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FARMACOLOGIA APLICADA À ESTÉTICA E COSMÉTICA FARMACOLOGIA APLICADA À ESTÉTICA E COSMÉTICA ORGANIZADORES SUZANA GONÇALVES CARVALHO ; CRISTIANE MEZAROBA ORGANIZADORES SUZANA GONÇALVES CARVALHO ; CRISTIANE MEZAROBA Farm acologia aplicada à estética e cosm ética GRUPO SER EDUCACIONAL Farmacologia aplicada à estética e cosmética é um livro direcionado para estu- dantes dos cursos das áreas de farmácia, estética, cosmética e correlatos. Além de abordar assuntos gerais, o livro enfatiza as bases da farmacologia, os princípios de neurofarmacologia, os mediadores químicos e anti-in�amatórios, os fármacos que afetam os grandes sistemas, as interações medicamentosas e os conceitos básicos de toxicologia. Após a leitura da obra, o leitor vai compreender as vias de administração e suas diferenças em ação dos fármacos; analisar o mecanismo de ação dos fármacos, englobando excitação, contração e secreção de cálcio, proliferação e regeneração celular e mecanismos de defesa do hospedeiro; identi�car os componentes anatômicos e as funções do sistema nervoso central e periférico; relacionar os aspectos morfofuncionais do sistema central, periférico e autônomo com aspectos clínicos; saber a importância farmacológica da 5- Hidroxitriptamina, histaminas, peptídeos e proteínas; considerar as limitações relacionadas aos efeitos gástricos dos anti-in�amatórios não esteroidais; entender sobre os fármacos que atuam no coração, no sistema vascular e na circulação sanguínea, como os anti-hiperten- sivos, diuréticos, digitálicos, antiarrítmicos, antianêmicos, disli- pidêmicos e anti- coagulantes; dominar as doenças que afetam o sistema nervoso central e quais suas alternativas terapêuticas disponíveis, e muito mais. Aproveite a leitura do livro. Bons estudos! gente criando futuro C M Y CM MY CY CMY K FARMACOLOGIA APLICADA À ESTÉTICA E COSMÉTICA Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida ou transmitida de qualquer modo ou por qualquer outro meio, eletrônico ou mecânico, incluindo fotocópia, gravação ou qualquer outro tipo de sistema de armazenamento e transmissão de informação, sem prévia autorização, por escrito, do Grupo Ser Educacional. Diretor de EAD: Enzo Moreira Gerente de design instrucional: Paulo Kazuo Kato Coordenadora de projetos EAD: Manuela Martins Alves Gomes Coordenadora educacional: Pamela Marques Equipe de apoio educacional: Caroline Guglielmi, Danise Grimm, Jaqueline Morais, Laís Pessoa Designers gráficos: Kamilla Moreira, Mário Gomes, Sérgio Ramos,Tiago da Rocha Ilustradores: Anderson Eloy, Luiz Meneghel, Vinícius Manzi Carvalho, Suzana Gonçalves. Farmacologia aplicada à estética e cosmética / Suzana Gonçalves Carvalho; Cristiane Mezaroba. – São Paulo: Cengage – 2020. Bibliografia. ISBN 9786555581683 1. Farmácia 2. Estética 3. Cosmética 4. Mezaroba, Cristiane. Grupo Ser Educacional Rua Treze de Maio, 254 - Santo Amaro CEP: 50100-160, Recife - PE PABX: (81) 3413-4611 E-mail: sereducacional@sereducacional.com “É através da educação que a igualdade de oportunidades surge, e, com isso, há um maior desenvolvimento econômico e social para a nação. Há alguns anos, o Brasil vive um período de mudanças, e, assim, a educação também passa por tais transformações. A demanda por mão de obra qualificada, o aumento da competitividade e a produtividade fizeram com que o Ensino Superior ganhasse força e fosse tratado como prioridade para o Brasil. O Programa Nacional de Acesso ao Ensino Técnico e Emprego – Pronatec, tem como objetivo atender a essa demanda e ajudar o País a qualificar seus cidadãos em suas formações, contribuindo para o desenvolvimento da economia, da crescente globalização, além de garantir o exercício da democracia com a ampliação da escolaridade. Dessa forma, as instituições do Grupo Ser Educacional buscam ampliar as competências básicas da educação de seus estudantes, além de oferecer- lhes uma sólida formação técnica, sempre pensando nas ações dos alunos no contexto da sociedade.” Janguiê Diniz PALAVRA DO GRUPO SER EDUCACIONAL Autoria Suzana Gonçalves Carvalho Graduado em farmácia e mestre em Ciências Veterinárias pela Universidade Federal do Espírito Santo, doutoranda em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho". Possui experiência em farmacotécnica, tecnologia farmacêutica, nanotecnologia e desenvolvimento de produtos veterinários. Cristiane Mezaroba Mestre em Ciência e Engenharia de Materiais (2017) pela Universidade Estadual de Santa Catarina - UDESC sendo pesquisadora bolsista Produtividade em Pesquisa pela CAPPES, Pós-graduada em Ciências Farmacêuticas - Microbiologia Aplicada (2009) pela Universidade Federal do Paraná - UFPR e Graduada em Tecnologia em Química Ambiental (2004) pela Universidade Tecnológica Federal do Paraná - UTFPR. Atualmente cursando segunda graduação em Licenciatura em Química na modalidade EAD pela Universidade Cruzeiro do Sul. Atua em Joinville-SC como Professora de Ensino Superior na instituição CENSUPEG e também com Assessoria Técnica Química nas áreas química, farmacêutica, polímeros/elastômeros e gestão ambiental. Possui experiência industrial nas áreas de P&D, Sistema de Qualidade, Gestão Ambiental, Laboratório de Análises Químicas no segmento Médico-Hospitalar, Alimentício e de Química ambiental. Possui interesse nas áreas microbiológicas de esterilização, termo desinfecção e resistência microbiana. SUMÁRIO Prefácio .................................................................................................................................................8 UNIDADE 1 - Bases da farmacologia ..............................................................................................9 Introdução.............................................................................................................................................10 1 Farmacologia: conceitos básicos ........................................................................................................ 11 2 Farmacocinética ................................................................................................................................. 15 3 Farmacodinâmica ............................................................................................................................... 19 4 Farmacogenômica .............................................................................................................................. 22 PARA RESUMIR ..............................................................................................................................27 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................28 UNIDADE 2 - Princípios de neurofarmacologia ...............................................................................29 Introdução.............................................................................................................................................30 1 Introdução à anatomia do sistema nervoso ...................................................................................... 31 2 Panorama geral da farmacologia colinérgica e adrenérgica ..............................................................42 3 Agonistas e antagonistas colinérgicos ............................................................................................... 44 4 Bloqueadores neuromusculares ........................................................................................................ 53 5 Agonista e antagonista adrenérgicos ................................................................................................ 58 PARA RESUMIR ..............................................................................................................................67 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................68UNIDADE 3 - Mediadores químicos e anti-inflamatórios ................................................................69 Introdução.............................................................................................................................................70 1 Mediadores químicos ......................................................................................................................... 71 2 Mediadores: purinas .......................................................................................................................... 75 3 Mediadores: histaminas e lipídeos ativos .......................................................................................... 76 4 Eicosanoides ...................................................................................................................................... 77 5 Leucotrienos ...................................................................................................................................... 78 6 Mediadores: peptídeos e proteínas ................................................................................................... 78 7 Anti-inflamatórios e imunossupressores ........................................................................................... 80 8 AINEs e coxibes importantes .............................................................................................................. 83 PARA RESUMIR ..............................................................................................................................88 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................89 UNIDADE 4 - Fármacos que afetam os grandes sistemas, interações medicamentosas e conceitos básicos de toxicologia ....................................................................................................................91 Introdução.............................................................................................................................................92 1 Sistema cardiovascular e a circulação sanguínea ............................................................................... 