APG 23 - Doenças demielinizantes

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Carolina R. Dobrotinic
APG 23 SOI V
Doenças
desmielinizantes
Objetivos:
1. Conhecer a fisiopatologia e diagnóstico
diferencial das doenças desmielinizantes
2. Diferenciar as doenças que afetam
neurônios motores superiores e
inferiores
3. Analisar as manifestações clínicas,
fisiopatologia e diagnóstico da ELA e SGB
4. Citar o diagnóstico diferencial da
paralisia flácida
Introdução
As doenças desmielinizantes do SNC são
condições adquiridas que se caracterizam por
dano preferencial à mielina, com relativa
preservação dos axônios. Os déficits clínicos são
consequências do efeito da perda de mielina na
transmissão dos impulsos elétricos ao longo dos
axônios.
➔ Esclerose Múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença
desmielinizante autoimune caracterizada por
episódios distintos de instalação de deficits
neurológicos, separadas no tempo, atribuíveis a
lesões de massa branca que são separadas no
espaço. É a doença desmielinizante mais comum
Fisiopatologia
A etiologia da EM é desconhecida, mas
provavelmente resulta de interações complexas
de fatores ambientais e genes de suscetibilidade,
que desencadeiam uma resposta imune anormal
e provocam destruição da bainha de mielina,
oligodendrócitos, axônios e neurônios.
Existe um forte efeito do haplótipo DR2
Mecanismos imunológicos que fundamentam a
destruição da mielina são o foco de muita
pesquisa. As evidências disponíveis indicam que
a doença inicia com células T CD4+ TH1 e TH17
que reagem contra antígenos da própria mielina
e secretam citocinas. Células TH1 secretam
IFN-γ, que ativa macrófagos, e células TH17
promovem o recrutamento de leucócitos. A
desmielinização é causada por esses leucócitos
ativados e por seus produtos lesivos.
➔ Neuromielite Óptica
A neuromielite óptica (NMO) é uma síndrome
com neurite óptica bilateral sincrônica (ou
quase sincrônica) e desmielinização da medula
espinal.
Fisiopatologia
É caracterizada pela presença de anticorpos
contra aquaporina-4. Essa proteína é o principal
canal de água de astrócitos, e as áreas de
desmielinização na NMO mostram perda de
aquaporina-4. Esses anticorpos ferem astrócitos
através de mecanismos dependentes do
complemento;
➔ Encefalomielite Aguda Disseminada e
Encefalomielite Hemorrágica
Necrotizante Aguda
A encefalomielite aguda disseminada é uma
desmielinização monofásica difusa que pode se
seguir a uma infecção viral ou, raramente, a uma
imunização viral.
Fisiopatologia
Há a sugestão de que a encefalomielite
disseminada aguda é uma reação autoimune
aguda de mielina e que a encefalomielite
hemorrágica necrotizante aguda é uma variante
hiperaguda, mas os antígenos incitantes ainda
não foram identificados.
➔ Mielinólise Pontina Central
A mielinólise pontina central (MPC) é uma
doença aguda caracterizada por perda de
mielina na ponte e nas porções do tegmento
pontino, geralmente em um padrão mais ou
menos simétrico
Está relacionada a distúrbios eletrolíticos graves
ou desequilíbrios osmolares.
Fisiopatologia
Parece que o rápido aumento dos
oligodendrócitos causa dano à osmolalidade
através de mecanismos incertos. A inflamação é
ausente nas lesões, e os neurônios e axônios são
bem preservados.
Diagnóstico diferencial
Como não há um exame diagnóstico definitivo, o
diagnóstico da EM ainda é firmado por exclusão
das outras possibilidades.
A maioria das doenças que podem ser
semelhantes à EM pode ser excluída com base
na anamnese detalhada, no exame físico
completo e nos testes laboratoriais e exames de
imagem apropriados.
Entre as infecções que podem ser semelhantes à
EM estão neuroborreliose, neurossífilis e,
raramente, leucoencefalopatia multifocal
progressiva.
As infecções pelo vírus linfotrópico de células T
humanas tipo 1 (HTLV-1) e pelo HIV devem ser
consideradas nos pacientes com mielopatia
progressiva. Depois do primeiro episódio agudo
de EM, pode ser impossível diferenciá-la da
encefalomielite disseminada aguda. Contudo, é
mais provável que essa última doença ocorra
depois de uma infecção ou vacinação e é mais
comum nas crianças e, em geral, inclui
encefalopatia (manifestação rara da EM).
