Sistema imune imunodeficiencia - P4

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Imunodeficiência Congênita 
As anormalidades herdadas relacionadas a 
imunidade inata mais comumente envolvem 
a via do complemento ou os fagócitos. As 
anormalidades podem ser causadas por 
mutações em genes que codificam enzimas, 
proteínas de transportes, adaptadores e 
fatores de transcrição. A anormalidade no 
desenvolvimento e na função dos linfócitos 
B resultam na produção de anticorpos 
deficientes e são diagnosticados pelos 
níveis reduzidos de imunoglobulina (Ig) 
sérica, respostas defeituosas dos anticorpos 
a vacinação e, em alguns casos, números 
reduzidos de células B circulantes ou 
tecidos linfoides ou ausência de plasmócitos 
nos tecidos. Imunodeficiências das células T 
primárias são diagnosticadas através da 
redução do número de células T no sangue 
periférico, baixa resposta proliferativa de 
linfócitos sanguíneos a ativadores de 
células T policlonais, como fito-
hemaglutinina, e reações de 
hipersensibilidade cutânea retardada (DTH) 
deficiente antígenos microbianos ubíquos, 
como antígenos de Cândida. 
Defeitos na imunidade inata 
A imunidade inata constitui a primeira linha 
de defesa contra organismos infecciosos. 
Dois importantes componentes da 
imunidade inata são os fagócitos e o 
complemento, os quais participam nas fases 
efetoras da imunidade adaptativa. Portanto, 
distúrbios congênitos dos fagócitos e do 
sistema complemento resultam em 
infecções recorrentes. Os defeitos dos 
fagócitos geralmente resultam em infecções 
da pele e das vias respiratórias por 
bactérias ou fungos, que envolvem 
predominantemente espécies de Aspergillus 
e Cândida. Abscessos profundos e 
estomatite oral também são comuns. Os 
defeitos de sinalização de TLR e na 
sinalização de interferon tipo I podem 
contribuir para infecções piogênicas 
recorrentes, bem como para infecções virais 
graves; defeitos na via de IL-12 e do IFN-γ 
aumentam a susceptibilidade a patógenos 
intracelulares, particularmente infecções por 
micobactérias. 
 
Defeitos nas células NK e 
Fagócitos 
Pacientes carecem de células NK devido a 
mutações dominantes autossômicas no 
gene que codifica o fator de transcrição 
GATA-2. A perda da atividade de GATA-2 
resulta em diminuição nas populações 
precursoras na medula óssea e 
consequente perda de células NK, bem 
como diminuição de monócitos, células 
dendríticas e células B. Já mutações 
autossômicas recessivas em MCM4 
(componente 4 do complexo de manutenção 
do minicromossoma), uma DNA helicase, 
Caracterizar a imunodeficiência 
(congênita e adquirida) 
 
 
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também resulta na perda de célula NK 
acompanhada por insuficiência suprarrenal 
e retardo do crescimento. Mutações 
autossômicas recessivas em CD16, um 
receptor Fc que medeia ADCC, resulta em 
perda da função das células NK que vai 
além da perda da atividade de ADCC. Como 
CD16 é necessária para a função das 
células NK ainda não está claro. Os 
pacientes apresentam infecções graves 
causadas por vírus, principalmente das 
famílias Herpesvírus e Papilomavírus. 
A síndrome de Chédiak-Higashi é uma 
doença autossômica recessiva rara, 
caracterizada por infecções recorrentes por 
bactérias piogênicas, albinismo 
oculocutâneo parcial e infiltração de 
diversos órgãos por linfócitos não 
neoplásicos. Os neutrófilos, monócitos e 
linfócitos dos pacientes contêm lisossomos 
gigantes. Esta doença é causada por 
mutações no gene que codifica a proteína 
LYST, que regula o tráfico intracelular dos 
lisossomas. As mutações resultam em fusão 
defeituosa do fagossoma-lisossoma em 
neutrófilos e macrófagos. (causando 
diminuição da resistência às infecções), 
formação defeitos do melanossoma nos 
melanócitos (causando albinismo) e 
anormalidades lisossômicas em células do 
sistema nervoso (causando defeitos em 
nervos) e plaquetas (o que leva a distúrbios 
hemorrágicos). 
Os neutrófilos que sobrevivem podem 
conter níveis reduzidos de enzimas 
lisossômicas, que normalmente agem na 
morte microbiana. Estas células também 
são defeituosas para exercer quimiotaxia e 
fagocitose, contribuindo ainda mais para a 
sua atividade microbicida deficiente. A 
função da célula NK nestes pacientes é 
prejudicada, provavelmente por causa de 
anormalidades nos grânulos citoplasmáticos 
que armazenam as proteínas que medeiam 
a citotoxicidade. 
pneumonia pneumocócica. 
Defeitos na via IL-12/IFN-Y 
A interleucina-12 é secretada por células 
dendríticas e macrófagos, e a sinalização de 
interleucina-12R estimula a síntese de IFN-y 
pelas células T auxiliares, as células T 
citotóxicas e células NK. Mutações nos 
genes que codificam a IL-12p40, a cadeia 
IL-12R β1, e ambas as cadeias do receptor 
de IFN-γ, bem como algumas mutações em 
STAT1 e IKKγ/NEMO, resultam em 
suscetibilidade às espécies de 
Mycobacterium ambientais (muitas vezes 
chamadas de micobactérias atípicas), como 
Mycobacterium avium, Mycobacterium 
kansasii e Mycobacterium fortuitum. 
Mutações autossômicas recessivas em 
ISG15 (Interferon estimulado pelo gene 15) 
também causam a susceptibilidade 
Mendeliana à Doença Micobacteriana. O 
ISG15 é um fator induzido pelo interferon 
liberado por células fagocíticas, incluindo 
neutrófilos, que induz a secreção de IFN-γ 
por outras células, principalmente as células 
NK. 
Imunodeficiências combinadas graves 
As imunodeficiências que afetam tanto a 
imunidade humoral como a celular são 
chamadas de imunodeficiência combinadas 
graves (SCID). A SCID é o resultado de 
problemas no desenvolvimento dos 
linfócitos T com ou sem defeitos na 
maturação de células B. Quando não há 
bloqueio no desenvolvimento das células B, 
o defeito de imunidade humoral deve-se a 
ausência de células T auxiliares. 
 