93 2 Sistema respiratório ........................................................................................................................... 101 3 Drogas que afetam o sistema nervoso central ................................................................................... 102 4 Interações medicamentosas .............................................................................................................. 112 5 Noções gerais de toxicologia ............................................................................................................. 113 PARA RESUMIR ..............................................................................................................................115 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................................116 O livro Farmacologia aplicada à estética e cosmética traz ao leitor, além de informações básicas da área, o conteúdo parcialmente descrito a seguir em suas quatro unidades. Para começar, a primeira unidade, Bases da farmacologia, apresenta os conceitos básicos da farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos, as vias de administração, fatores envolvidos com a ação dos fármacos e seu mecanismo de ação. A segunda unidade, Princípios de neurofarmacologia, trata do estudo do sistema nervoso e suas funções, as quais exercem grande importância na farmacologia. Os leitores tomarão conhecimento das divisões anatômicas do sistema nervoso, dos mecanismos dos neurotransmissores e receptores, e da interação pelos quais os agonistas e antagonistas atuam neste sistema neurológico. A terceira unidade, Mediadores químicos e anti-inflamatórios, explica a definição de mediadores e anti-inflamatórios, quais são os tipos existentes, como atuam, qual mecanismo de ação, efeitos adversos, farmacocinética, como são classificados e seus usos clínicos. Concluindo a obra, a quarta e última unidade, Fármacos que afetam os grandes sistemas, interações medicamentosas e conceitos básicos de toxicologia, aborda as drogas que afetam o coração, o sistema vascular, a circulação sanguínea, o sistema respiratório e o sistema nervoso central. Esta é apenas uma pequena amostra do que o leitor aprenderá após a leitura do livro. Agora é com você! Sorte em seus estudos! PREFÁCIO UNIDADE 1 Bases da farmacologia Olá, Você está na unidade Bases da farmacologia. Conheça aqui conceitos básicos relacionados com a farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos, as vias de administração, fatores envolvidos com a ação dos fármacos e como ocorre o mecanismo de ação dos mesmos. Aprenda como atuam os fármacos e a importância da farmacologia para a estética e cosmética. Bons estudos! Introdução 11 1 FARMACOLOGIA: CONCEITOS BÁSICOS A farmacologia é a ciência que estuda o efeito dos fármacos em organismos vivos, possui como principais ramos a farmacocinética e a farmacodinâmica. A farmacologia atual é subdividida em diversas áreas principais, sendo elas: psicofarmacologia, farmacologia clínica, farmacologia veterinária, ciências farmacêuticas, biofármacos, toxicologia, química médica, farmacogenética, farmacogenômica, farmacoepidemiologia, farmacoeconomia e farmacologia aplicada a estética (RANG e DALE, 2012). Utilize o QR Code para assistir ao vídeo: Mas, afinal, o que é um fármaco? Fármaco pode ser definido como uma substância química que contenha propriedades farmacológicas com finalidade benéfica e medicamentosa, produzindo efeito biológico (RANG e DALE, 2012). Um medicamento, por sua vez, se trata de uma preparação elaborada que pode conter um ou mais fármacos (princípio ativo) visando ao uso terapêutico. Os medicamentos, além de conter o fármaco em sua composição, contêm substâncias químicas denominadas excipientes, como conservantes e antioxidantes, por exemplo. FIQUE DE OLHO Farmacoeconomia é um ramo da economia voltado para os custos e benefício dos fármacos. A farmacoeconomia se aplica aos demais ramos da farmacologia como a estética e cosmética. 12 1.1 Alvos para ação de fármacos Os fármacos atuam sobre proteínas/alvo desenvolvendo efeito farmacológico (RANG e DALE, 2012). Os quatro principais tipos de proteínas responsáveis pela regulação são: • enzimas; • receptores; • canais iônicos; • carregadores. As enzimas são alvos de vários fármacos. Os fármacos que possuem as enzimas como alvo podem atuar pelos seguintes mecanismos: inibição competitiva com as enzimas, inibição irreversível e não competitiva, falso substrato e degradação enzimática transformando assim em pró-droga. São exemplos de fármacos que possuem enzimas como alvos biológicos o captopril, a aspirina, fluoruracila e o enalapril (RANG e DALE, 2012). Os receptores são responsáveis por comandar o sistema de comunicações químicas em todas as células. Muitos agonistas e antagonistas farmacêuticos atuam em receptores de mediadores endógenos. Os canais iônicos encontram-se presentes em membranas celulares, responsáveis pela passagem de compostos químicos como íons através de permeabilidade seletiva. Os principais mecanismos envolvidos com ação dos fármacos tendo os canais iônicos como alvos são: ligação do fármaco no canal, podendo ser ortostérica (no local de ligação) ou alostérica (em outros locais), exemplos de fármacos que atuam por esse mecanismo estão os benzodiazepínicos, di- hidropiridinas e sulfoniluréias; por ação intermediária envolvendo intermediários e a proteína G; e por meio de modificação nos níveis de expressão dos canais iônicos, como por exemplo a gabapentina (RANG e DALE, 2012; BRUNTON, 2012). Os carreadores, também denominados transportadores, possuem grande importância farmacológica como transporte deNa+ e Ca2+, captação de neurotransmissores, como por exemplo, as aminas e aminoácidos. FIQUE DE OLHO Farmacoeconomia é um ramo da economia voltado para os custos e benefício dos fármacos. A farmacoeconomia se aplica aos demais ramos da farmacologia como a estética e cosmética. 13 Utilize o QR Code para assistir ao vídeo: 1.2 Dessensibilização e tolerância O termo dessensibilização, ou também denominado taquifilaxia, diz respeito à redução de efeito de determinado fármaco quando sua administração ocorre de forma repetida ou contínua. Esse fenômeno ocorre geralmente minutos após a administração. Tolerância, por sua vez, refere-se quando há uma redução na responsividade de determinado fármaco, ocorre geralmente de horas a semanas. O termo refratabilidade também é usual quando está relacionado à perda da eficácia terapêutica. Além desses termos, o termo resistência também é bastante empregado em farmacologia, principalmente as classes dos antineoplásicos e antimicrobianos, podendo ser ocasionado pelos seguintes mecanismos: • redução de mediadores; • modificação em receptores; • adequação fisiológica; • elevação da degradação metabólica do fármaco; • translocação de receptores; • retirada do fármaco das células (ocorre principalmente em tratamento de neoplasias durante tratamento do câncer) (RANG e DALE, 2012). 1.3 Qual a importância da farmacologia para a aplicação estética e cosmética? Entender farmacologia vai além das grandes áreas de farmácia e medicina, sendo de grande importância também na estética e cosmética. Quando pensamos em estética e cosmética, pensamos em cuidados e recuperação, em que muitas vezes necessitam de tratamento farmacológico para serem alcançados. A aplicação farmacológica na estética e cosmética se 14 encontra principalmente nas seguintes finalidades: • Recuperação estética Nessas situações, são utilizados principalmente agentes cicatrizantes, calmantes e de regeneração celular. Como, por exemplo, a alantoína e o depantenol. • Controle da oleosidade Também denominado seborregulador. Como, por exemplo, a espirolactona. • Hidratação Princípios ativos que atuam no processo de hidratação da pele. Como, por exemplo, o algasan e o ácido hialurônico. • Adstringentes Utilizados para reduzir a secreção nas mucosas. Como, por exemplo, o sulfato de zinco. • Antibióticos Utilizados para tratamento de infecções bacterianas como, por exemplo, acne (causada por Propionium bacterium) e foliculite. O irgasan, eritromicina e clindamicina são exemplos de fármacos utilizados no tratamento de infecções bacterianas. • Anti-inflamatórios Utilizados em processos inflamatórios relacionados a estética e pós procedimentos que desencadeiam processos inflamatórios. Figura 1 - Cremes hidratantes Fonte: New Africa, Shutterstock, 2020 15 #ParaCegoVer: Na imagem, vemos uma mão de mulher segurando um frasco de creme sobre uma mesa, sobre a qual se vê um ramo de folhas, três flores brancas e produtos cosméticos. Além de fármacos utilizados nessas finalidades, existem também fármacos utilizados para tratamento medicinal que possuem uso off-label para finalidades estéticas e cosméticas. Exemplos incluem o uso do minoxidil, anti-hipertensor utilizado como uso off-label para tratar alopecia e a toxina botulínica, que é utilizada medicinalmente para alívio do espasmo muscular e é utilizada amplamente em alterações cosméticas. 2 FARMACOCINÉTICA A farmacocinética pode ser entendida como responsável por analisar o trajeto do fármaco, alterações nas concentrações durante sua absorção, distribuição, metabolismo até sua eliminação. Enquanto a farmacocinética está relacionada aos efeitos que o organismo faz ao fármaco, a farmacodinâmica está relacionada aos efeitos que o organismo faz ao fármaco (KATZUNG, 2010; RANG e DALE, 2012; SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). 