Autoimunidade (1)

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Thais Resende 
 
Autoimunidade 
• A autoimunidade é caracterizada pela falha da autotolerância, ou seja, baseia-se na 
responsividade das células imunes a um antígeno próprio; 
• Resulta em reações imunológicas contra autoantígenos (antígenos autólogos), ou seja, é a 
perda do poder de discriminação entre o próprio e não próprio. 
• Doença autoimune à síndrome provocada pelas lesões teciduais ou alteração funcional 
desencadeadas por uma resposta autoimune 
Tolerância Central Em Linfócitos T 
Processo de Seleção Tímica dos linfócitos T 
• São produzidos na medula óssea 
• A maturação ocorre no órgão linfoide central: Timo 
• Alguns desses linfócitos podem chegar ao timo e não são capazes de reconhecer o MHC, 
assim morrem por apoptose; 
• Pode ocorrer de o linfócito reconhecer o MHC com muita afinidade, nestes casos esta 
célula também é levada a apoptose; 
• Aquele linfócito que reconhece o MHC com uma baixa afinidade é selecionado, 
maturado e direcionado à periferia. 
 No timo, há apenas antígenos próprios, por isso estes processos de reconhecimento 
são importantes para selecionar adequadamente linfócitos, já que na periferia 
encontrarão também autoantígenos que não poderão reagir para não causar 
doenças autoimunes. 
• As células T regulatórios são importantíssimas para suprimir os linfócitos autoantígeno-
específicos, por isso contribuem para o não surgimento da autoimunidade. 
• Algumas células T CD4+ que não passam pelo processo de seleção no timo não sofrem 
apoptose, mas se tornam células de perfil regulador (Treg), e auxiliam na inibição das 
respostas contra autoantígenos na periferia 
Processo de maturação do linfócito B 
• Caso reconheça o antígeno com alta afinidade na medula óssea, os receptores são 
internalizados, reestruturados para funcionar corretamente. 
 
 
Thais Resende 
 
 
Tolerância Periférica das Células T 
Os mecanismos da tolerância periférica são: anergia, supressão pelas Treg e deleção. 
 
Anergia 
 
 a exposição dos linfócitos na ausência de coestimuladores pode não ser o suficiente 
para desencadear uma resposta imune, assim as células T CD4+ se inativam e não 
respondem àquele antígeno, ou seja, entram em processo de anergia; 
 a ativação total dos linfócitos depende do reconhecimento do antígeno pelo TCR – 
sinal 1 – e do B7 – sinal 2 (costimulação); 
 pode haver o envolvimento de receptores inibitórios como CTLA-4, PD-1 e outros 
familiares da CD 28 que controlam a ativação dos linfócitos mesmo na presença dos 
sinais 1 e 2. 
Supressão pelas Células T Reguladoras 
 Suprimem respostas imunológicas para manter a autotolerância; 
 São utilizadas nas doenças inflamatórias, consequentemente são muito eficazes 
em evitar o surgimento de doenças autoimunes; 
 Algumas Tregs dependem de citocinas tgf-β, il-2 para serem produzidas; 
 São capazes de interferir na ativação das células T, suprimir a ativação das células 
B, inibir a diferenciação das NK, produzir citocinas imunossupressoras, diminuir 
a atividade das APC, consomir IL-2 para evitar o recrutamento de outras células 
dependentes desta interleucina, entre diversas outras funções que são capazes de 
regular a inflamação e reestabelecer a homeostasia. 
Deleção de Células T por apoptose 
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 Linfócitos T que costumam reconhecer antígenos próprios com alta afinidade 
podem morrer por apoptose; 
 Linfócitos T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem 
ativar a proteína BIM resultando em apoptose. (proteína BIM auxilia no processo 
de morte celular se ligando a substâncias pró-apoptóticas); 
 A estimulação repetida de uma célula T faz com que receptores de morte celular 
sejam apresentados em sua superfície, o que leva a célula a morte por ativar uma 
cascata imunológica que irá atacar este linfócito. 
 