Embora os pacientes com sarcoidose possam
apresentar sintomas neurológicos nos estágios
iniciais, a avaliação clínica geralmente
demonstra evidência de sarcoidose sistêmica.
Outras doenças autoimunes que devem ser
consideradas são síndrome de Behçet, síndrome
de Sjögren, LES, vasculites e síndrome do
anticorpo antifosfolipídico.
A síndrome de Susac é uma endoteliopatia
microangiopática autoimune, que afeta o
cérebro, a retina e a cóclea e causa
encefalopatia, surdez e obstruções dos ramos
das artérias retinianas. Essa síndrome pode ser
confundida com a EM, porque a RM cerebral
mostra lesões proeminentes na substância
branca.
A desmielinização induzida por fármacos é uma
possibilidade bastante provável nos pacientes
com doença de Crohn ou artrite reumatoide ou
psoriática tratados com anticorpos voltados ao
fator de necrose tumoral.
Também pode ser difícil diferenciar a EM da
NMO e o espectro de distúrbios relacionados,
especialmente nos estágios iniciais da doença,
nos pacientes com neurite óptica recidivante e
anormalidades mínimas na RM cerebral, ou nos
indivíduos com anormalidades mais típicas de
EM na ressonância magnética. Na NMO, a
soropositividade para IgG pode ajudar a
diferenciar essas doenças.
Em alguns casos, neoplasias malignas
(principalmente linfoma primário do SNC e
gliomas) são+ incluídas no diagnóstico
diferencial.
Sintomas com início abrupto sugerem acidente
vascular encefálico (AVE). A esclerose lateral
primária pode ser semelhante à EM progressiva,
mas não recidiva e é monossintomática. Em
geral, a RM e as análises do LCR ajudam a
diferenciar essas duas doenças.
A paraparesia espástica hereditária deve ser
considerada nos pacientes com uma forma
progressiva desta doença, especialmente quando
há história familiar de uma doença semelhante.
Outras causas de mielopatia progressiva, que
deve ser considerada nos pacientes
supostamente portadores de EM, são
adrenomieloneuropatia, deficiência de vitamina
B12, deficiência de cobre, mielopatia
espondilótica, tumores da medula espinal e
fístula arteriovenosa da dura-máter espinal.
Doenças dos neurônios motores
As doenças que afetam o neurônio motor
caracterizam-se por causarem apoptose
neuronal. Essas alterações podem ocorrer de
diversas maneiras, seja por alterações do DNA,
por estresse funcional, dano oxidativo com
alterações no transporte de moléculas dentro do
axônio, formação de agregados proteicos
intracelulares tóxicos, excitotoxicidade via
mediadores inflamatórios e neurotransmissores
como o glutamato, necrose com agressão direta
ao neurônio motor, dentre outros. Além disso,
nota-se que as doenças são diferentes no
acometimento anatômico, com seletividade por
locais e organelas específicas, reforçando a
teoria de que são, na verdade, um grupo de
doenças com a mesma denominação, porém
com várias etiologias
Os acometimentos da via piramidal, do 1°
neurônio motor, e seus achados darão origem ao
que chamamos de síndrome piramidal ou do 1°
neurônio motor. Enquanto que acometimentos
do neurônio motor inferior irão gerar achados
característicos da síndrome do 2° neurônio
motor.
● Causas e Doenças relacionadas ao 1°
Neurônio Motor
Acidentes Vasculares Encefálicos, tumores,
doenças desmielinizantes como a esclerose
múltipla, processos degenerativos como a ELA,
traumatismos e infecções.
● Síndrome do 1° Neurônio Motor
Associada à paralisia espástica, a síndrome
piramidal pode ser oriunda tanto de lesões
acima do nível da decussação das pirâmides
bulbares ou abaixo.
● Causas e Doenças relacionadas ao 2°
Neurônio Motor
Poliomielite anterior aguda, esclerose lateral
amiotrófica, amiotrofia mielopática infantil,
siringomielia, polineuropatia periférica,
radiculopatias, mononeuropatias e neuropatias
múltiplas.
● Síndrome do Segundo Neurônio Motor
Associada à paralisia flácida, essa síndrome pode
ser oriunda de lesão em qualquer parte do trajeto
ou mesmo do corpo celular do neurônio motor
de segunda ordem, de modoa originar sintomas
ipsilaterais à lesão. Basicamente, como o 2°
neurônio motor é uma espécie de via final para
os tratos motores, um acometimento do mesmo
irá levar a abolição de todos os atos motores,
sejam eles voluntários, automáticos ou mesmo
reflexos.