2.1 Vias de administração de fármacos As vias de administração são planejadas de forma que o fármaco atravesse pelas barreiras impostas pelo organismo. As principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, vaginal, tópica, inalação e pelas vias parenterais (intramuscular, intravenosa, subcutânea, intravítrea e intratecal) (RANG e DALE, 2012; SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). FIQUE DE OLHO O termo celulite é utilizado de forma errônea, uma vez que o sufixo ITE está relacionado a processo inflamatório na patologia. Em celulite, não existe um processo inflamatório. FIQUE DE OLHO O termo de uso off-label se refere ao uso de fármacos que não seguem indicações, estudos, efeitos adversos, contraindicações para o uso no qual está sendo utilizado e, sim, para outra função farmacológica, como por exemplo, utilização de propranolol como ansiolítico. 16 A administração pela via oral é simples, indolor, possui baixo custo, segura e pode ser autoadministrada. Porém, possui como desvantagens o metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade e pode causar irritação nas mucosas (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). A administração sublingual é ideal para efeito rápido, principalmente quando o fármaco é metabolizado muito rápido pelo fígado ou instável no pH ácido do estômago. Os fármacos absorvidos pela via sublingual não passam pelo metabolismo de primeira passagem. Exemplos de fármacos usualmente utilizados pela via sublingual são a buprenorfina e o trinitrato de glicerila (RANG e DALE, 2012). A via retal pode ser utilizada tanto para ação local quanto para ação sistêmica. Ação local geralmente conta com formas farmacêuticas em supositórios para tratamento de colite ulcerativas (RANG e DALE, 2012). A administração tópica cutânea é utilizada para tratamentos de fármacos com ação local na pele. Podem ser incorporados em diversas formas farmacêuticas, como por exemplo: cremes, loções, géis e adesivos transdérmicos (RANG e DALE, 2012). Na inalação, os pulmões são utilizados tanto quanto via de administração como de eliminação de fármacos. São vias usuais para anestésicos voláteis, glicocorticoides e broncodilatadores. Por realizarem efeitos locais de forma direta no pulmão, reduzem os efeitos adversos causados pela via sistêmica (RANG e DALE, 2012). Entre as vias parenterais de administração de fármacos estão a via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intravítrea e intratecal. A via intravenosa apresenta como principais vantagens efeitos imediatos, pois não possui efeito de primeira passagem, alta biodisponibilidade (100%), pode ser utilizada em grandes volumes e muito utilizada em casos de urgência. Como principais desvantagens podem apresentar administração lenta, é irreversível, muitos efeitos adversos e a via não é apropriada para formulações oleosas (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). A administração intramuscular pode ser realizada tanto para formulações aquosas quanto oleosas, porém aquosas apresentam efeitos rápidos, enquanto as oleosas apresentam efeito lento. A via subcutânea também pode ser realizada para formulações aquosas e oleosas, são adequadas para suspensões parenterais, como por exemplo, a insulina, e são passíveis de serem autoadministradas. Possui como principais desvantagens a administração de pequenos volumes, pode causar dor e necrose (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). A injeção intravítrea trata-se da aplicação do fármaco diretamente no olho, necessita de anestesia e procedimento cirúrgico. O ranibizumabe é um exemplo de fármaco administrado por via intravítrea, utilizado no tratamento de degeneração macular, e a injeção intratecal é administrada no espaço subaracnoide na lombar, é utilizada em casos especiais. Um bom 17 exemplo de fármaco administrado por injeção intratecal é o metotrexato, utilizado no tratamento de leucemias (RANG e DALE, 2012). 2.2 Absorção A absorção de fármaco pode ser entendida como a passagem de determinado fármaco da via de administração até a corrente sanguínea, levando em consideração as barreiras biológicas até chegar ao destino. Vários fatores podem influenciar diretamente na absorção de drogas, desde característicasdo próprio fármaco como solubilidade, pKa, natureza química, coeficiente de partição e massa molar, até características do meio biológico como pH, grau de vascularização, transportadores de membrana, integridade e a espessura da barreira mucosa (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). O processo de absorção também envolve o transporte do fármaco através do meio biológico, sendo as formas de transporte através das membranas denominadas: difusão facilitada, difusão passiva e transporte ativo. A difusão facilitada é o transporte de determinado fármaco do meio mais concentrado para o meio menos concentrado em que ocorre reserva energética com o objetivo de manter o sistema. A difusão é facilitada por transportadores de natureza desconhecida e pode haver inibição competitiva (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). Na difusão passiva, o fármaco se desloca do meio mais concentrado para o meio menos concentrado a favor do gradiente de concentração, porém esse transporte não é facilitado por transportadores, não envolve inibição competitiva e não há gasto de energia (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). Ao contrário da difusão passiva, no transporte ativo o fármaco desloca do meio mais concentrado para o meio menos concentrado, contra o gradiente de concentração. Há gasto de energia, presença de transportadores, inibição competitiva e utiliza transportadores específicos. 2.3 Distribuição Após a absorção do fármaco, ocorre a distribuição do fármaco pelo organismo, para isso deve ser levado em conta o percentual do fármaco que após administração chega à corrente sanguínea, esse percentual é denominado biodisponibilidade (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). Para que determinado fármaco seja distribuído por todo organismo através da corrente sanguínea, é importante conhecer o volume de distribuição (Vd) do fármaco (Equação 1): Equação 1 Vd = Dose/ [Fármaco] Plasma Os fatores que podem influenciar na distribuição dos fármacos são: características físico- químicas do fármaco, como por exemplo, a hidrossolubilidade e lipossolubilidade; fixação 18 proteica do fármaco, como por exemplo, fármacos que se ligam fortemente à albumina; afinidade pelos tecidos e irrigação dos órgãos, como por exemplo, órgãos com maior irrigação como fígado, coração e pulmões permitem maior distribuição de perfusão (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). 2.4 Metabolismo O metabolismo ocorre em duas fases conhecidas, a fase I e a fase II. A fase I torna o fármaco mais solúvel através de reações de oxidação, redução e hidrólise. A fase II conta com reações de adição. O metabolismo de determinado fármaco tem início na mucosa intestinal, posteriormente no fígado e finaliza nos pulmões. O efeito de primeira passagem ocorre no fígado e está diretamente ligado à posologia de determinado fármaco. As reações enzimáticas hepáticas ocorrem no retículo endoplasmático nas reações de fase I e no citoplasma nas reações de fase II, no citocromo P450. Cada enzima do citocromo P450 é chamada de CYP, seguida por uma letra e um conjunto de números. Exemplos de fármacos que são substratos de isoenzimas P450 são: CYP1A2 (Cafeína, teofilina e tacrina); CYP2B6 (Metadona e ciclofosfamida); CYP2C8 (Paclitaxel e repaglinida); CYP2C19 (Fenitoína e omeprazol); CYP2C9 (Varfarina e ibuprofeno); CYP2D6 (Codeína e S-metoprolol) e CYP3A4,5, 7 (Sinvastatina, indinavir e ciclosporina) (RANG e DALE, 2012; SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). 2.5 Eliminação A eliminação é a etapa farmacocinética em que o fármaco é eliminado do organismo. A eliminação pode ocorrer através de eliminação biliar ou renal ou transformando o fármaco em metabólitos. Os mecanismos de eliminação são quantificados por uma ferramenta denominada clearance (CL), na qual a eliminação total de todas as vias é descrita pelo clearance total (CLtot). Na eliminação biliar, alguns fármacos ficam armazenados na bile e são enviados para o intestino onde o fármaco é regenerado em um processo denominado circulação êntero-hepática (RANG e DALE, 2012; SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). A eliminação renal de um fármaco envolve três processos fundamentais: • filtração glomerular; • secreção tubular ativa; • reabsorção passiva. Outro importante parâmetro é o tempo de meia-vida de um fármaco, que diz respeito ao tempo ao qual a concentração plasmática de um fármaco é reduzida pela metade (Equação 2): Equação 2 t1/2 = 0,693.Vd / CL 19 Em que t1/2 se refere ao tempo de meia-vida do fármaco, Vd ao volume de distribuição e CL ao clearance total sanguíneo. Tabela 1 - Quadro resumo das etapas envolvidas na farmacocinética de um fármaco Fonte: Elaborada pela autora, 2020. #ParaCegoVer: A imagem apresenta uma tabela de duas colunas e cinco linhas apresentando as etapas da farmacocinética e suas funções. 3 FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica é a área da farmacologia que tem como principal objetivo entender os mecanismos e efeitos do fármaco sob determinado organismo. A interação entre um fármaco e um receptor (alvo farmacológico) é o conceito básico para que ocorra resposta farmacológica. Receptores são alvos em que o fármaco se liga estabelecendo uma resposta, existem quatro tipos principais de receptores: canais iônicos controlados por ligantes, receptores acoplados à proteína G, receptores ligados por quinases e receptores nucleares (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016; BRUNTON, 2012). Os receptores acoplados à proteína G são os receptores mais encontrados no organismo. São compostos por proteínas com sete hélices transmembranares na qual a função é a ativação de proteínas G. A proteína G é composta por três subunidades, sendo essas denominadas α, β e γ que possui a função de regular a transdução de sinais (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). Fármacos que interagem com receptores e possuem comportamento próximo aos componentes endógenos são denominados agonistas totais. Porém, existem em alguns casos fármacos que interagem com receptores impedindo os efeitos desses componentes endógenos, e ao contrário dos agonistas totais, não possuem eficácia intrínseca, esses fármacos são denominados antagonistas. Entre esses fármacos, existem fármacos que atuam como os agonistas totais, porém não apresentam efeito máximo, esses fármacos são conhecidos como agonistas parciais (SILVA, MENEZES, SÁ, 2016). 