 
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A principal manifestação clínica da SCID 
são as graves infecções que podem ser 
fatais. Estas infecções pneumonia, 
meningite e bacteremia disseminada. Entre 
os organismos mais perigosos está um 
fungo denominado Pneumocystis Jiroveci, 
que pode causar pneumonia grave. Muitos 
vírus causam doenças graves em paciente 
com SCID. A catapora (varicela) 
normalmente permanece limitada a pele e 
membranas mucosas em crianças 
saudáveis e normalmente se resolver em 
dias, mas em pacientes com SCID ela pode 
progredir em envolvimento dos pulmões, 
fígado e cérebro. 
O citomegalovírus (CMV), que está presente 
como uma infecção latente na maioria das 
pessoas, pode ser reativado e provocar 
pneumonia fatal em paciente com SCID. 
Crianças com SCID normalmente 
desenvolve infecções gastrintestinais, em 
geral, causada por rotavírus, espécies de 
Crystosporidium, Giárdia lamblia e 
citomegalovírus, causando diarreia 
persistentes e má absorção. Crianças com 
SCID também podem desenvolver infecções 
causadas por vacinas vivas atenuadas, que 
são prejudiciais em crianças que 
apresentam a imunidade norma. Vacinas 
para varicelas, sarampo, caxumba, rubéola 
e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as 
crianças com SCID podem contrair 
infecções a partir destas vacinas. 
O que causa? 
Existem diferentes tipos de SCID, que 
variam de acordo com o gene afetado. 
Algumas formas de SCID são causadas por 
mutações em genes que são importantes 
para a maturação dos linfócitos, como o 
gene IL2RG, que codifica o receptor de 
interleucina-2 (IL-2), uma proteína 
importante para o desenvolvimento dos 
linfócitos T. Outras formas de SCID são 
causadas por mutações em genes que são 
importantes para a recombinação dos genes 
que codificam os receptores de antígenos 
dos linfócitos, como os genes RAG1 e 
RAG2. 
O tratamento para a SCID geralmente 
envolve um transplante de medula ósseaou 
de células-tronco hematopoiéticas, que 
podem repor as células imunológicas 
deficientes do paciente. Em alguns casos, 
também pode ser necessário o uso de 
terapias genéticas, que visam corrigir a 
mutação no gene defeituoso. O diagnóstico 
precoce é crucial para o sucesso do 
tratamento e a prevenção de complicações 
graves. 
Imunodeficiência adquirida 
As deficiências do sistema imunológico, 
muitas vezes se desenvolvem devido a 
normalidades que não são genéticas, mas 
adquiridas durante a vida. Doenças de 
imunodeficiência adquirida são causadas 
por diversos mecanismos patogênicos. Em 
primeiro lugar, a imunossupressão pode 
ocorrer como uma complicação biológica de 
outro processo de doença. Em segundo 
lugar, as chamadas imunodeficiências 
iatrogênicas podem se desenvolver como 
complicações do tratamento de outras 
doenças. Em terceiro lugar, a 
imunodeficiência pode ser adquirida por 
uma infecção que depleta as células do 
sistema imune. A mais importante delas é a 
infecção pelo HIV. 
Doenças nas quais a imunodeficiência é um 
elemento complicador frequente incluem 
desnutrição, neoplasias e infecções. s. A 
desnutrição proteico-calórica é comum nos 
países em desenvolvimento e está 
associada à imunidade celular e humoral 
 