A doença do neurônio motor é um termo que se
aplica a síndromes clínicas com características
próprias como a Esclerose Lateral Amiotrófica
(ELA), Atrofia Muscular Progressiva (AMP),
Esclerose Lateral Primária (ELP).
Tipicamente acredita-se que a fraqueza
muscular relacionada com um processo central
acometendo o trato corticoespinal ou o sistema
piramidal manifeste-se como espasticidade,
hiper-reflexia e reflexos patológicos (p. ex., sinal
de Babinski).
A fraqueza muscular consequente a patologia no
SNP provoca, caracteristicamente, um padrão de
fraqueza muscular periférica do neurônio motor
inferior que consiste em hiporreflexia, atrofia e
degeneração musculares, redução do tônus e,
em alguns casos, atividade muscular espontânea
como fasciculações.
➔ Esclerose Lateral Amiotrófica (motor
superior e inferior)
ALS é uma síndrome heterogênea em que a
degeneração dos neurônios motores corticais, do
tronco cerebral e da medula espinhal e, em
alguns pacientes, os neurônios corticais
frontotemporais levam à fraqueza muscular
progressiva, espasticidade muscular, disartria,
disfagia, comprometimentos cognitivos e
comportamentais e outros sintomas motores e
extra motores.
➔ Atrofia Muscular Espinhal (SMA)
(Inferior)
A SMA é um grupo de distúrbios genéticos
caracterizados por degeneração progressiva da
medula espinhal e dos neurônios motores do
tronco cerebral, resultando em hipotonia, atrofia
dos músculos esqueléticos e fraqueza
generalizada.
➔ ELP
O termo esclerose lateral primária (ELP)
refere-se à síndrome clínica de acometimento
progressivo dos neurônios motores envolvendo
apenas os neurônios motores superiores.
Os sinais e sintomas clínicos da ELP são
espasticidade e distúrbio da marcha associado,
disartria espástica e reflexos patológicos
coexistentes.
➔ Paralisia bulbar progressiva
O termo paralisia bulbar progressiva é usado
para descrever a doença do neurônio motor que
afeta seletivamente os músculos bulbares e
causa disartria e disfagia.
➔ Atrofia muscular monomélica
Atrofia muscular monomélica é uma doença
focal do neurônio motor, que se limita a um
membro, geralmente um braço e uma mão, em
vez de um membro inferior.
Nos casos típicos, a fraqueza afeta a mão e o
antebraço e envolve os músculos inervados
pelos segmentos medulares C7-T1. Os reflexos
tendíneos geralmente estão reduzidos no braço
afetado. O paciente não tem sinais referidos ao
neurônio motor superior nos outros membros.
➔ Amiotrofia bibraquial
Uma porcentagem pequena dos pacientes
desenvolve uma síndrome do neurônio motor
inferior limitada aos dois braços.
ELA
A ELA é a forma mais conhecida das doenças do
neurônio motor, representando cerca de 70%
dos casos, é uma doença neurodegenerativa fatal
caracterizada pela perda progressiva de
neurônios motores corticais e espinhais de causa
desconhecida.
Fisiopatologia
Incerta
A perda de neurônios pode ser mediada por
vários processos intracelulares aberrantes e, em
última análise, tóxicos por meio de múltiplas
vias celulares.
A excitotoxicidade do glutamato, a
hiperexcitabilidade, leva a níveis tóxicos de
cálcio intracelular associado a variantes
genéticas patogênicas do gene SOD1
Homeostase proteica prejudicada
As proteínas que estão mal dobradas, têm
localização celular anormal ou são formadas de
forma aberrante prejudicam a maquinaria
proteassômica ou autofágica da célula, levando
ao comprometimento da renovação de proteínas
associado a variantes genéticas patogênicas
Estresse oxidativo e reparo de DNA prejudicado
também contribuem
Manifestações clínicas
O quadro clínico da ELA caracteriza-se pela
presença de sinais de acometimento simultâneo
dos neurônios motores inferior (manifestando-se
por sinais de paresia, atrofia e fasciculações) e
superior (hiperreflexia, espasticidade, cãibras e
sinal de Babinski – extensão do hálux e abertura
em leque dos artelhos na manobra de
estimulação cutânea da região plantar).
O acometimento bulbar caracteriza-se por
disfonia, disfagia, com paresia da musculatura
de língua com atrofia e fasciculações, associados
a sintomas como labilidade emocional e
depressão.