3.1 Fatores que alteram a ação dos fármacos Uma terapia farmacológica seria de mais fácil entendimento se um mesmo fármaco produzisse 20 sempre uma mesma resposta farmacológica em todos os indivíduos, porém isso não ocorre e fontes de variação são fatores que devem ser levados em consideração na terapêutica. Essas variações podem ser de origem farmacocinética ou farmacodinâmica. Variações interindividuais, se não forem levadas em consideração, podem causar desde a falta de eficácia na terapêutica até mesmo efeitos adversos severos. As principais causas de variabilidade são: fatores genéticos, idade, fatores imunológicos, doença e interações entre os fármacos (RANG e DALE, 2012). 3.2 Fatores epidemiológicos e variação na resposta de fármacos Vejamos agora alguns fatores epidemiológicos e variação na resposta de fármacos. Etnia Diversos estudos já apontam a raça como um fator epidemiológico importante a ser levado em consideração na resposta de fármacos. Um bom exemplo disso pode ser comparando chineses e europeus na metabolização de etanol, os chineses produzem mais concentração de acetaldeído causando palpitação e rubor. Além disso, chineses também são mais sensíveis aos efeitos do propranolol que os europeus (RANG e DALE, 2012). Idade A idade é fator que influencia diretamente na ação dos fármacos. A eliminação de fármacos é diferente em recém-nascidos e idosos, dessa forma, fármacos são mais eficientes em adultos. Além disso, a composição corporal é diferente de acordo com a idade, principalmente em gordura e líquidos. A excreção renal de fármacos e, em consonância, a meia-vida de eliminação plasmática também é influenciada com a idade. Um exemplo disso pode ser dado com a gentamicina(antibiótico), em recém-nascidos apresentam tempo de meia-vida > 18 horas, aproximadamente 10 horas para bebês e entre 1 a 4 horas para adultos (RANG e DALE, 2012; ATKINSON et al., 2006). Diversas enzimas envolvidas na metabolização de fármacos possuem baixa atividade em recém-nascidos, entre elas acetiltransferases, esterases e glicuroniltransferases. 21 Figura 2 - Cuidados e tratamento antienvelhecimento das mãos Fonte: FamStudio, Shutterstock, 2020. #ParaCegoVer: Na imagem, vemos as mãos de mulher idosa passando um creme de cuidados e tratamento antienvelhecimento sobre a pele. Gravidez Na gravidez, a distribuição de fármacos pode ser comprometida por modificações fisiológicas no feto e na mãe. A ligação de fármacos a proteínas plasmáticas pode ser influenciada devido à redução da concentração de albumina. As enzimas responsáveis pela metabolização de fármacos possuem atividade muito reduzida em fetos, em adicional a isso, o rim do feto não é uma via eficiente para eliminação de fármacos (RANG e DALE, 2012). Doença A ação terapêutica de fármacos pode ser comprometida por doenças, principalmente por doenças que comprometem os órgãos responsáveis pela metabolização e eliminação de fármacos, como por exemplo, o fígado e os rins. A síndrome nefrótica altera a absorção de fármacos, além de causar modificações na albumina plasmática e, consequentemente, na distribuição de fármacos pelo organismo causando insensibilidade em alguns diuréticos, como a furosemida, por exemplo. Algumas doenças que podem afetar a sensibilidade de fármacos são: Miastenia gravis (doença autoimune); diabetes insípido nefrogênico associado ao cromossomo X; hipercolesterolemia familiar (doença hereditária dos receptores de lipoproteínas) e hipertireoidismo (RANG e DALE, 2012; ATKINSON et al., 2006). 3.3 Interações entre fármacos Muitas pessoas, principalmente idosos, fazem tratamento contínuo com mais de um medicamento para o cuidado de doenças crônicas. Em casos de tratamentos agudos ou 22 oportunistas (como por exemplo, infecções), são tratados com medicamentos adicionais, isso faz com que aumente o potencial para interações medicamentosas entre esses fármacos. Essas interações podem desencadear desde perda da eficácia do tratamento (como é o exemplo de alguns antibióticos que reduzem efeito de alguns anticoncepcionais) até reações adversas graves (RANG e DALE, 2012). 4 FARMACOGENÔMICA O termo farmacogenômica é utilizado para descrever o uso de dados genéticos com finalidade de personalizar um tratamento medicamentoso partindo do princípio que diferenças genéticas podem ser previstas e contribuem diretamente na ação dos fármacos. Modificações farmacogenéticas mostram que respostas a ações de fármacos podem ser definidas geneticamente nos indivíduos (RANG e DALE, 2012). Diversos distúrbios hereditários podem influenciar na ação dos fármacos: • A deficiência de colinesterase plasmática, confere sensibilidade aos bloqueadores autos- sômicos; • A falta de glicose-6-fosfato desidrogenase, distúrbio ligado a homens (raramente em mulheres) pode gerar hemólise quando expostos a alguns químicos, como por exemplo, a primaquina (antimalárico). 4.1 Mecanismo de ação dos fármacos A interação entre um fármaco, seu alvo farmacológico e os efeitos que provocam em um organismo são denominados mecanismo de ação. Qual seja a função fisiológica, as células compartilham dos mesmos métodos de sinalização (RANG e DALE, 2012). A regulação da atividade celular é mediada principalmente pelos mecanismos e componentes que regulam a concentração de Ca2+ ou são regulados pela mesma: • acúmulo e liberação de Ca2+ por organelas no interior das células; • canais iônicos e transportadores; • regulação de cálcio. O cálcio é responsável por fazer as atividades celulares funcionarem. Grande parte dos efeitos dos fármacos resulta na interferência desses mecanismos. Grande parte do cálcio encontrado nas células está disponível em organelas, tais como retículo endoplasmático, lisossomo e nas mitocôndrias. O líquido extracelular tem uma concentração de cálcio de cerca de 2,4 nmol/l, favorecendo a entrada de cálcio para o meio intracelular (RANG e DALE, 2012). A regulação de 23 cálcio envolve mecanismos tais como: • monitoramento da entrada de cálcio; • controle da exclusão de cálcio; • mobilidade de cálcio entre o citoplasma e as organelas de armazenamento. Existem quatro vias principais nas quais o cálcio atravessa a membrana plasmática para o meio intracelular (RANG e DALE, 2012): • pelos canais de cálcio direcionados por voltagem; • pelos denominados SOC (do inglês store-operated calcium channels); • pelos canais de cálcio direcionados por ligantes; • troca de Na+/Ca2+ O controle de liberação de cálcio das reservas é mediado por dois canais de cálcio principais que se encontram na membrana, são eles: • receptor de rianodina (RyR), denominado assim pois sua identificação ocorreu através do bloqueio causado por um alcaloide denominado rianodina. • receptor de trifosfato de inositol (IP3R), ativado pelo trifosfato de inositol que é um men- sageiro produzido por ligantes em receptores acoplados à proteína G c. 4.2 Excitação O termo excitação vem da capacidade de determinada célula apresentar uma resposta elétrica ao ato de despolarização de sua membrana, também denominada potencial de ação. É uma característica peculiar de muitas células, como neurônios e células musculares. A propagação de um potencial de ação desencadeia uma comunicação em uma longa distância e alta velocidade, sendo um importante mecanismo do corpo para comandos rápidos (RANG e DALE, 2012). Em condições normais, as células possuem um potencial negativo de aproximadamente -30 mV a -80 mV. A membrana celular quando se encontra no estado de repouso é considerada permeável ao potássio, porém impermeável ao cálcio e sódio. Fármacos que atuam mediando os canais de potássio levam à redução na excitabilidade de membrana. Fármacos inibidores dos canais de cálcio e sódio apresentam o mesmo efeito. Ocorre excitação quando ocorre bloqueio dos canais de potássio ou quando os canais de sódio e cálcio são ativos (RANG e DALE, 2012). 4.3 Contração muscular Muito fármacos apresentam seu mecanismo de ação atuando no músculo liso, por se tratar 24 de um componente primordial nos sistemas biológicos, incluindo o trato gastrointestinal, vasos sanguíneos, sistema respiratório e urinário. São alvos importantes na ação dos fármacos o músculo esquelético, músculo liso e músculo cardíaco (RANG e DALE, 2012). O músculo esquelético apresenta um arranjo de túbulos T que se estendem para o interior da célula. O potencial de ação de células do músculo esquelético é dependente de canais de sódio direcionados por voltagem, da mesma forma que ocorre em células nervosas em sua grande maioria. A liberação de cálcio no músculo esquelético é rápida, assim como a resposta do músculo, sendo um mecanismo rápido quando comparado com o músculo liso e o músculo cardíaco e, consequentemente, menos propenso à ação farmacológica (RANG e DALE, 2012). No músculo liso, as propriedades variam de órgão para órgão. O potencial de ação no músculo liso ocorre de forma lenta e vaga, ao contrário do que acontece nos demais músculos. O potencial de ação é gerado pelos canais de cálcio do tipo L e não pelos canais de sódio mediados por voltagem, além disso, células do músculo liso armazenam cálcio no retículo endoplasmático e são ativadas a partir de IP3R, que são ativados através de receptores acoplados a proteína G, dessa forma, diferentemente do músculo esquelético e cardíaco, o músculo liso pode ter liberação de cálcio sem que ocorra despolarização de membrana, mas também quando os receptores acoplados à proteína G são ativados (RANG e DALE, 2012). O músculo cardíaco se difere do músculo esquelético principalmente devido ao potencial de ação do músculo cardíaco apresentar um comportamento denominado “platô”, que tem duraçãode milissegundos após a despolarização. O músculo cardíaco também contém canais de cálcio do tipo L, que são abertos durante o platô, permitindo a entrada de cálcio para o meio intracelular (RANG e DALE, 2012). 