 
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diminuída contra microrganismos. Grande 
parte da morbidade e mortalidade que 
atingem as pessoas desnutridas deve-se a 
infecções. A base para a imunodeficiência 
não está bem definida, mas é razoável 
presumir que os distúrbios metabólicos 
globais nestes indivíduos, causados pela 
ingestão deficiente de proteína, gordura, 
vitaminas, minerais afeta de forma adversa 
a maturação e a função das células do 
sistema imune. 
Os pacientes com câncer generalizado 
avançado, geralmente, são suscetíveis à 
infecção por causa do comprometimento da 
resposta imune celular e humoral contra 
vários organismos. Tumores da medula 
óssea, incluindo os cânceres metastáticos 
para a medula óssea e as leucemias que se 
desenvolvem na medula, podem interferir no 
crescimento e desenvolvimento dos 
linfócitos e outros leucócitos. Além disso, os 
tumores podem produzir substâncias que 
interferem no desenvolvimento ou na função 
dos linfócitos. Um exemplo de 
imunodeficiência associada à malignidade é 
o comprometimento da função das células 
T, normalmente observada em pacientes 
com um tipo de linfoma chamado de doença 
de Hodgkin. 
Alguns vírus são conhecidos por prejudicar 
as respostas imunes, por exemplo, o HTLV-
1 é um retrovírus com tropismo para as 
células T CD4+; no entanto, em vez de 
matar as células auxiliares, ele transforma e 
produz uma neoplasia maligna agressiva 
chamada de leucemia/linfoma de células T 
do adulto (ATL). Os pacientes com ATL 
desenvolvem uma imunossupressão grave, 
com múltiplas infecções oportunistas. 
Infecções parasitárias crônicas também 
podem levar à imunossupressão. Por 
exemplo, as crianças africanas com malária 
crônica apresentam depressão da função 
das células T, e isso pode ser uma razão 
pela qual estas crianças têm maior 
propensão a desenvolver tumores malignos 
associados ao EBV. 
A imunossupressão iatrogênica é mais 
frequentemente causada por terapias 
com fármacos que eliminam linfócitos ou 
os inativam funcionalmente. Alguns 
fármacos são administrados 
intencionalmente para imunossuprimir os 
pacientes, seja para o tratamento de 
doenças inflamatórias ou para evitar a 
rejeição de aloenxertos de órgãos. Os 
medicamentos anti-inflamatórios e 
imunossupressores mais comumente 
utilizados são os corticosteroides e a 
ciclosporina, respectivamente. Vários 
fármacos hemoterápicos são administrados 
a pacientes com câncer, e estes 
medicamentos geralmente são citotóxicos 
para proliferação de células, incluindo 
linfócitos maduros e em desenvolvimento, 
bem como para outros precursores de 
leucócitos. Assim, quimioterapia para o 
câncer é quase sempre acompanhada por 
um período de imunossupressão e risco de 
infecção. A imunossupressão iatrogênica e 
os tumores que envolvem a medula óssea 
são as causas mais comuns de 
imunodeficiência nos países desenvolvidos. 
Uma outra forma de imunodeficiência 
adquirida é causada pela ausência do 
baço, que pode acontecer por remoção 
cirúrgica do órgão após um trauma, bem 
como pelo tratamento de certas doenças 
hematológicas, ou por infarto na doença das 
células falciformes. Pacientes sem baço são 
mais susceptíveis a infecção por alguns 
organismos, especialmente bactérias 
encapsuladas, como Streptococcus 
 
 
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pneumoniae. Esta susceptibilidade 
aumentada deve-se, em parte, ao defeito na 
eliminação fagocitária de microrganismos 
opsonizados transmissíveis pelo sangue, 
uma importante função fisiológica do baço, 
e em parte, deve-se às respostas de 
anticorpos defeituosas resultantes da 
ausência de células B da zona marginal. 
Vírus da imunodeficiência humana 
e a síndrome da imunodeficiência 
adquirida 
O HIV infecta vários tipos de células do 
sistema imunológico, incluindo células T 
CD4 + auxiliares, macrófagos e células 
dendríticas. Além disso, o HIV é um 
membro da família dos Lentivírus animais. 
São capazes de desencadear uma infecção 
latente de longo prazo nas células e efeitos 
citopáticos de curto prazo, e todos eles são 
causadores de doenças fatais de 
progressão lenta, que incluem síndrome de 
emaciação e degeneração do SNC. Dois 
tipos de HIV intimamente relacionado, 
denominados de HIV-1 e HIV-2, foram 
identificados. O HIV – 1 é, de longe, a causa 
mais comum de AIDS; o HIV-2, que é 
diferente na sua estrutura genômica e 
antigenicidade, causa uma forma de AIDS 
de progressão mais lenta do que a doença 
desencadeada pelo HIV-1. 
Ciclo da vida viral 
A infecção das células pelo HIV inicia-se 
quando a glicoproteína do envelope gp120 
do vírus liga-se a duas proteínas da célula 
hospedeira, ao CD4 e um correceptor que é 
um membro da família de receptores de 
quimiocinas. As partículas virais que iniciam 
a infecção geralmente estão presentes no 
sangue, sêmen ou outros fluidos corporais 
de um indivíduo e são introduzidas em outro 
indivíduo pelo contato sexual, perfuração 
por agulha ou passagem transplacentária. O 
complexo de glicoproteína do envelope viral, 
chamado Env, é composto por uma 
subunidade gp41 transmembranar e uma 
subunidade gp120 externa, associados de 
forma não covalente. Estas subunidades 
são produzidas por clivagem proteolítica de 
um precursor de gp160. O primeiro passo 
deste processo é a ligação das subunidades 
de gp120 a moléculas CD4, o que induz 
uma alteração conformacional que promove 
a ligação secundária de gp120 a um 
correceptor de quimiocinas. A ligação ao 
correceptor induz uma alteração 
conformacional em gp41 que expõe uma 
região hidrofóbica, chamada de peptídeo de 
fusão, que se insere na membrana celular, 
permitindo que a membrana viral se una à 
membrana da célula-alvo. Após o vírus 
completar o seu ciclo de vida na célula 
infectada, as partículas virais livres são 
liberadas da célula infectada e se ligam a 
uma célula não infectada, propagando 
assim a infecção. 
 
