Metabolismo 8 - Pâncreas Endócrino: Insulina, Glucagon e Somatostatina

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Pâncreas - Hormônios Pancreáticos e Diabetes Melito (Greespan, cap.17) 
O pâncreas compreende dois órgãos funcionalmente distintos: o pâncreas exócrino, a principal glândula 
digestiva do corpo, e o pâncreas endócrino, a fonte de insulina, glucagon, somatostatina, polipeptídeo 
pancreático (PP) e grelina. 
 
Anatomia e Histologia 
O pâncreas é uma glândula retroperitoneal dividida em cabeça, corpo e cauda, localizada próximo ao 
duodeno, sendo a maior parte de sua massa constituída de células exócrinas agrupadas em lóbulos (ácinos), 
no qual se encontram pequenos grupos altamente vascularizados de células endócrinas, as ilhotas de 
Langerhans. Essas pequenas glândulas endócrinas podem ser diferenciadas em cinco tipos de células: alfa, 
beta, delta, épsilon e PP , responsáveis pela produção de glucagon, insulina, somatostatina, grelina e 
polipeptídeo pancreático, respectivamente. 
 
Insulina 
Hormônio protéico que consiste em duas cadeias peptídicas (A e B) e um peptídeo de conexão, o peptídeo C. 
 
Síntese 
O processo envolvido na síntese e na liberação da insulina, um hormônio polipeptídico, pelas células B do 
pâncreas, assemelha-se ao dos outros hormônios peptídicos. A pré-pró-insulina sofre clivagem de seu 
peptídeo sinalizador durante a inserção no retículo endoplasmático, gerando a pró-insulina, que consiste em 
duas cadeias peptídicas (A e B) e um peptídeo de 
conexão, o peptídeo C , responsável por ligar essas 
cadeias, possibilitando o dobramento apropriado da 
molécula e a formação de pontes de dissulfeto entre as 
cadeias. Com isso, a pró-insulina é processada por 
endopeptidases específicas que clivam o peptídeo C e 
expõem a extremidade da cadeia da insulina que 
interage com o receptor de insulina, gerando a forma 
madura da insulina. A insulina e o peptídeo C livre são 
acondicionados em grânulos secretores que 
acumulam-se em dois reservatórios: um de liberação 
rápida (5%) e um de armazenamento dos grânulos 
(mais de 95%), sendo liberados em quantidades iguais 
e de forma bifásica. 
★ O peptídeo C, diferentemente da insulina, não é 
prontamente degradado no fígado , por isso, a 
meia-vida relativamente longa permite que sua 
liberação seja utilizada como índice de capacidade 
secretora do pâncreas endócrino. 
Secreção 
A célula beta do pâncreas atua como integrador neuroendócrino, que responde a alterações nos níveis 
plasmáticos de substratos energéticos, hormônios e neurotransmissores, sendo que a glicose constitui o 
principal estímulo para a liberação de insulina por essas células. 
A glicose penetra na célula beta por meio do GLUT 2 e sofre fosforilação imediata pela glicoquinase na etapa 
inicial da glicólise, levando finalmente à geração de ATP no ciclo de Krebs. O consequente aumento na razão 
entre os níveis intracelulares de ATP e ADP inibem os canais de KATP-dependentes (mediado pelo 
sulfonilureia) na célula b, resultando na redução do efluxo de K, na despolarização da membrana e, 
consequentemente, na abertura dos canais de Ca . O aumento do influxo de Ca desencadeia a exocitose 
dos grânulos secretores de insulina, bem como a liberação do hormônio no espaço extracelular e na 
circulação. 
★ A regulação dos canais de K pelo ATP é mediada pelo receptor de sulfonilureia , que constitui a base para 
o uso terapêutico das sulfonilureias no tratamento do diabetes melito . 
 
 
transporte da glicose pelo GLUT2 → ativação da glicoquinase → fechamento dos canais de 
KATP-dependentes → abertura dos canais de Ca → liberação de insulina 
 