4.4 Secreção Grande parte do mecanismo de ação dos fármacos atua por meio dos mediadores do próprio organismo, como por exemplo, mediadores inflamatórios, hormônios e neurotransmissores. O cálcio está envolvido diretamente com os mecanismos de liberação desses mediadores, tendo um importante papel na ação de diversos fármacos (RANG e DALE, 2012). Os mediadores químicos liberados são pertencentes a dois grupos: • mediadores pré-formados e armazenados em grânulos de armazenamento (vesículas), liberados por exocitose; • mediadores produzidos de acordo com a demanda, liberados por difusão ou transportadores. 4.5 Proliferação e regeneração celular Muitos processos biológicos estão envolvidos com a proliferação celular, entre eles o reparo, 25 crescimento, cura, hiperplasia, hipertrofia e produção de tumores. Geralmente, esses processos, por envolverem o desenvolvimento de novas células que necessitam de oxigênio para se manter, novos vasos sanguíneos são desenvolvidos em um processo denominado angiogênese (RANG e DALE, 2012; KATZUNG, 2010). O processo de proliferação celular é mediado por um conjunto de interações entre células, fatores de crescimento, matriz extracelular e metaloproteinases. A matriz extracelular é secretada por células e fornece sustentação. Uma parte importante desses processos é a atuação dos fatores de crescimento atuando por interferência em receptores de tirosina quinase, como por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator transformador de crescimento (TGF-β) (RANG e DALE, 2012; KATZUNG, 2010). A matriz extracelular é um alvo importante no desenvolvimento de novos fármacos. Também é importante na busca por medicamentos que visem regular a reparação dos tecidos. Receptores transmembrana associados a quinases são denominados integrinas, alguns anticorpos monoclonais são transportados para as integrinas, como por exemplo, o natalizumabe, utilizado para o tratamento da esclerose múltipla e abciximabe, antitrombótico (RANG e DALE, 2012). Sem o processo de angiogênese que acompanha o processo de proliferação celular há o impedimento de que o crescimento celular se desenvolva, incluindo tumores. A angiogênese inclui citocinas e fatores de crescimento nos quais se destaca o VEGF. O bevacizumabe, anticorpo monoclonal, utilizado no tratamento do câncer, atua neutralizando o VEGF, dessa forma, inibindo a angiogênese e impedindo a proliferação de tumor por falta de oxigenação (RANG e DALE, 2012). Outro processo envolvido com mecanismo de ação é o processo de apoptose celular, conhecido como morte celular decorrido de efeitos bioquímicos. Muitas patologias estão envolvidas com processo de apoptose celular, entre elas: • lesões teciduais, como por exemplo, lesão da medula espinhal e infarto do miocárdio; • doenças degenerativas, como doença de Parkinson e doença de Alzheimer; • doenças hematológicas, como anemia megaloblástica; • HIV; • doenças autoimunes/inflamatórias como artrite reumatoide e miastenia grave; • algumas infecções virais (RANG e DALE, 2012). • A proliferação celular ainda está envolvida com um mecanismo muito importante quando pensamos em estética e cosmética, que é o processo de reparo e cura após lesão e/ou inflamação. Em alguns casos, uma lesão pode levar a um mecanismo de regeneração, que é 26 um mecanismo diferente de cicatrização. Esses processos incluem eventos como migração celular, angiogênese, proliferação celular, síntese de matriz e remodelação. O fator de cres- cimento TGF-β é fundamental em muito desses processos (RANG e DALE, 2012). 4.6 Mecanismos de defesa do hospedeiro Além dos processos já listados anteriormente envolvidos com mecanismo de ação dos fármacos, muitos medicamentos atuam ainda nos mecanismos de defesa do hospedeiro. Esse mecanismo envolve principalmente mediadores inflamatórios, gerados por um processo inflamatório resultando em características tais como: dor, rubor, calor, entumescimento e perda da função (RANG e DALE, 2012). Respostas inflamatórias ocorrem principalmente após exposição a algum microrganismo, substância nociva ou após alguma lesão. O sistema imune geralmente atua com uma resposta inata não adaptativa e uma resposta imunológica adaptativa. O resultado é a cura sem o aparecimento de cicatrizes. Grande parte dos tratamentos farmacológicos disponíveis envolvem processo inflamatório (RANG e DALE, 2012). Como o organismo consegue identificar se determinada célula é um patógeno invasor ou elemento idôneo? O organismo conta com uma gama de receptores de reconhecimento padrão PRR (do inglês, pattern recognition receptors). Esses receptores possuem como função reconhecer PAMP (do inglês, pathogen-associated molecular patterns), produtos esses provenientes de vírus, fungos, bactérias, entre outros (RANG e DALE, 2012). O processo inflamatório conta com células presentes normalmente nos tecidos e outras móveis e conseguem acesso através da corrente sanguínea. São células do sistema imunológico: leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos), mastócitos, monócitos/macrófagos, células desdríticas, eosinófilos, basófilos, células endoteliais vasculares, plaquetas e células natual killer (RANG e DALE, 2012). Utilize o QR Code para assistir ao vídeo: 27 Nesta unidade, você teve a oportunidade de: • entender os conceitos básicos da farmacologia; • conhecer os alvos para ação de fármacos; • aprender sobre farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos) e farmacodinâmica; • compreender sobre as vias de administração de fármacos e suas diferenças em ação dos fármacos; • analisar os fatores que influenciam na ação dos fármacos; • estudar o mecanismo de ação dos fármacos, englobando excitação, contração e secreção de cálcio, proliferação e regeneração celular e mecanismos de defesa do hospedeiro. PARA RESUMIR ATKINSON, A. J.; DANIELS, C. E.; DEDRICK, R. L. et al. Principles of clinical pharmacology. 2. ed. San Diego: Academic Press, 2006. BRUNTON, L. L. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw- -Hill, 2010. RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Rang & Dale: farmacologia. 7.ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2012. SILVA, F. S.; MENEZES, P. M. N.; SÁ, M. S. Coleção manuais da farmácia: farmacologia. 1. ed. Salvador: Sanar, 2016. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS UNIDADE 2 Princípios de neurofarmacologia Você está na unidade Princípios de neurofarmacologia. Conheça aqui o estudo do sistema nervoso e suas funções que exercem grande importância na farmacologia, pois nele atuam fármacos de uso específico neurológico, além de outros utilizados para tratar uma ampla variedade de condições específicas do organismo. Entenda ainda as divisões anatômicas do sistema nervoso e os mecanismos dos neurotransmissores e receptores, assim como a interação pela qual os agonistas e antagonistas atuam nesse sistema neurológico. Bons estudos! Introdução 31 1 INTRODUÇÃO À ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO Esta unidade denominada Princípios de neurofarmacologia demonstra como a farmacologia atua na função fisiológica do sistema nervoso. Para compreender este mecanismo, é importante primeiramente o conhecimento das estruturas anatômicas e particularidades funcionais de todo o sistema neurológico. A apresentação desses conceitos está de forma didática simplificada para facilitar o entendimento de todo o funcionamento do sistema nervoso e suas funções fisiológicas para posterior contextualização da interação farmacológica. Este estudo também busca identificare explicar as funções neurotransmissoras e receptoras, assim como os principais padrões de conectividade das células neuronais. Para melhor compreensão dos mecanismos pelos quais os fármacos atuam no sistema nervoso, será demonstrada a bioquímica e fisiologia da neurotransmissão colinérgica e da função adrenérgica, bem como também os mecanismos de ação dos bloqueadores dajunção neuromuscular. 1.1 Função e divisão anatômica do sistema nervoso A divisão anatômica funcional do sistema nervoso está dividida em duas seções anatômicas: o sistema nervoso central (SNC), que é constituído pelo encéfalo e medula espinal, e o sistema nervoso periférico (SNP), que inclui todos os nervos que conectam o SNC aos locais somáticos e viscerais, ou seja, compreende os neurônios que ficam fora do cérebro e da medula espinal. Este é subdividido funcionalmente como eferente (divisão motora), onde os neurônios transportam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal para os tecidos periféricos, ou seja, transmitindo informações do SNC para a musculatura esquelética e órgãos viscerais, e aferente (divisão sensorial), onde os neurônios trazem as informações da periferia para o SNC e transmitem impulsos sensoriais que modulam a função da divisão eferente por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermediam a ação reflexa. A divisão motora (eferente) é dividida em duas principais subdivisões funcionais: sistema nervoso somático (SNS), componente voluntário, e o sistema nervoso autônomo (SNA), também denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário. Por fim, o SNA é composto por três divisões anatômicas: os sistemas nervosos simpático, parassimpático e entérico (WHALEN et al., 2016). Para ilustrar essa divisão anatômica do sistema nervoso, observe a seguir como fica o diagrama “Organização da anatomia funcional do sistema nervoso”. 