 
 
 
 
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Os receptores de quimiocinas mais 
importantes que agem como correceptores 
para o HIV são o CXCR4 e o CCR5. 
Todas as cepas de HIV podem infectar e 
replicar em células T CD4 + humanas 
isoladas a fresco ativadas in vitro. Por outro 
lado, algumas cepas infectarão culturas 
primárias de macrófagos humanos, mas não 
linhagens de células T contínuas (sendo 
chamados de vírus macrófago-trópico, ou 
M-trópico), enquanto outras cepas 
infectarão linhagens decélulas T, mas não 
de macrófagos (vírus T-trópico), e algumas 
infectarão ambas as linhagens de células T 
e macrófagos (vírus dual-trópico). Em 
muitos indivíduos infectados pelo HIV, 
existe uma alteração da produção viral que 
utiliza o CCR5, predominantemente 
macrófago-trópico no início da doença para 
o vírus que se liga à CXCR4 e é T-trópico 
tardiamente na doença. As cepas T-trópicas 
tendem a ser mais virulentas, 
presumivelmente porque elas infectam e 
destroem mais células T do que as cepas 
M-trópicas. A importância do CCR5 na 
infecção pelo HIV in vivo é suportada pela 
descoberta de que os indivíduos que não 
expressam este receptor na superfície da 
célula devido a herança homozigota de 
uma deleção de 32pb no gene CCR5 são 
resistentes à infecção pelo HIV. 
 
 
 
Tolerância central da célula T 
Durante sua maturação no timo, muitas 
células T imaturas que reconhecem 
antígenos com grande avidez são 
deletadas e algumas das células 
sobreviventes na linhagem CD4 + 
transformam-se em células T regulatórias. 
Este processo afeta células T restritas ao 
compartimento MHC de classes I e II, sendo 
importante para a tolerância nas populações 
de linfócitos CD8 + e CD4 +. A seleção 
negativa de timócitos é responsável pelo 
fato de que o repertório de células T 
maduras que deixam o timo e povoam os 
tecidos linfoides periféricos não responde a 
muitos autoantígenos que estão presentes 
no timo. Os dois principais fatores que 
determinam se um autoantígeno particular 
induzirá a seleção negativa de timócitos 
autorreativos são: 
1. A presença daquele antígeno no timo 
(por expressão local ou chegada 
através da corrente sanguínea. 
2. A afinidade dos receptores de célula T 
dos timócitos que reconhecem o 
antígeno. 
 
 
 
 
 