Regulação 
De modo geral, glicose, aa, hormônios gastrointestinais (secretina, gastrina), GH, cortisol e SNA 
Parassimpático estimulam a secreção de insulina. Já a somatostatina e o SNA Simpático atuam de forma 
inibitória. 
- Estimulantes diretos: que elevam diretamente as 
concentrações citoplasmáticas de íon cálcio e, assim, podem 
agir na ausência das concentrações estimulantes de glicose. 
- Amplificadores: que potencializam a resposta das células 
b à glicose, sendo em grande maioria formados pelas 
incretinas, hormônios gastrintestinais liberados em resposta 
à ingestão de refeições que estimulam a secreção de 
insulina. A ação das incretinas explica a observação de que 
a glicose ingerida oralmente provoca uma resposta 
secretória maior da insulina do que a mesma quantidade de 
glicose administrada por via intravenosa. 
- Inibidores: as catecolaminas e a somatostatina inibem a 
secreção de insulina pelos mecanismos dos receptores 
acoplados à proteína G. 
 
Receptor 
O receptor de insulina é um receptor de membrana glicoproteica composto de duas subunidades alfa (local 
de ligação da insulina) e duas subunidades beta (atividade tirosina-quinase intracelular) ligadas por 
pontes de dissulfeto. O receptor ativado fosforila resíduos de tirosina de várias proteínas, conhecidas como 
substrato do receptor de insulina 1 a 4 (IRS) , o que facilita a interação do receptor de insulina com substratos 
intracelulares e resulta na ativação desse com as vias de sinalização, principalmente as vias de 
fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) e da proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK) . Essa fosforilação 
em tirosina das proteínas IRS cria locais de reconhecimento para a PI3 quinase, que estimula a exocitose 
do GLUT 4 e, consequentemente, o metabolismo da glicose. 
- a via da PI3K está envolvida na mediação dos efeitos metabólicos do hormônio, incluindo o transporte de 
glicose, a glicólise e a síntese de glicogênio, desempenhando um papel crucial na regulação da síntese de 
proteínas pela insulina. Além disso, essa via está envolvida no crescimento celular, transmitindo um forte 
sinal antiapoptótico que promove a sobrevida das células. 
- as cascatas de sinalização da via MAPK participam na mediação dos efeitos proliferativos e de 
diferenciação induzidos pela insulina. 
 
Efeitos Metabólicos da Insulina 
● Efeitos Parácrinos (células circunjacentes) 
- a insulina inibe diretamente a secreção de glucagon pelas células alfa. Em adição, a somatostatina, que as 
células delta liberam em resposta aos mesmos estímulos que provocam a liberação de insulina, também inibe 
a secreção de glucagon. 
- a glicose estimula apenas células betae delta , cujos produtos inibem as células alfa, enquanto os 
aminoácidos estimulam o glucagon. 
- o tipo e a quantidade de hormônios das ilhotas liberados durante as refeições, dependem da proporção de 
carboidratos ingeridos em relação às proteínas. Logo, quanto maior a quantidade de carboidratos de uma 
refeição, menor a quantidade de glucagon liberado por cada aminoácido absorvido, por outro lado, uma 
refeição predominantemente protéica resulta em uma secreção relativamente grande de glucagon , pois os 
aminoácidos são potentes estimuladores de células alfa . 
 
● Fígado 
- promove anabolismo: estimula a síntese e o armazenamento de glicogênio enquanto inibe a quebra do 
glicogênio. 
- aumenta a síntese de proteína e de triglicérides e a formação de lipoproteína de muito baixa densidade 
(VLDL). 
- inibe a gliconeogênese e promove a glicólise por meio dos seus efeitos sobre a função e a expressão de 
enzimas fundamentais em ambas as vias. 
- inibe o catabolismo: age na reversão de eventos catabólicos do estado pós-absortivo pela inibição da 
glicogenólise, cetogênese e gliconeogênese hepáticas. 
 
● Músculos 
- promove a síntese proteica no músculo pelo aumento do 
transporte de aminoácidos, bem como estimula a síntese 
proteica ribossomal. 
- promove a síntese de glicogênio para repor os depósitos 
de glicogênio gastos na atividade muscular, por meio do 
aumento do transporte de glicose para dentro da célula 
muscular, aumentando a atividade da glicogênio sintase e 
inibindo a atividade da glicogênio fosforilase. 
 