 
Doenças autoimunes 
• Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a 
susceptibilidade genética e os gatilhos ambientais; 
• Podem ser sistêmicas ou órgãos específicas: depende da distribuição dos autoantígenos 
que são reconhecidos. 
 Ex. contra autonucleoproteínas à Lupus Eritematoso sistêmico (SLE). 
 Ex. anticorpos contra as células beta pancreáticas à Diabetes mielitus tipo 1. 
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Características gerais 
Tendem a ser crônicas, progressivas e levam à autoperpetuação. Razões dessas características 
são: 
• Autoantígenos são persistentes (próprios), por isso uma vez que a resposta imunológica 
se inicia, muitos outros mecanismos de respostas são ativados. 
• A liberação de um autoantígeno que causa lesão tecidual pode iniciar a liberação de 
outros antígenos teciduais. 
• Outros antígenos teciduais ativam linfócitos autoreativos e tem-se um efeito 
amplificador, razão para prolongamento e perpetuação da doença – este fenômeno 
é conhecido como propagação de epítopo. 
 
 O indivíduo que possui uma doença autoimune se encontra constantemente num quadro 
inflamatório, por isso o ambiente de lesão tecidual é capaz de levar ao desenvolvimento de 
uma segunda doença autoimune 
 Dificilmente tem cura, geralmente tem um tratamento para controle 
Fatores associados à autoimunidade 
A autoimunidade resulta da combinação de três falhas no mecanismo imunológicos: 
1. Falha dos mecanismos de autotolerância que leva ao desequilíbrio entre ativação e 
controle dos linfócitos. Ex: defeitos na apoptose, na deleção de linfócitos, etc. 
2. Apresentação anormal de antígenos próprios, ou seja, há expressão aumentada e 
persistência de autoantígenos que geralmente seriam degradados, estes podem estar 
apresentando epítopos antigênicos, os quais o sistema imune não apresenta tolerância. 
3. Inflamação ou resposta imunológica inata inicial, haja vista que a sinalização da 
imunidade inata é crucial para recrutar resposta imune de linfócitos e demais células 
imunes adaptativas, essas reações podem contribuir para o desenvolvimento da doença 
autoimune pois resulta na ativação excessiva de células T. 
Além das falhas nos processos de tolerância central e periférica, outros fatores contribuem para o 
desenvolvimento das doenças autoimunes: 
• Falhas no Mecanismo de Apoptose (Morte celular dos linfócitos auto-reativos). 
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• Predisposição Genética. 
• Fatores ambientais. 
• Lesões e Traumas em Tecidos de Privilégio Imunológico. 
• Agentes Infecciosos. 
 A doença imune em si é somatória, ou seja, é necessário que ocorra uma serie de eventos 
até o início de sua manifestação. 
 
Thais Resende 
 
 
Predisposição Genética 
Fatores Genéticos: polimorfismos HLA 
• A maioria das doenças autoimunes é consequência de características poligênicas 
complexas. 
• Indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem na 
suscetibilidade da doença. 
• Essa suscetibilidade genética atua em conjunto com fatores ambientais e psico-
ambientais para causarem as doenças. 
• Dentre os genes associados à autoimunidade, os genes associados com o HLA (MHC) 
são os mais evidentes. 
• O locus HLA sozinho contribui com cerca da metade da suscetibilidade genética de 
algumas doenças autoimunes 
Thais Resende 
 
 
Fatores genéticos: polimorfismos não HLA 
• Muitos polimorfismos associados a várias doenças autoimunes estão em genes que 
influenciam o desenvolvimento e a regulação da resposta imune. 
 
 Quem tem defeito na produção de IL-10 continua sempre inflamado, tem geração de 
lesão tecidual para expor a novos antígenos. 
 Il-2 induz a geração dos linfócitos 
Fatores Genéticos: gene único herdado 
• Genes de distúrbios mendelianos (1 único gene). 
• Mutações raras. 
• Com alta penetrância, isto é, basta possuir apenas esta mutação para desenvolver a 
doença 
• Interferem profundamente nos mecanismos de autotolerância 
• Ainda há doenças monogênicas que podem apresentar, mesmo que raramente, causando 
doenças autoimunes. 
Thais Resende 
 
 
Papelde AIRE 
• AIRE: proteína reguladora presente nos timócitos. 
• Controla a expressão de antígenos próprios (self) nos timócitos à controle da tolerância 
central. 
• No timo é necessário que tenha uma quantidade adequada de antígenos expressos para 
que ocorra o processo de tolerância central e os mecanismos que decorrem dele de forma 
correta, pois qualquer erro neste processo de maturação, pode gerar falhas liberando 
linfócitos defeituosos para a periferia. 
• O defeito neste gene causa a Síndrome Poliendócrina Autoimune (SPA) que provoca 
lesões devido a autoanticorpos e linfócitos que atingem órgãos endócrinos incluindo 
paratireoide, adrenais e ilhotas pancreáticas 
 