Caracterizar o mecanismo de tolerância 
central e periférica 
 
 
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A seleção negativa ocorre em células T 
duplamente positivas no córtex tímico e em 
células T unicamente positivas produzidas 
na medula. Timócitos imaturos com 
receptores de alta afinidade para 
autoantígenos, que encontram esses 
antígenos, morrem por apoptose. A 
sinalização por receptor de células T (TCR) 
em células T imaturas dispara a via 
mitocondrial do apoptose. 
Doenças relacionadas 
Esses antígenos de tecidos periféricos são 
expressos nas células epiteliais medulares 
tímicas sob o controle da proteína 
reguladora autoimune. Mutações no gene 
AIRE são a causa de uma doença 
autoimune que afeta diversos órgãos, 
chamada de síndrome poliglandular 
autoimune tipo 1. Este grupo de doenças 
caracteriza-se por lesões causadas por 
anticorpos e lesões mediadas por linfócitos 
que atingem diversos órgãos endócrinos, 
incluindo paratireoides, adrenais e ilhotas 
pancreáticas. 
Na diabetes tipo 1, o sistema imunológico 
ataca as células beta do pâncreas, que são 
responsáveis pela produção de insulina. 
Isso leva à diminuição da produção de 
insulina e ao aumento dos níveis de glicose 
no sangue. 
Sabe-se que a diabetes tipo 1 está 
associada à presença de autoanticorpos 
que reconhecem as células beta do 
pâncreas. No entanto, a maioria das 
pessoas que possuem esses autoanticorpos 
não desenvolve a doença. Isso ocorre 
porque o mecanismo de tolerância central 
garante que as células T e B que 
reconhecem os antígenos próprios do 
organismo sejam eliminadas na medula 
óssea. No caso da diabetes tipo 1, acredita-
se que uma falha nesse mecanismo de 
tolerância central permita que as células T e 
B que reagem aos antígenos próprios do 
pâncreas escapem da seleção negativa e 
deixem a medula óssea. 
Essas células T e B podem então circular 
pelo corpo e atacar as células beta do 
pâncreas, levando ao desenvolvimento da 
diabetes tipo 1. 
A síndrome de Sjögren é uma doença 
autoimune crônica que afeta as glândulas 
exócrinas, incluindo as glândulas lacrimais e 
salivares. Os sintomas comuns incluem 
olhos secos, boca seca, fadiga e dor nas 
articulações. 
Acredita-se que a síndrome de Sjögren 
resulte da falha do mecanismo de tolerância 
central na medula óssea. Durante o 
processo de desenvolvimento das células B, 
as células que produzem anticorpos que 
reagem aos antígenos próprios do 
organismo devem ser eliminadas pela 
seleção negativa na medula óssea. Pessoas 
com síndrome de Sjögren, as células B que 
reconhecem antígenos próprios do 
organismo relacionados às glândulas 
exócrinas podem escapar da 
 
 
 
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seleção negativa e circular no corpo. 
Essas células B podem então produzir 
anticorpos que atacam as células das 
glândulas exócrinas, resultando na 
inflamação e destruição dessas glândulas. 
Tolerância periférica da célula T 
Os mecanismos de tolerância periférica são 
(1) anergia (não responsividade funcional), 
(2) supressão pelas células T 
regulatórias e (3) deleção (morte celular). 
A tolerância periférica é um processo 
essencial no desenvolvimento das células T 
que garante que as células T maduras 
sejam capazes de distinguir entre as 
próprias células do organismo e as células 
estranhas que devem ser atacadas pelo 
sistema imunológico. A tolerância periférica 
é alcançada através de vários mecanismos, 
incluindo a deleção clonal, anergia e 
regulação imunológica. 
 
O mecanismo de tolerância periférica da 
célula T mais conhecido é a deleção clonal, 
que ocorre durante o desenvolvimento das 
células T no timo. O timo é um órgão 
linfático localizado na parte superior do 
tórax, onde as células T imaturas são 
produzidas na medula óssea e migradas 
para o timo. Durante a maturação das 
células T no timo, as células que 
reconhecem moléculas próprias do 
organismo com alta afinidade são 
eliminadas por apoptose, um processo 
conhecido como seleção negativa. Isso 
ocorre porque as células T que reconhecem 
moléculas próprias com alta afinidade 
podem atacar e danificar tecidos saudáveis 
do organismo, levando a doenças 
autoimunes. 
 
Anergia (Não Responsividade Funcional) 
Anteriormente, para a ativação total dos 
linfócitos T, necessitava de do 
reconhecimento do antígeno pelo TCR, que 
fornece o sinal 1, e dos coestimuladores 
que são os e B7-1 e B7-2, pelo CD28, que é 
o sinal 2. O sinal 1 quando prolongado pode 
levar a anergia. Em muitas destas 
situações, as células T que reconhecem os 
antígenos tornam-se funcionalmente não 
responsivas e sobrevivem por dias ou 
semanas em estado quiescente. A anergia 
resulta de alterações bioquímicas que 
reduzem a habilidade dos linfócitos em 
responder aos sinais de seus receptores de 
antígenos. 
 