● Tecido Adiposo 
- a insulina age para promover o armazenamento de 
triglicerídeos nos adipócitos por inúmeros mecanismos: 
(1) induz a produção de lipase lipoproteica no tecido 
adiposo (essa é a lipase lipoproteica que é ligada às células 
endoteliais no tecido adiposo e outros leitos vasculares), 
que leva à hidrólise dos triglicérides das lipoproteínas 
circulantes, produzindo assim, ácidos graxos para captação 
pelos adipócitos. 
(2) aumento do transporte de glicose para dentro das 
células de gordura, a insulina aumenta a disponibilidade de 
a-glicerol fosfato, uma substância usada na esterificação de 
ácidos graxos livres em triglicérides. 
(3) inibe a lipólise intracelular dos triglicérides armazenados pela inibição da lipase hormônio-sensível , 
sendo esta redução do fluxo de ácidos graxos para o fígado um importante fator regulatório na ação da 
insulina para reduzir a gliconeogênese e a cetogênese hepática. 
 
● Sistema Nervoso Central 
- a sinalização da insulina por meio da PI3 quinase em células-chave no hipotálamo funciona com a 
sinalização da leptina para reduzir o apetite e aumentar o gasto energético . 
 
● AMPK e a Regulação do Metabolismo de Nutrientes Dependente da Insulina 
- quando a disponibilidade de energia cai, a queda na concentração celular de ATP e a elevação no AMP 
(adenosina monofosfato) desencadeiam uma alteração conformacional no complexo trimérico AMPK que, 
então, induz a produção de ATP pela ativação das vias catabólicas e pela inibição das vias sintéticas na 
célula. Os fármacos usados no tratamento do diabetes tipo 2 ativam a AMPK pela redução da produção 
mitocondrial de ATP e elevação dos níveis intracelulares de AMP, reduzindo os níveis de glicose sanguínea 
pela inibição da gliconeogênese. 
★ AMPK (Proteína Quinase Ativada por Monofosfato de Adenosina) é uma enzima envolvida na regulação da 
homeostase energética, sendo sua produção dependente das concentrações de ATP (trifosfato de 
adenosina) disponíveis para o metabolismo celular. 
 
Proteínas Transportadoras de Glicose 
Moléculas hidrofílicas, como a glicose, requerem proteínas transportadoras para levar a atravessar a dupla 
camada lipídica para dentro do citosol. Os transportadores auxiliares de glicose (GLUTs) são: 
● GLUT1: presente em todos os tecidos humanos, tem uma afinidade muito grande pela glicose e, portanto, 
pode transportar glicose nas concentrações relativamente baixas encontradas nos estados de jejum. Sua 
presença na superfície das células endoteliais do sistema vascular cerebral (barreira hematoencefálica), 
garante um transporte adequado de glicose plasmática para dentro do sistema nervoso central. 
● GLUT2: tem uma menor afinidade pela glicose e, assim, aumenta o transporte quando os níveis de glicose 
plasmática se elevam , como após as refeições, sendo o maior transportador de glicose nas células 
hepáticas, intestinais e tubulares renais . 
● GLUT3: é o principal transportador da glicose nos neurônios . 
● GLUT4: é encontrado em dois importantes tecidos-alvo da insulina, no músculo esquelético e no tecido 
adiposo , porém, pelo fato de estar localizado dentro do compartimento intracelular destas células, não 
funciona como um transportador de glicose até que a sinalização da insulina cause translocação do 
GLUT4 para a membrana celular . Nos músculos, o exercício também impulsiona a translocação do 
GLUT4 para a superfície celular pela ativação do AMPK. 
● GLUT5: é expressado em espermatozoides e no intestino delgado , atuando como um transportador de 
frutose. 
 
Glucagon 
O glucagon é um hormônio polipeptídico de 29 aminoácidos secretado pelas células alfa das ilhotas de 
langerhans , que desempenha um importante papel na regulação da homeostasia da glicose por efeitos 
antagonistas sobre a ação da insulina. 
 