32 Figura 1 - Organização da anatomia funcional do sistema nervoso Fonte: Elaborado pela autora, 2020. #ParaCegoVer: Na imagem, temos o diagrama com a organização da anatomia funcional do sistema nervoso, que está dividido em duas seções anatômicas: o sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP), que é subdividido como divisão motora (eferente) e divisão sensorial (aferente). A divisão motora (eferente) é dividida em duas principais subdivisões: sistema nervoso somático (SNS) e sistema nervoso autônomo (SNA), que é agora composto por três divisões anatômicas: os sistemas nervosos simpático, parassimpático e entérico. 1.2 Anatomia e função do sistema nervoso central O sistema nervoso central (SNC) tem seus órgãos e estruturas localizados dentro do esqueleto axial e são protegidos pela caixa craniana e pelo canal vertebral. O encéfalo e a medula espinal são seus constituintes principais e são responsáveis por transmitir e processar sinais, que são recebidos do sistema nervoso periférico e através de processamento resulta em respostas formuladas e retransmitidas à região periférica. O encéfalo localiza-se no interior da calota craniana e é dividido, anatomicamente, em regiões denominadas cérebro, diencéfalo, cerebelo, tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) e medula espinal. O cérebro ocupa quase toda a caixa craniana e é dividido em dois hemisférios cerebrais, o direito e o esquerdo, e cada hemisfério controla funções corticais contralaterais do corpo, ou seja, por exemplo, o hemisfério esquerdo controla a função do lado direito do corpo. Sua anatomia está conectada por um feixe de filamento nervoso, o corpo caloso, que permite a comunicação entre os dois hemisférios. Apresenta um córtex, camada externa que abriga a substância cinzenta contendo os corpos neuronais e internamente, a substância branca que é formada basicamente por feixes de axônios mielinizados que transmitem sinais entre de uma área do córtex para outra e também do córtex 33 para outras áreas do SNC. Assim como outras áreas do cérebro, possui rede vascular associada de pequenas artérias, veias e capilares, e é ao redor desses pequenos vasos que as células inflamatórias se acumulam em doenças como esclerose múltipla, e nas pequenas arteríolas são acometidas a hipertensão sistêmica (GOLAN et al., 2018). O córtex é responsável por funções importantes como percepção sensorial, planejamento, memória, ordenação das funções motoras e cognitivas, comunicação, raciocínio e início de movimentos voluntários. Possui áreas corticais de associação motoras e sensitivas. As áreas motoras localizam-se em regiões posteriores do lobo frontal, próximas ao sulco central, e são compostas de córtex motor primário, córtex pré-motor, área de broca e campo ocular frontal, que juntamente controlam os movimentos voluntários. As áreas sensoriais são localizadas nos lobos temporal, parietal, insular e occipital (BEAR et al., 2017) e estão relacionadas a estas funções específicas: • Lobo frontal: está relacionado com o planejamento motor e com o córtex motor, que controla e coordena a função motora voluntária e com córtex pré-frontal na aprendizagem motora. Controla o planejamento dos movimentos e comportamentos complexos como fluência do pensamento abstrato e criativo, tomadas de decisão, julgamentos e personalidade. • Lobo parietal: contém o córtex somatossensorial, cuja função é receber os estímulos sensoriais internos e externos do corpo. Está relacionado com três principais áreas: giro pós-central, lobo parietal superior e lobo parietal inferior. Atua na interpretação das sensações como dor, temperatura, tato, gustação e na consciência corporal. • Lobo temporal: está envolvido com o córtex auditivo e contém em sua superfície o giro temporal superior, o giro temporal médio e o giro temporal inferior. Tem como função o processamento de estímulos auditivos. É uma área de centro da comunicação, das me- mórias de curto prazo e da audição. • Lobo occipital: também conhecido como córtex visual. É responsável pela visão, processa e interpreta os estímulos visuais (como cor, movimentos, profundidade e distância). Atua no reconhecimento de faces e de detalhes de espaços ou locais. • Lobo insular: não visível na superfície, é um lobo profundo e portador de cinco giros curtos e longos. Faz parte do sistema límbico (também é considerado lobo límbico) e está relacionado com o controle de diversas emoções (sons, cheiros, sabores e sentimentos) também é responsável pelo paladar. No aspecto farmacológico, o córtex cerebral constitui um sítio de ação de numerosos fármacos, seja como parte de seu mecanismo de ação ou como efeito adverso. Exemplo disso, os barbitúricos e os benzodiazepínicos, comumente prescritos, são hipnóticos e sedativos que potencializam a ação dos neurotransmissores inibitórios no córtex. Também se acredita que os anestésicos gerais têm efeitos sobre o córtex cerebral (GOLAN et al., 2018). O cerebelo está localizado na fossa posterior do encéfalo, e dorsalmente ao tronco encefálico na região do bulbo e ponte. É conectado ao tronco encefálico pelos pedúnculos cerebelares, que 34 fazem as conexões com as outras regiões como o cérebro (a partir do diencéfalo), e as estruturas do tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo). Possui dois hemisférios cerebelares laterais, e três lobos, denominados anterior, posterior e flóculo-nodular, com uma estrutura central denominada verme (ou vermis). O cerebelo coordena o movimento voluntário, monitora as contrações musculares, é o responsável pelo equilíbrio do corpo e pela orientação espacial, e também, conforme Golan et al. (2018, p. 101), “desempenha um papel em aprendizagem motora (p. ex., na coordenação mão-olho) e certas funções cognitivas, como o controle temporal de eventos repetitivos e a linguagem”. Poucos fármacos são capazes de afetar primariamente o cerebelo, mas alguns fármacos antiepilépticos e outras substâncias, como o álcool, são tóxicos, pois atingem o verme cerebelar que controla o equilíbrio (GOLAN et al., 2018). O diencéfaloestá localizado entre o tronco encefálico e o cérebro e é constituído pelas seguintes regiões: • Tálamo Possui núcleos que ligam as vias sensoriais (todas, exceto as olfativas) da medula espinal e do tronco encefálico para o córtex cerebral. Além disso, filtra, modula e transmite a informação sensorial, determinando, em parte, quais sinais alcançarão a percepção consciente. Também é responsável pela transmissão de impulsos nervosos do cerebelo e núcleos da base para as áreas motoras do córtex cerebral. O tálamo tem papel importante na manutenção da consciência e distribuição de informações nervosas entre áreas do telencéfalo. • Subtálamo Corresponde a uma pequena área que fica na zona de transição entre o diencéfalo e o mesencéfalo, logo abaixo do tálamo. Sua principal estrutura apresenta formações de substância cinzenta e substância branca e é denominada núcleo subtalâmico que se relaciona com funções motoras. • Epitálamo Está localizado superior e posterior ao tálamo e está ligado ao sistema límbico e aos núcleos da base. Atua como conexão do sistema límbico a outras áreas do cérebro. Algumas de suas funções são a secreção do hormônio melatonina pela glândula pineal (envolvida na regulação do ciclo sono-vigília, por induzir o sono), a regulação de vias motoras e a regulação emocional. • Hipotálamo Está localizado abaixo do tálamo e acima da hipófise, também conhecida como pituitária, uma glândula endócrina produtora de hormônios que é responsável pelo funcionamento de 35 outras glândulas do organismo. Controla o sistema nervoso autônomo, a hipófise e produção de hormônios e comportamentos vitais do organismo como, por exemplo: ajudar a regular a frequência cardíaca, o movimento do alimento dentro do trato gastrintestinal e a contração da bexiga urinária; regular os padrões emocionais e comportamentais, como raiva, dor, alegria, tristeza, prazer e excitação sexual; regular a ingestão de alimentos e líquidos (centro da sede); controlar a temperatura corporal, entre outros (TORTORA; DERRICKSON, 2016). De maneira geral, há indicativos de que o efeito anti-hipertensivo da clonidina seja mediado por sua ação sobre os receptores presentes em neurônios do tronco encefálico e controlados pelo hipotálamo (GOLAN et al., 2018). O tronco encefálico é composto, em conjunto, pelo mesencéfalo, ponte e bulbo. Faz parte do tronco encefálico o bulbo, a ponte e o mesencéfalo, e é a partir do bulbo que se inicia a medula espinal e conduz a conexão da medula espinal ao tálamo e ao córtex cerebral. Apresenta também substância branca que possui estruturas que recebem e enviam informações motoras e sensitivas para o cérebro. Além disso, o tronco encefálico dá origem à maioria dos nervos cranianos e alguns desses nervos conduzem as sensações de cabeça e face, incluindo integração dos reflexos auditivos e visuais. Controlam também a resposta motora dos músculos esqueléticos de expressão facial, mastigação, deglutição e movimento ocular. Exerce regulação da pressão arterial, na vasoconstrição dos vasos sanguíneos e nos batimentos cardíacos. A medula espinal é o alongamento do SNC, tem formato cilíndrico e está dentro do canal vertebral, nos canais vertebrais, ao longo do eixo crânio caudal. Tem seu início no forame magno do osso occipital do crânio e segue até aproximadamente a primeira e a segunda vértebra lombar, nas vertebras L1/L2, sendo mais encurtada do que a coluna vertebral. É constituída de tecido nervoso e formada por substância branca e internamente pela cinzenta. Ao cortar a medula espinal transversalmente, a substância cinzenta está em um formato que parece a letra H, encoberta em uma matriz de substância branca. Os neurônios da medula espinal são classificados FIQUE DE OLHO Existem grupos de neurônios que são difundidos através do tronco encefálico, do hipotálamo e da base circundante do cérebro, como o locus ceruleus e o núcleo da rafe, que compreendem o sistema ativador reticular, responsável por consciência e regulação do sono. Cada núcleo utiliza um sistema diferente de neurotransmissores, portanto várias classes de medicamentos podem exercer efeitos nesse sistema. Por exemplo, é por meio desses núcleos que os anti-histamínicos provocam sedação e os estimulantes, como a cafeína, aumentam o estado de vigília (GOLAN et al., 2018). 