 
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O reconhecimento de autoantígenos 
pode ativar as ubiquitinas ligases 
celulares. O resultado é a perda dessas 
moléculas de sinalização e ativação 
defeituosa das células T. Uma ubiquitina 
ligase importante para as células T é 
chamada de Cbl-b. Camundongos 
deficientes para a proteína Cbl-b mostram 
proliferação espontânea de células T e 
manifestações de autoimunidade, sugerindo 
que essa enzima está envolvida na 
manutenção da não responsividade da 
célula T aos autoantígenos. 
Regulação das Respostas das Células T 
por Receptores Inibitórios. 
Embora tenham sido descritos muitos 
receptores de inibição, há dois destes cujos 
papéis fisiológicos estão mais bem 
estabelecidos na autotolerância: o CTLA-4 e 
o PD-1. 
CTLA-4. O CTLA-4 é um membro da família 
de receptores CD28. Explica-se a 
importância do CTLA-4 na indução da 
tolerância através do achado de que 
camundongos deficientes para CTLA-4 
desenvolvem ativação descontrolada dos 
linfócitos, com linfonodos e baço 
maciçamente aumentados, além de 
infiltrados linfocíticos fatais emórgãos 
múltiplos. 
Em outras palavras, a eliminação deste 
único mecanismo de controle resulta na 
falha da tolerância periférica e em doença 
grave mediada por célula T. O bloqueio do 
CTLA-4 com anticorpos também 
potencializa as doenças autoimunes em 
modelos animais, tais como (1) a 
encefalomielite induzida por imunização 
com antígenos de mielina e (2) o diabetes 
induzido por células T reativas a antígenos 
das células β das ilhotas pancreáticas. Os 
polimorfismos do gene CTLA4 estão 
associados a diversas doenças autoimunes 
em humanos, indicam que o CTLA-4 
funciona continuamente para manter as 
células T autorreativas sob controle. 
O CTLA-4 apresenta duas ações 
importantes: 
• A expressão do CTLA-4 é baixa na 
maioria das células T até que elas 
sejam ativadas por um antígeno; uma 
vez expresso, o CTLA-4 termina a 
ativação contínua dessas células T 
responsivas. 
• O CTLA-4 é expresso nas células T 
regulatórias, descritas posteriormente, 
mediando a função supressiva dessas 
células por meio da inibição da ativação 
de células imaturas. Acredita-se que o 
CTLA-4 seja capaz de mediar sua 
atividade inibitória por dois mecanismos 
principais. 
PD-01. O PD-1 é outro receptor inibitório da 
família CD28, morte celular programada 1. 
O acoplamento de PD-1 com qualquer um 
dos seus ligantes leva à inativação das 
células T. Camundongos deficientes para 
PD-1 desenvolvem doenças autoimunes, 
incluindo doença renal semelhante aos 
lúpus e artrite em diferentes cepas puras. 
As doenças autoimunes em camundongos 
deficientes para PD-1 são menos graves 
que em animais deficientes para CTLA-4. O 
PD-1 inibe as respostas das células T à 
estimulação por antígeno, provavelmente 
mediante indução de sinais inibitórios nas 
células T. 
Embora o CTLA-4 e o PD-1 sejam 
receptores inibitórios da mesma família, 
suas funções não se sobrepõem. O CTLA-4 
pode ser mais importante no controle da 
 
 
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ativação inicial das células CD4 + em 
órgãos linfoides, além de ser um mediador 
da função supressiva das células T 
regulatórias; por sua vez, o PD-1 é 
claramente importante no término das 
respostas periféricas das células T efetoras, 
especialmente as células CD8 +, podendo 
não ser necessário para a função de células 
T regulatórias. 
Tolerância central da célula B 
Linfócitos B imaturos que reconhecem 
autoantígenos na medula óssea com alta 
afinidade mudam sua especificidade ou são 
deletados. 
 
• Edição de receptores. Se células B 
maduras reconhecem autoantígenos que 
estão presentes em alta concentração na 
medula óssea – especialmente se o 
antígeno é apresentado em forma 
multivalente (p. ex., superfícies celulares) –, 
muitos receptores de antígenos em cada 
célula B fazem ligações cruzadas, 
transmitindo fortes sinais para as células. 
Uma consequência desta sinalização é que 
as células B reativam seus genes RAG1 e 
RAG2 e iniciam uma nova rodada de 
recombinação VJ no lócus do gene da 
cadeia leve da imunoglobulina (Ig). 
• Deleção. Se a edição falhar, as 
células B imaturas podem morrer 
por apoptose. Os mecanismos de 
deleção não estão bem 
estabelecidos ainda. 
• Anergia. Se células B em 
desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente, as 
células tornam-se funcionalmente 
não responsivas (anérgicas) e saem 
da medula óssea nesse estado de 
não responsividade. A anergia 
deve-se à regulação negativa da 
expressão do receptor de antígeno, 
assim como a um bloqueio na 
sinalização dele. 
Tolerância periférica da célula B 
Os sinais das células T auxiliares podem 
estar ausentes se estas células T são 
deletadas ou estão anérgicas, ou se os 
autoantígenos são antígenos não proteicos. 
Uma vez que autoantígenos geralmente não 
suscitam respostas imunológicas inatas, as 
células B também não serão ativadas via 
receptores de complemento ou receptores 
de reconhecimento de padrões moleculares. 
Desse modo, assim como nas células T, o 
reconhecimento de antígeno sem estímulos 
adicionais resulta em tolerância 
 
 
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. Os mecanismos de tolerância 
periférica também eliminam clones de 
células B autorreativos que podem ser 
gerados como uma consequência não 
intencional da mutação somática em centros 
germinativos. 
Anergia e deleção. Algumas células B 
autorreativas que são estimuladas 
repetidamente por autoantígenos tornam-se 
não responsivas a ativações subsequentes. 
Estas células requerem níveis altos de fator 
de crescimento BAFF/BLys para sua 
sobrevivência. Por esse motivo, não podem 
competir eficientemente pela sobrevivência 
com células B imaturas normais (menos 
dependentes de BAFF) nos folículos 
linfoides. Como resultado, as células B que 
já encontraram autoantígenos têm 
sobrevida menor e são eliminadas mais 
rapidamente do que células que ainda não 
reconheceram autoantígenos. Células B que 
se ligam com grande avidez aos 
autoantígenos na periferia também podem 
morrer por apoptose através da via 
mitocondrial. 
 