Síntese 
O glucagon é sintetizado na forma de pró-glucagon, sendo em seguida proteoliticamente processado e 
liberado como glucagon. O pró-glucagon não é expresso apenas no pâncreas , mas também em outros 
tecidos, como as células enteroendócrinas no trato intestinal e no cérebro, tendo o glucagon das células alfa 
do pâncreas e o GLP 1 (incretina) das células intestinais, como os dois principais produtos de seu 
processamento . As incretinas são hormônios intestinais produzidos em resposta a uma concentração 
elevada de glicose no lúmen intestinal , atuando como um mediador por meio da amplificação da secreção 
de insulina pós-prandial e, também, da inibição da liberação do glucagon. 
 
Secreção 
As células alfas não possuem canais de cálcio tão eficientes como os da célula beta, necessitando da 
abertura de trêsdiferentes canais iônicos: canais de cálcio, canais de sódio e canais retificadores de potássio. 
Quando as células alfa são despolarizadas pela ação da glicose sobre os canais de KATP-dependentes, o 
potencial de membrana fecha esses canais, diminuindo assim o influxo de cálcio e consequentemente a 
secreção do hormônio. 
 
Regulação 
Os principais mecanismos envolvidos na regulação e no acoplamento de estímulo-secreção da liberação do 
glucagon são: 
- a liberação de glucagon é estimulada pela hipoglicemia (níveis baixos de glicemia). 
- a adrenalina também estimula a liberação de glucagon por um mecanismo beta-adrenérgico (enquanto 
suprime a liberação de insulina das células b por um mecanismo alfa-adrenérgico). 
- a estimulação vagal (parassimpática) aumenta a liberação de glucagon. 
- a somatostatina e os níveis elevados de ácidos graxos circulantes suprimem a secreção de glucagon. 
 
Sinalização Celular do Glucagon 
O glucagon medeia seus efeitos por sua ligação ao receptor de glucagon acoplado à proteína Galfa , sendo 
expresso no fígado, nas células b do pâncreas, nos rins, no tecido adiposo, no coração e nos tecidos 
vasculares, bem como em algumas regiões do cérebro, estômago e glândulas suprarrenais. A ligação do 
glucagon ativa a adenilato-ciclase e resulta em acúmulo intracelular de AMPc, mobilização do Ca2+ 
intracelular, ativação da proteína-quinase A e fosforilação de enzimas responsáveis pelo controle do 
metabolismo da glicose. O resultado consiste no aumento da produção hepática de glicose por meio de um 
aumento da gliconeogênese e glicogenólise . 
 
Efeitos Metabólicos do Glucagon 
O fígado constitui o principal tecido-alvo do glucagon, que atua aumentando as concentrações plasmáticas 
de glicose e estimulando a produção hepática pela gliconeogênese e pela degradação do glicogênio, ações 
que, de modo global, neutralizam os efeitos da insulina . Em resumo, a sinalização do glucagon resulta na 
liberação de depósitos de energia disponíveis a partir do fígado na forma de glicose e cetonas. 
● Carboidratos 
- a administração intravenosa de glucagon leva a um aumento imediato na glicemia. 
- no fígado, o glucagon estimula o débito hepático de glicose ao estimular a degradação do glicogênio e a 
gliconeogênese e diminuir a glicólise. 
 
● Lipídeos 
- no adipócito, o glucagon estimula a fosforilação (ativação) mediada pela proteína-quinase da lipase sensível 
ao hormônio, a enzima envolvida na degradação dos triglicerídeos (gordura armazenada) em diacilglicerol 
e ácidos graxos livres, liberando-os na circulação. Assim, provoca um aumento da oxidação hepática dos 
ácidos graxos e a formação de corpos cetônicos. 
 
● Proteínas 
- o glucagon aumenta a captação de aminoácidos pelo fígado , resultando em aumento na disponibilidade 
de esqueletos carbonados para a gliconeogênese , por consequência, os níveis plasmáticos de aminoácidos 
tornam-se diminuídos. 
 
Somatostatina 
A somatostatina é um hormônio peptídico produzido pelas células delta do pâncreas , que atua exercendo 
um efeito inibitório generalizado em praticamente todas as funções gastrintestinais e do pâncreas exócrino e 
endócrino. Sua liberação é estimulada por refeições ricas em gordura e carboidratos e particularmente ricas 
em proteínas, sendo inibida pela insulina .