36 como sensoriais, localizados nos cornos dorsais do “H”, ou motores, que estão situados nos cornos ventrais do “H” e interneurônios espinais. A medula tem como principais funções a inervação sensorial e motora do corpo a partir da cabeça, por intermédio dos nervos espinais; a transmissão de sinais entre o encéfalo e o corpo, e vice-versa, pelos tratos ascendentes e descendentes da substância branca e responsável pelos atos reflexos por meio da integração sensorial e motora da substância cinzenta, como por exemplo, o reflexo medular. Como a medula espinal transmite sinais sensoriais (incluindo sensação de dor) para o sistema nervoso central, é considerada importante alvo para fármacos analgésicos, como os opioides (GOLAN et al., 2018). 1.3 Anatomia e função do sistema nervoso periférico O sistema nervoso periférico (SNP) é representado pelos tecidos nervosos que estão fora do SNC e incluem em sua constituição os nervos (12 pares cranianos e 31 pares espinais), gânglios, plexos entéricos e receptores sensoriais (com formato de terminações nervosas), que têm a função de fazer a ligação do SNC com o corpo por meio da transmissão de impulsos nervosos. Os nervos são estruturas de cordões esbranquiçados formados por feixes de fibras nervosas que possuem em seu interior milhares de axônios de neurônios, reforçados por tecido conjuntivo que, juntamente com os vasos sanguíneos, inervam os receptores sensoriais, as terminações nervosas motoras na musculatura e glândulas. Os nervos espinais são essencialmente sensitivos e motores ao mesmo tempo, já os nervos cranianos são compostos por nervos motores, sensitivos ou mistos, que conduzem informações sensoriais e também propagam os impulsos nervosos de comandos motores. Os nervos mistos possuem uma parte sensorial, com origem nas raízes dorsais da medula espinal ou em gânglios próximos dos nervos cranianos; e uma parte motora, composta dos neurônios motores que inervam os órgãos viscerais (SNA) e músculos esqueléticos (SNS) de controle da musculatura lisa, glândulas e tecido muscular cardíaco (TORTORA; DERRICKSON, 2017; SILVERTHORN, 2017). Há também nervos com funções sensitivas especiais que são relacionados aos sentidos de visão, olfato, audição e gustação. Os nervos cranianos e os nervos espinais transmitem impulsos nervosos sensitivos da periferia do encéfalo e do corpo, incluindo sensações internas e externas, para áreas ou regiões específicas encefálicas (SNC), para então processá-los e gerar uma resposta motora a esses estímulos. Quando as informações transmitidas do corpo são levadas por nervos espinais por meio da medula espinal até o encéfalo, esses mesmos nervos cranianos e espinais também conduzem impulsos nervosos que partem de áreas motoras encefálicas para a contração da musculatura lisa e esquelética da cabeça e do corpo (MARTIN, 2014). Já os gânglios são aglomerados celulares de neurônios (encontrados fora do SNC e medula) que formam uma pequena massa de tecido nervoso, ou simplesmente são pequenas dilatações 37 em certos nervos. Ficam localizados junto aos nervos e possuem a função de estações de interligação entre neurônios e demais estruturas corporais. (SCHUNKE, 2007). Ramificações de extensas redes de neurônios (fora do SNC) e seus axônios formam uma organização de interconexões nervosas, que são ramificações de extensas redes axonais nervosas, unindo-se umas às outras para formar um plexo. Estes plexos podem ser divididos em nervos espinais, que inervam o tronco e se ligam à medula espinhal, e em nervos cranianos (que são 12 pares) que se conectam ao encéfalo. A partir desses plexos, emergem nervos que supremregiões específicas com nomes que são frequentemente relacionados às regiões que eles inervam ou à direção que eles seguem. Por exemplo: nervo radial, referente à região do antebraço; nervo subclávio, referente à região abaixo da clavícula; e nervo axilar, que inerva a região da axila (TORTORA; DERRICKSON, 2016). Os principais plexos nervosos do corpo são: plexo cervical, que realiza o suprimento nervoso da pele e da musculatura da parte posterior da cabeça até o diafragma; plexo braquial, composto por inervação para membros superiores e músculos do pescoço e ombros; plexo lombar, que faz o suprimento nervoso genital, da parede abdominal e membros inferiores; e plexo sacral, perfaz os nervos de membros inferiores, região glútea e perineal. Os plexos e os receptores sensoriais também podem ser chamados de terminações nervosas. As terminações nervosas ficam localizadas na extremidade periférica das radículas nervosas e são classificadas como sensitivas e motoras. Nas terminações nervosas sensitivas, os receptores estão na extremidade distal dos nervos e quando estimulados adequadamente, esses receptores captam os estímulos e os transformam em impulso nervoso que percorre o organismo até o SNC. Quando chega ao SNC, esse estímulo é processado e cria uma percepção de sensibilidade geral ou específica, gerando uma resposta motora a esses estímulos. As terminações nervosas motoras, por sua vez, são responsáveis por conectar o sistema nervoso aos órgãos efetores, que são músculos, glândulas, vísceras, entre outros (SNELL, 2011; MOORE et al., 2014). Do ponto de vista funcional, o SNP, conforme já comentado, é subdivido por divisão sensorial (aferente) e divisão motora (eferente). Esta divisão motora é delimitada em um componente voluntário, denominado de sistema nervoso somático (SNS), que inerva músculos esqueléticos por meio de sinapses, as junções neuromusculares do SNS, e está em grande parte envolvido com as funções de controle consciente, como o movimento e a postura; e outro involuntário, sem a necessidade de um pensamento consciente para tal, nomeado de sistema nervoso autônomo (SNA). Atualmente, há estudos que indicam outra divisão do SNP, o sistema nervoso entérico, que realiza reflexos locais para o controle de estímulos digestórios intestinais, com autonomia do SNC. Entretanto, suas funções são também realizadas ou podem ser substituídas pelo SNA (SILVERTHORN, 2017). 38 1.4 Anatomia e função do sistema nervoso somático O sistema nervoso somático (SNS) ou voluntário constitui-se por nervos aferentes, que transmitem impulsos sensoriais da periferia para o SNC; e nervos motores (eferentes), que transportam sinais do SNC para a musculatura estriada esquelética, ou seja, esses sinais regulam o movimento voluntário. Suas funções, segundo Fuchs e Wannmacher (2017, p. 126), abrangem a percepção do ambiente externo (sensibilidade, sentidos especiais) e respostas ao ambiente (execução e coordenação da motricidade), assim como está diretamente relacionado com as funções cognitivas para interpretação de estímulos e planejamento de ações. As fibras musculares do SNS inervam diretamente seus alvos pelo fato de um único neurônio motor mielinizado, originado no SNC, ir diretamente ao músculo estriado, sem a intermediação de gânglios (WHALEN et al., 2016). Os neurônios motores que contêm seus corpos celulares no corno ventral da medula espinal estendem seus axônios, saem pelas raízes ventrais e conectam-se com as raízes dorsais, que carreiam as fibras nervosas sensoriais para formar os nervos espinais. Estes saem da coluna vertebral através dos forames intervertebrais e, em seguida, separam-se em nervos periféricos e inervam diretamente o músculo estriado esquelético específico (por exemplo, o músculo flexor do antebraço) (GOLAN et al., 2018). Os neurônios motores se ramificam em diversos conjuntos de terminal axonal alargado, dispostos na superfície da fibra muscular esquelética e, assim, essa estrutura ramificada controla várias fibras ao mesmo tempo. Essa comunicação entre o neurônio motor e a fibra muscular é denominada junção neuromuscular e é realizada por sinapse química, e seu mecanismo pode ser visualizado na imagem de comunicação neural abaixo. Inúmeras fibras musculares podem ser inervadas por apenas um único neurônio motor; gerando assim esse conjunto que representa uma unidade motora. A partir da estimulação do neurônio motor na junção neuromuscular, os receptores de membrana da fibra muscular desencadeiam disparos de potenciais de ação pela célula neuronal. Dessa maneira, gera a liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh) na fenda sináptica (pequeno espaço preenchido com líquido intersticial), que tem como resultado o movimento de força entre actina e miosina, caracterizando o processo de contração muscular (BEAR et al.,2017). 39 Figura 2 - Comunicação neural Fonte: Designua, Shutterstock, 2020. #ParaCegoVer:Na imagem, temos uma comunicação neural demonstrando sinapse química. Vemos o neurônio estendido com seu axônio de transmissão neural e demonstrando os locais do receptor neural e da sinapse. Tem uma parte aproximada demonstrando a sinapse química, onde mostra a vesícula sináptica, neurotransmissor, fenda sináptica e receptor. FIQUE DE OLHO A sinapse pode ser elétrica ou química. É responsável pela transmissão unidirecional dos impulsos nervosos de um neurônio para outro ou para uma célula efetora. Na elétrica, impulsos nervosos são conduzidos entre as membranas plasmáticas dos neurônios adjacentes pelas junções comunicantes (músculo liso visceral e cardíaco, e no encéfalo), de modo a permitir condução e coordenação rápida. As sinapses químicas são a maioria no organismo. Nelas, um impulso nervoso provoca liberação de neurotransmissores na fenda sináptica (TORTORA; DERRICKSON, 2016). 