O termo autoimunidade é usado com 
frequência erroneamente para designar 
qualquer doença onde reações 
imunológicas acompanham lesões ao 
tecido. 
As questões fundamentais sobre a 
autoimunidade são como a tolerância vai 
falhar e como os linfócitos autorreativos são 
ativados. 
A autoimunidade resulta de uma falha dos 
mecanismos de auto tolerância em células T 
ou B, o que pode levar a um desequilíbrio 
entre a ativação de linfócitos e os 
mecanismos de controle. Como já foi 
discutido, a auto tolerância a antígenos 
próprios é normalmente mantida por 
processos de seleção que previnem a 
maturação de alguns linfócitos específicos 
para antígenos próprios e por mecanismos 
que inativam ou deletam linfócitos auto 
reativos que maturam. 
A perda de auto tolerância pode ocorrer se 
linfócitos auto reativos não forem eliminados 
ou inativados durante ou depois de sua 
maturação e se as APC’s são ativadas de 
modo com que os antígenos próprios são 
apresentados ao sistema imunológico de 
uma maneira imunogênica. 
Mecanismos gerais associados às reações 
autoimunes: 
1. Defeitos na seleção negativa de células 
T ou B; ou edição de receptores de 
células B durante a maturação dessas 
células nos órgãos linfoides geradores. 
2. Números e funções defeituosos de 
linfócitos TRegs. 
3. Apoptose defeituosa de linfócitos auto 
reativos maduros. 
4. Função inadequada de receptores 
inibitórios. 
5. Ativação de APC que supera 
mecanismos reguladores e resulta em 
ativação excessiva de células T. 
Muito tem-se estudado acerca da função 
das células T na autoimunidade, por duas 
razoes principais: 
1. As células TCD4 são os 
reguladores-chave de todas as 
respostas imunológicas as 
 
 
Caracterizar autoimunidade sistêmica e 
órgãos específicos. (fatores que influenciam: 
ambiente, psicológico) 
 
 
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2. proteínas e a maioria dos 
antígenos próprios implicados 
em doenças autoimunes são 
proteínas. 
3. Diversas doenças autoimunes 
são geneticamente ligadas ao 
MHC e a função das moléculas. 
4. MHC, como já sabemos, é 
apresentar antígenos peptídicos 
a células T. 
Os principais fatores os quais 
contribuem para o desenvolvimento da 
autoimunidade são a susceptibilidade 
genética e as causas ambientais, como 
infecções e lesões teciduais 
• Genes de susceptibilidade podem 
interromper os mecanismos de auto 
tolerância, e infecção ou necrose nos 
tecidos promove a entrada de linfócitos 
auto reativos e a ativação dessas 
células, resultam em lesões teciduais 
• Sendo que infecções e lesões teciduais 
podem alterar a forma com que os 
antígenos próprios são expostos ao 
sistema imunológico,levando a falha do 
auto tolerância e a ativação de linfócitos 
auto reativos. 
Papel das infecções na autoimunidade 
As infecções virais e bacterianas podem 
contribuir para desenvolvimento e 
exacerbação da autoimunidade. 
• O início das doenças autoimunes é 
frequentemente associado ou precedido 
por infecções. 
• Na maioria dos casos, o microrganismo 
infeccioso não está presente nas lesões 
e não é nem mesmo detectável no 
individuo quando a autoimunidade se 
desenvolve. Logo, as lesões da 
autoimunidade não são devido ao 
próprio agente infeccioso, mas resultam 
de uma série de respostas imunológicas 
do hospedeiro que podem ser 
disparadas ou desreguladas por esses 
antígenos 
As infecções podem promover o 
desenvolvimento da autoimunidade por 
meio de dois mecanismos principais: 
1. Ativação espectadora: infecções de 
tecidos específicos podem induzir 
respostas imunológicas naturais locais 
que recrutam leucócitos para dentro do 
tecido e resultam na ativação de APC 
teciduais. Estas APCs começam a 
expressar Co estimuladores e secretam 
citocinas ativadoras de células T. assim, 
a infeção resulta na ativação de células 
T que não são especificas para o 
patógeno infeccioso, ou seja, alto 
potencial auto reativo. 
2. Mimetismo molecular: os patógenos 
podem conter antígenos que tem 
reações cruzadas com antígenos 
próprios, então as respostas 
imunológicas contra esses 
microrganismos podem resultar em 
reações contra antígenos próprios 
• Esse fenômeno recebe o nome 
porque o antígeno desses 
microrganismos tem reações 
cruzadas ou imitam antígenos 
próprios. Um exemplo de uma 
reação cruzada é a febre reumática 
que se desenvolve após infecções 
estreptocócicas e é causada por 
anticorpos ante estreptocócicos 
quem possuem relações cruzadas 
com proteínas miocárdicas. 
Doenças autoimunes podem ser sistêmicas 
ou órgão especificas dependendo da 
distribuição dos antígenos próprios que são 
reconhecidos. 
A formação dos complexos imunológicos 
circulantes, composto de nucleoproteínas 
 