Com a progressão da doença, há envolvimento
da musculatura respiratória levando a um
distúrbio ventilatório restritivo grave
Apatia, perda de simpatia e outros sintomas
cognitivos e comportamentais
Podemos avaliar a progressão da ELA conforme
a classificação do curso natural da doença
dividida em seis estágios distintos, avaliados de
acordo com a perda função muscular dos
membros e do tronco. São eles:
- Estágio I: o paciente apresenta discreta perda
de força em grupos musculares específicos, que
pode se manifestar apenas como uma limitação
na realização ou resistência a algumas
atividades. O paciente não apresenta restrições
de mobilidade e é independente em suas
atividades de vida diária (AVDs).
- Estágio II: o paciente apresenta fraqueza
moderada em alguns músculos intrínsecos, que
podem, por exemplo, causar pé caído em um ou
em ambos os membros inferiores ou atrapalhar
as atividades motoras mais finas das mãos.
- Estágio III: a fraqueza se torna mais evidente
em certos grupos musculares, o paciente pode
não ser capaz de se levantar sozinho de uma
cadeira e pode exibir moderadas limitações da
função motora.
- Estágio IV: os membros inferiores estão
bastante acometidos, com fraqueza severa e
médio acometimento de membros superiores. O
paciente faz uso de cadeira de rodas e pode ter
ainda certo grau de habilidade nas funções
diárias.
- Estágio V: é caracterizada por uma progressiva
fraqueza e deterioração da mobilidade e
resistência do paciente. Quando no leito, este
pode não ser capaz de mudar o decúbito
sozinho, quando fora dele, faz uso de cadeira de
rodas e apresenta fraqueza de moderada a
severa em membros superiores, torna-se cada
vez menos independente nas AVDs.
- Estágio VI: o paciente está acamado no leito,
necessita de máxima assistência nas AVDs e de
suporte respiratório.
Diagnóstico
Os critérios utilizados mais comumente são os
critérios El Escorial revisados, que requerem
para o diagnóstico definitivo da ELA a
combinação de sinais referidos aos neurônios
motores superiores e inferiores em três das
quatro regiões anatômicas possíveis (craniana,
cervical, torácica e lombossacra).
Os critérios de Awaji para ELA foram elaborados
em 2008 com a intenção de incluir um número
maior de pacientes com a doença em estágios
mais precoces de sua evolução clínica por meio
de alguns ajustes dos critérios clínicos e
eletrodiagnósticos necessários. Esses critérios
destinam-se basicamente a finalidades de
pesquisa e muitos pacientes são diagnosticados
e tratados para ELA antes que atendam a todos
os critérios.
O diagnóstico da ELA é eminentemente clínico e
os resultados dos exames laboratoriais,
radiológicos e eletrodiagnósticos devem ser
combinados com o quadro clínico para
estabelecer o diagnóstico.
Os testes eletrodiagnósticos como os estudos da
condução neural (ECN) e a eletromiografia
(EMG) são essenciais para confirmar o
acometimento do neurônio motor inferior dos
pacientes com ELA e excluir neuropatias
motoras que podem ser semelhantes.
Esses testes são usados basicamente para
excluir a existência de anormalidades sugestivas
de uma neuropatia motora com bloqueio da
condução ou outras anormalidades sugestivas de
desmielinização.
Ver tabelas na última página
É importante salientar que as alterações dos
testes eletrodiagnósticos devem ser combinadas
com os exames clínico e radiológico, porque
uma polirradiculopatia ou neuropatia motora
grave poderiam causar anormalidades
semelhantes na EMG.
A estimulação magnética transcraniana (EMT) é
uma técnica eletrodiagnóstica usada para avaliar
as anormalidades do neurônio motor superior
associadas à ELA e é mais útil quando o quadro
clínico predominante é de disfunçãodo
neurônio motor inferior. A estimulação do córtex
motor, da medula cervical e da medula lombar é
realizada com registros de um potencial de ação
motora composto (PAMC), de forma a verificar se
há latência prolongada e condução central.
Exames de neuroimagem
Os exames de imagem do cérebro e da medula,
preferencialmente RM quando possível,
geralmente são recomendados para excluir a
existência de processos estruturais
(especialmente estenose medular), que
poderiam causar manifestações semelhantes às
da ELA.
Exames laboratoriais
As análises do líquido cefalorraquidiano não são
necessárias à avaliação de um paciente com
quadro suspeito de ELA, mas devem ser
consideradas nos casos atípicos, nas variantes
da doença do neurônio motor superior (AMP) ou
motor inferior (ELP) ou quando há possibilidade
de uma neuropatia motora semelhante, de forma
a investigar se há elevação das proteínas, dos
leucócitos, células anormais ou produção
aumentada de IgG.
