadas também 
(1) Aumento a força do coração; 
(2) Aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos; 
(3) Aumenta a secreção de bile; 
(4) Inibe a secreção de ácido gástrico. 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO GLUCAGON: 
A redução da concentração de glicose sanguínea é capaz de 
aumentar a concentração do glucagon plasmático. 
Concentrações elevadas de aminoácidos, após uma refeição rica 
em proteína, estimulam a secreção do glucagon. O glucagon, 
então, promove a conversão rápida dos aminoácidos em glicose, 
disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos. 
Em exercícios exaustivos, a concentração plasmática de 
glucagon aumenta de 4-5 vezes. 
 
SOMATOSTATINA: 
Hormônio produzido pelas células delta das ilhotas 
pancreáticas. 
Fatores que estimulam a secreção de somatostatina: 
(1) Glicose sanguínea aumentada 
(2) Aminoácidos aumentados; 
(3) Ácidos graxos aumentados; 
(4) Concentrações elevadas de hormônios 
gastrointestinais, liberados do trato gastrointestinal 
superior, em resposta à ingestão de alimentos. 
A somatostatina apresenta efeitos inibidores: 
(1) Age localmente deprimindo a secreção de insulina e de 
glucagon; 
(2) Diminui a motilidade do estômago, do duodeno e da 
vesícula biliar; 
(3) Diminui a secreção e a absorção no trato 
gastrointestinal. 
A somatostatina é a mesma substância química que o hormônio 
inibidor do crescimento, secretado no hipotálamo e que suprime 
a secreção do hormônio do crescimento pela hipófise. 
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