40 1.5 Anatomia e função do sistema nervoso autônomo O sistema nervoso autônomo (SNA), também denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário, é o principal componente do sistema nervoso e responsável pela homeostase, mantendo sob controle funções fisiológicas involuntárias, tais como sistema respiratório, renal, digestório, metabolismo, sudorese, controle da temperatura corporal e secreção de determinadas glândulas endócrinas. Na região periférica, é constituído por nervos, gânglios e plexos que inervam vasos sanguíneos, coração, glândulas e outras vísceras, e músculos lisos em vários tecidos (BRUNTON et al., 2019). O SNA possui duas divisões anatômicas: o sistema nervoso simpático e o sistema nervoso parassimpático, e também possui funções com o sistema nervoso entérico (localizado no interior do trato gastrintestinal). As fibras nervosas do SNA inervam, por impulsos nervosos do SNC, seus órgãos-alvo efetores por meio de dois neurônios eferentes. O primeiro neurônio, originário do tronco encefálico ou da medula espinal, faz sinapse em um gânglio autônomo, então é denominando neurônio pré-ganglionar. Em seguida, este neurônio faz outra sinapse (fora da medula espinal) com um neurônio pós-ganglionar, que contém seus corpos celulares originados no gânglio, e inerva o órgão-alvo, que são efetores como músculos lisos das vísceras, e glândulas exócrinas (GOLAN et al., 2018; WHALEN et al., 2016). A localização anatômica dessas conexões difere para os neurônios das divisões simpática e parassimpática do SNA. De forma geral, esses dois sistemas realizam funções contrárias ou antagônicas, por exemplo, a inervação parassimpática diminui a frequência cardíaca, e a inervação simpática a aumenta. 1.6 Anatomia e funções do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático A maioria dos órgãos do organismo é inervada por ambas as divisões do SNA, simpático e parassimpático, ou seja, uma inervação dupla. No sistema nervoso autônomo simpático, a sua inervação promove ações com maior componente excitatório, estimula ações que possibilita ao organismo responder a situações de exercíciofísico e de situações estressantes como hipoglicemia, frio, trauma e medo, também conhecido como “luta ou fuga”. Dessa forma, nesse sistema, há reações de aumento da frequência e da contratilidade cardíaca, elevação da pressão arterial, elevação do gasto energético corporal, dilatação da pupila e brônquios, aumento do fluxo sanguíneo para os músculos esqueléticos, entre outros. De acordo com Whalen et al. (2016, p. 41), essas reações iniciam-se tanto por ativação simpática direta dos órgãos efetores quanto por estimulação da medula suprarrenal. No sistema nervoso autônomo parassimpático, em contrapartida, a energia corporal se 41 mantém baixa com predomínio de ações em repouso e digestão, promovendo a motilidade gastrointestinal, a diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial. Está envolvido com a manutenção da homeostasia do organismo (SILVERTHORN, 2017). Ao contrário do sistema simpático, as fibras parassimpáticas que inervam órgãos específicos, tais como olhos, intestinos e coração, são ativadas separadamente, e o sistema funciona atingindo cada órgão individualmente (WHALEN et al., 2016). Os sistemas simpático e parassimpático exibem algumas diferenças anatômicas em relação às suas vias que ocorre por inervação dupla dos órgãos. O sistema simpático apresenta neurônios pré-ganglionares originados nas regiões torácica e lombar da medula espinal (T1 a L2), por isso são curtos, e se projetam em neurônios pós-ganglionares que fazem sinapse em gânglios situados próximo à medula espinal, por isso são longos, mais provável em gânglios paravertebrais e pré- vertebrais localizados próximo à aorta. Seus axônios se estendem desses gânglios até os tecidos dos órgãos que eles inervam e regulam. Já nos gânglios parassimpáticos, os neurônios pré-ganglionares são surgem em núcleos do tronco encefálico e os segmentos sacrais da medula espinal são longos, pois podem percorrer longa distância antes de fazer sinapse com seus alvos pós-ganglionares curtos que se situam próximo ou dentro dos órgãos que inervam (GOLAN et al., 2018; WHALEN et al., 2016). E conforme Whalen et al. (2016, p.40), na maioria dos casos, as terminações nervosas do tipo pré- ganglionares do sistema nervoso simpático ramificam-se muito, permitindo que um neurônio destes interaja com vários neurônios pós-ganglionares, ou seja, isso permite a esta divisão do SNA ativar numerosos órgãos efetores ao mesmo tempo. A diferença na organização anatômica dos neurônios resulta em variações nas funções dos sistemas simpáticos e parassimpáticos. O neurotransmissor liberado pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático e em alguns neurônios simpáticos pós-ganglionares, é a acetilcolina (ACh), razão pela qual esses neurônios são chamados de colinérgicos. Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático são denominados adrenérgicos. Suas fibras adrenérgicas ligam o SNC à medula suprarrenal, que em resposta à estimulação pelo neurotransmissor ganglionar acetilcolina, secreta epinefrina (adrenalina) e, em menor quantidade, norepinefrina, diretamente no sangue. Apresenta-se, a seguir, uma tabela com as principais diferenças entre os sistemas nervosos autônomos simpático e parassimpático. 42 Tabela 1 - Principais diferenças entre os sistemas nervosos simpático e parassimpático Fonte: WHALEN et al., 2016, p. 44 (Adaptada). #ParaCegoVer: Na imagem, temos uma tabela com três colunas e sete linhas, com as principais diferenças entre os sistemas nervosos simpático e parassimpático. 2 PANORAMA GERAL DA FARMACOLOGIA COLINÉRGICA E ADRENÉRGICA Os fármacos com efeito sobre o sistema nervoso autônomo parassimpático (SNAP) estão divididos em dois grupos, os colinérgicos e adrenérgicos, de acordo com os neurônios que atuam em seus mecanismos de ação (WHALEN et al., 2016). Os fármacos colinérgicos e adrenérgicos interagem estimulando ou bloqueando receptores do SNAP, atuando como agonistas ou antagonistas. Os fármacos agonistas colinérgicos podem estimular a atividade do SNAP quando se ligam aos receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), sendo denominados agentes colinomiméticos ou fármacos parassimpatomiméticos. É possível também a esses fármacos a execução de seus mecanismos de ação através da ação direta (colinesterásicos), nos receptores muscarínicos e nicotínicos. Também realizam por ação indireta através da inibição da enzima acetilcolinesterase, 43 nesse caso, eles são chamados de fármacos anticolinesterásicos (AChE). A enzima AChE é responsável pela hidrólise da ACh endógena. Assim, com a inibição da inativação enzimática da acetilcolina, promove-se o aumento do tempo de permanência da acetilcolina endógena na sinapse neuroefetora e sua ligação aos receptores. Nos fármacos agonistas adrenérgicos, a atuação é em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou pela epinefrina. Esses fármacos podem atuar simulando ou modulando a função do sistema nervoso autônomo simpático (SNAS), sendo denominados fármacos simpaticomiméticos ou adrenomiméticos. Os fármacos simpaticomiméticos podem ativar de forma direta seus receptores adrenérgicos ou atuar de maneira indireta, aumentando a concentração do transmissor catecolamina na sinapse. Os fármacos antagonistas colinérgicos e adrenérgicos se diferem pela ação de atuação, seja estimulando ou bloqueando os respectivos receptores. Quanto aos fármacos antagonistas anticolinérgicos (parassimpaticolíticos), estes interferem na ação da ACh e são classificados de acordo com o mecanismo de ação como fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos, bloqueadores neuromusculares e bloqueadores ganglionares. Os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos bloqueiam os receptores muscarínicos nas sinapses neuroefetoras (como atropina e escopolamina) e são importantes na oftalmologia (em razão de seus efeitos cicloplégicos e midriáticos), na cinetose e no tratamento de mal de Parkinson, bexiga urinária hiperativa, asma e intoxicação por organofosforados. Os fármacos anticolinérgicos bloqueadores neuromusculares atuam nos receptores nicotínicos, na junção neuromuscular (como succinilcolina) e também interferem na transmissão dos impulsos eferentes da transmissão colinérgica aos músculos esqueléticos, resultando no relaxamento da musculatura esquelética. São úteis como adjuvantes na anestesia e cirurgia, na intubação e nos vários procedimentos ortopédicos. Por fim, os fármacos anticolinérgicos bloqueadores ganglionares atuam nos receptores nicotínicos dos gânglios autônomos parassimpático e simpático (como trimetafano, hexametônio e mecamilamina) e interferem nos impulsos nervosos do SNA (nos receptores nicotínicos) causando inúmeros efeitos adversos, o que limita a utilização clínica, mas têm utilidade terapêutica em casos de emergência de crise hipertensiva e para produzir hipotensão controlada durante procedimentos cirúrgicos (BRUNTON et al., 2019). Quanto aos fármacos antagonistas adrenérgicos, são chamados também de fármacos simpatolíticos, por “quebrarem” os efeitos do SN simpático. Temos a seguinte divisão: fármacos antagonistas de receptores α, fármacos antagonistas de receptores β e fármacos que afetam a concentração de monoaminas. 44 3 AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Os agonistas colinérgicos, ou colinesterásicos, são classificados conforme o tipo de receptor colinérgico, muscarínico ou nicotínico. Estes receptores são diferenciados com base em suas diferentes afinidades nestes fármacos que mimetizam ação da ACh. A ACh atua como neurotransmissor colinérgico na fibra pré-ganglionar, que termina na suprarrenal, no gânglio autônomo (no parassimpático e simpático) e nas fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática (WHALEN et al., 2016). A neurotransmissão da ACh envolve seis etapas que estão simplificadas abaixo: Síntese de acetilcolina: a colina acetiltransferase catalisa a síntese de acetilcolina a partir da colina e Acetil-CoA. Captação nas vesículas
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