 
 
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próprias e anticorpos específicos 
normalmente produz doenças 
autoimunes sistêmica, como lúpus 
eritematosos. 
Em contrapartida, as respostas de 
autoanticorpos ou de células T contra 
antígenos órgão-especificas, como 
miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose 
múltipla. 
É importante ressaltar que o 
desenvolvimento da autoimunidade está 
relacionado a vários fatores além dos genes 
de susceptibilidade e infecções: 
→ Influências hormonais desempenham 
um papel em doenças autoimunes. 
Muitas doenças autoimunes têm maior 
incidência em mulheres que em homens, 
por exemplo, a SLE afeta mulheres quase 
dez vezes mais que homens. 
 
A hipersensibilidade é uma resposta 
excessiva ou anormal do sistema imune 
para um antígeno apresentado (próprio ou 
não). 
Tipos: A- Tipo I (Hipersensibilidade 
imediata): 
• Mediada por IgE e mastócitos. 
• Resposta a antígenos que causam 
rápido vazamento vascular e 
secreções das mucosas. 
• Os distúrbios do tipo I são também 
chamados de alergias ou atopias. 
• Ex.: Rinite, alergias alimentares, 
asma brônquica e anafilaxia. 
• 3 fases: sensibilização, ativação e 
a fase efetora. 
Sensibilização: 
➢ Primeira exposição do alérgeno 
(antígeno) ao organismo atópico 
(propenso). 
➢ Linfócito B captura o alérgeno e 
apresenta ao linfócito T. 
➢ O linfócito T se diferencia para Th2 
e produz citocinas IL-3 e IL-4. 
➢ As citocinas IL-3 e IL-4 estimulam a 
maturação dos linfócitos B. 
➢ Os linfócitos B se tornam células 
plasmáticas produtoras de IgE. 
➢ A IgE se liga aos mastócitos 
(receptor Fc) e se torna 
sensibilizado. 
Ativação: 
➢ Segunda exposição do indivíduo 
ao alérgeno. 
➢ O alérgeno se liga (ligação 
cruzada) ao IgE presa na 
membrana do mastócito. 
➢ A ligação cruzada provoca a 
ativação do mastócito e sua 
degranulação. 
Efetora: 
➢ Liberação dos conteúdos dos 
grânulos: aminas vasoativas 
(histamina) e mediadores lipídicos. 
 
 
 
 
➢ Esses mediadores provocam a 
reação alérgica imediata ao 
alérgeno. 
➢ Ocorre também a liberação de 
citocinas (IL-5) que recrutam células 
inflamatórias eosinófilos (reação de 
fase tardia 2 a 4 horas, menos 
intensa e mais duradoura). 
Caracterizar os mecanismos de hipersensibilidade. 
 
 
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Síndromes clínicas 
• Rinite alérgica: Manifestação 
alérgica leve a alérgenos inalados. 
Os mastócitos ativados nas 
mucosas produzem histaminas, e 
as células Th2 produzem IL-3 que 
levam ao aumento da produção de 
muco. 
• Alergias alimentares: Alérgenos 
ingeridos desencadeiam a 
degranulação dos mastócitos e a 
histamina causa aumento do 
peristaltismo (vômitos e diarreias). 
• Asma brônquica: Alérgenos 
inalados estimulam os mastócitos 
brônquicos que liberam mediadores 
como leucotrienos que causam a 
constrição brônquica. 
• Choque anafilático ou anafilaxia: 
Hipersensibilidade grave sistêmica 
por alérgeno na corrente sanguínea 
(picada de inseto), caracterizada 
por edema em muitos tecidos, 
incluindo a laringe, acompanhada 
de queda rápida da pressão arterial 
e bronco constrição. 
B-Tipo II (mediada por anticorpos) 
• Autoanticorpos em reações 
autoimunes. 
• Anticorpos geram hipersensibilidade 
pela ligação com células, tecidos e 
receptores. 
Ligados a tecidos 
➢ Os estreptococos causam uma 
infecção de garganta comum. 
➢ Os estreptococos possuem 
antígenos com mimetismo para 
antígeno das válvulas cardíacas. 
➢ Os antígenos estimulam a produção 
de anticorpos específicos que 
atacam tanto a bactéria quanto as 
válvulas do coração. 
➢ Inflamação e lesão tecidual. 
➢ Febre reumática. 
Ligados a receptores 
➢ Ex.: Hipertireoidismo; O anticorpo 
tem afinidade ao receptor da célula 
epitelial da tireoide e se liga 
estimulando-a a enviar sinais para a 
produção e liberação de hormônios 
tireoidianos. 
➢ Miastenia graves; O anticorpo vai 
se ligar ao receptor da acetilcolina 
no muscula e bloqueia esse 
receptor para a ligação com a ACh. 
Provocando fraqueza muscular e 
paralisia.