 
Agentes Infecciosos. 
Papel das infecções virais e bacterianas 
• Infecções virais e bacterianas podem contribuir para desenvolver e exacerbar os processos de 
autoimunidade. 
Thais Resende 
 
• Resultam de um descontrole da resposta imune gerada pelo indivíduo perante o agente 
infeccioso. 
• Bystander activation: apresentação de antígenos próprios no contexto de infecção. Quando 
a infecção pode romper células e expor antígenos que podem ser considerados “não próprios” 
pelo organismo. – ocorre quando antígenos próprios são apresentados num contexto 
infeccioso. Numa situação normal, este caso não apresentaria coestimuladores, entretanto 
num ambiente de lesão tecidual, devido ao microrganismo, há presença de coestimuladores, 
o que desencadeia o reconhecimento do autoantígeno indevidamente. 
• Mimetismo molecular: quando antígenos do microrganismo são muito parecidos com 
antígenos próprio, devido a formação de linfócitos de memória, pode acontecer reação por 
reconhecimento cruzado, desencadeando a autoimunidade. 
Ex. febre reumática à infecção por Streptococcus spp que reagem cruzadamente com 
proteínas do miocárdio – 
 
Lesões e Traumas em Tecidos de Privilégio Imunológico. 
• Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação (infecções secundárias), lesão 
isquêmica ou trauma podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente são 
ocultados do sistema imunológico (sítios imunoprivilegiados). 
• Sítios imunoprivilegiados são locais estéreis, onde não há presença de inflamações. 
Entretanto, na ocorrência de um trauma esses antígenos previamente ocultados são expostos 
e podem ser reconhecidos como estranhos, causando uma reação no local. 
Ex. proteínas oculares e proteínas do testículo 
Thais Resende 
 
Fatores ambientais 
• Hormônios: as mulheres tem maior incidência de desenvolver resposta autoimune que 
homens (ex: menopausa, desregulação hormonal, etc) 
• Estresse. 
• Alimentação. 
• Estilo de vida. 
Diabetes mielitus tipo 1 (T1DM) 
• Frequente em jovens. 
• Destruição das células β-pancreáticas pelo sistema imune. 
• Não produz insulina. ü Insulina à hormônio que atua na abertura dos receptores de glicose 
em todas as células. 
• Predomínio de autorreatividade de linfócitos do perfil Th1 com participação de linfócitos 
TCD4 e TCD8. 
Artrite reumatóide 
• Doença autoimune comum. 
• Atinge 1 a 3% da população mundial. 
• Caracterizado por uma simétrica poliartrite de pequenas juntas dos pés e das mãos (as mãos 
são mais recorrentes). 
• Acomete as sinovias com acúmulo de resposta inflamatória do perfil Th1 e Th17. ü 
Inflamação crônica. 
• Promove destruição óssea e remodelamento de tecido ósseo desordenado. 
• A sinóvia fica comprimida por um infiltrado de macrófago, células dendríticas e linfócitos. 
• Ativação de fibroblastos da sinovia que invadem ativamente a matriz extracelular e aumenta 
o dano tecidual. 
• Além disso, produzem constantemente antígenos que recrutam mais inflamação 
Psoríase 
• Doença multifatorial: radiação, pré-disposição gênica, ansiedade, euforia, descontrole 
emocional induzem uma inflamação crônica da pele. 
• Afeta 2% da população mundial. 
• Associada com altos graus de morbidez devido “vergonha” em exposição das manchas, mas 
principalmente porque levam a outras complicações severas como artrite reumatoide e 
problemas de tireóide 
Estratégias terapêuticas utilizadas para o tratamento de doenças autoimunes 
• Similares ao tratamento que previne rejeições de transplantes (drogas imunossupressoras). 
• Drogas anti-inflamatórias (corticoesteróides). 
• Antagonistas de citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e TNF-a (imunobiológicos) – são 
anticorpos contra moléculas do sistema imune (ex: contra ILs, TNF, coestimuladores, etc), o 
paciente,entretanto, fica imunossuprimido 
• Antagonistas de moléculas co-estimulatórias. 
• Administração de antígenos via oral (indução de tolerância)