Os exames sanguíneos são recomendados para
avaliar distúrbios metabólicos, endócrinos ou
inflamatórios que podem simular o quadro de
ELA.
SGB
A síndrome de Guillain-Barré é uma neuropatia
periférica desmielinizante que pode levar à
paralisia respiratória com risco à vida.
A síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma rara
polirradiculoneuropatia autoimune aguda com
sintomas potencialmente graves, geralmente
apresentando fraqueza bilateral começando nos
membros inferiores distais e se espalhando
proximalmente e incluindo os membros
superiores.
Os sintomas progridem ao longo de 2-4 semanas
para gravidade potencialmente fatal, exigindo
ventilação mecânica antes de melhorar
(particularmente se sintomas leves) ou
estabilizar por semanas a meses.
Fisiopatologia
Os mecanismos específicos subjacentes à
resposta autoimune aberrante da síndrome de
Guillain-Barre (GBS) não são claros
O processo autoimune aberrante é
provavelmente o resultado de mimetismo
molecular, acredita-se que seja principalmente
mediado por humor, em vez de mediado por
células T; os mecanismos específicos são
provavelmente diferentes para diferentes
apresentações e tipos de SBG
Manifestações clínicas
O quadro clínico é dominado pela paralisia
ascendente e arreflexia.
Os reflexos do tendão profundo desaparecem no
início do processo. O envolvimento sensitivo,
incluindo a perda da sensação de dor,
geralmente está presente, mas raramente é uma
característica proeminente.
Os níveis das proteínas do líquido
cefalorraquidiano (LCR) se elevam devido à
inflamação e à alteração da permeabilidade da
microcirculação dentro das raízes espinais,
quando estas atravessam o espaço
subaracnóideo. As células inflamatórias, por
outro lado, permanecem confinadas às raízes.
Portanto, há pouca ou nenhuma pleocitose do
LCR.
Diagnóstico
Suspeitar de síndrome de Guillain-Barre (GBS)
em pacientes com fraqueza nas pernas e braços
(inicialmente pode ser apenas nas pernas) que
piora progressivamente ao longo de dias a
semanas, reflexos tendinosos prejudicados em
membros fracos e outras causas de sintomas
descartadas7
Sintomas adicionais, sinais e história que
suportam um diagnóstico clínico de GBS
incluem:
● a fraqueza é geralmente simétrica
sintomas e sinais sensoriais são comuns
(mas não obrigatórios)
● dor
● envolvimento do nervo craniano,
especialmente fraqueza muscular facial
bilateral
● disfunção autonômica
● infecção ou outro evento
imunoestimulante nas últimas 4 semanas
Critérios diagnósticos da Brighton Collaboration
para GBS (podem ser úteis para orientar
investigações diagnósticas, mas esses critérios
são destinados principalmente para fins
epidemiológicos em pacientes que tiveram uma
vacinação recente)
Alta certeza diagnóstica requer diagnóstico
clínico + todos os seguintes
● Contagem total de leucócitos no LCR < 50
células/microlitro níveis elevados de
proteína no LCR
● estudos eletrofisiológicos consistentes
com GBS
O diagnóstico da síndrome de Guillain-Barre
(GBS) é feito clinicamente; testes de diagnóstico
podem ser usados para descartar outras
condições e apoiar o diagnóstico
O líquido cefalorraquidiano (LCR) geralmente,
mas nem sempre, demonstra dissociação
citoalbuminológica - níveis elevados de proteína
mais contagem normal de glóbulos brancos
Estudos de condução nervosa e eletromiografia
podem apoiar o diagnóstico e ajudar a classificar
o subtipo e estimar o prognóstico
A função pulmonar precisa ser testada no exame
inicial e frequentemente monitorada enquanto
os sintomas progridem (progressão para
insuficiência respiratória relatada em cerca de
30% dos pacientes com SGB)
Paralisia flácida
A Paralisia Flácida Aguda (PFA) é um conjunto
de sinais e sintomas clínicos que remetem às
complicações originadas de lesões em neurônios
motores inferiores (medula), que causam
interrupções na resposta motora que resultará
em quadros de arreflexia com hipotonia, seguida
de fasciculações, alterações das reações
elétricas e atrofia muscular, essas lesões podem
ser causadas por doenças infecciosas como a
síndrome de Guillain-Barré, mielite infecciosa,
mielite transversa aguda e a poliomielite, e
ainda doenças metabólicas como o diabetes
mellitus e hábitos de vida como o alcoolismo