The effect of vitamin D supplementation on depressive symptoms in adults A systematic review and meta analysis of randomized controlled trials en pt

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Revisões Críticas em Ciência de Alimentos e Nutrição
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O efeito da suplementação de vitamina D nos 
sintomas depressivos em adultos: uma revisão 
sistemática e meta‐análise de ensaios controlados 
randomizados
Tuomas Mikola, Wolfgang Marx, Melissa M. Lane, Meghan Hockey, Amy 
Loughman, Sanna Rajapolvi, Tetyana Rocks, Adrienne O'Neil, David 
Mischoulon, Minna Valkonen-Korhonen, Soili M. Lehto e Anu Ruusunen
Para citar este artigo:Tuomas Mikola, Wolfgang Marx, Melissa M. Lane, Meghan Hockey, Amy 
Loughman, Sanna Rajapolvi, Tetyana Rocks, Adrienne O'Neil, David Mischoulon, Minna Valkonen-
Korhonen, Soili M. Lehto & Anu Ruusunen (2022): O efeito de suplementação de vitamina D em 
sintomas depressivos em adultos: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos 
randomizados, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, DOI:10.1080/10408398.2022.2096560
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REVISÕES CRÍTICAS EM CIÊNCIA DOS ALIMENTOS E NUTRIÇÃO 
https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
Análise
O efeito da suplementação de vitamina D nos sintomas depressivos em adultos: 
uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
Tuomas Mikolauma, Wolfgang Marxb
Rajapolvic, Rochas Tetyanab, Adrienne O'Neilb, David Mischoulond, Minna valkonen-Korhonena,e, Soili M. 
Lehtof,g,he Anu Ruusunenb, c, e
, Melissa M. Laneb, Meghan Hóqueib, Amy Loughmanb , Sanna
umaInstituto de Medicina Clínica, University of Eastern Finland, Kuopio, Finlândia;bFood & Mood Centre, escola de medicina, Barwon Health, iMPaCt – o 
instituto para saúde mental e física e tradução clínica, universidade deakin, Geelong, austrália;cInstituto de Saúde Pública e Nutrição Clínica, University of 
Eastern Finland, Kuopio, Finlândia;dDepartamento de Psiquiatria, Massachusetts General Hospital, Boston, Ma, EUA;eDepartamento de Psiquiatria, Kuopio 
University Hospital, Kuopio, Finlândia;finstituto de medicina clínica, universidade de oslo, oslo, noruega;gdepartamento de p&d, divisão de serviços de 
saúde mental, hospital universitário de akershus, lørenskog, noruega;hDepartamento de Psiquiatria, University of Helsinki, Helsinki, Finlândia
RESUMO PALAVRAS-CHAVE
vitamina D; colecalciferol; 
suplementação; maior
desordem depressiva; sintomas 
depressivos
As ações neuroesteróides e imunológicas da vitamina D podem regular a fisiologia ligada à depressão. 
Meta-análises que investigam o efeito da vitamina D na depressão têm sido inconsistentes. Esta meta-
análise investigou a eficácia da vitamina D na redução dos sintomas depressivos entre adultos em ensaios 
randomizados controlados por placebo (RCT). Populações gerais e clínicas e estudos de indivíduos doentes 
com doenças sistêmicas foram incluídos. Terapia de luz, co-suplementação (exceto cálcio) e transtorno 
bipolar foram excludentes. As bases de dados Medline, PsyciNFO, CiNAHL e The Cochrane Library foram 
pesquisadas para identificar artigos relevantes em inglês publicados antes de abril de 2022. A ferramenta 
Cochrane de risco de viés (RoB 2) e GRADe foram usadas para avaliar os estudos. Quarenta e um RCTs (n= 
53.235) foram incluídos. Análises baseadas em modelos de efeitos aleatórios foram realizadas com o 
Comprehensive Meta-analysis Software. Resultados para o resultado principal (n= 53.235) revelou um efeito 
positivo da vitamina D nos sintomas depressivos (Hedges'g=−0,317, Ci 95% [−0,405, −0,230],p< 0,001, eu2= 
88,16%; GRAde: certeza muito baixa). A avaliação da RoB foi preocupante na maioria dos estudos. Apesar 
da alta heterogeneidade, a suplementação de vitamina D ≥ 2.000 UI/dia parece reduzir os sintomas 
depressivos. Pesquisas futuras devem investigar os possíveis benefícios de aumentar os tratamentos 
padrão com vitamina D na depressão clínica. Número de registro PROSPERO: CRD42020149760. 
Financiamento: Fundação Médica Finlandesa, subsídio 4120 e Fundação Juho Vainio, subsídio 202100353.
Introdução óleo de fígado ou vitamina D sintetizada é recomendado para 
populações específicas que são vulneráveis à deficiência de 
vitamina D, como crianças pequenas e idosos (Prentice2008). Após 
a descoberta de receptores de vitamina D no cérebro, foi sugerido 
que a vitamina D poderia regular os processos neurofisiológicos 
associados à depressão como um esteroide neuroativo (Eyles et al.
2005). Vitamina D circulante baixa [25-hidroxivitamina D3; Os níveis 
de 25(OH)D] foram associados à depressão em estudos 
transversais (Anglin et al.2013). Vitamina D biologicamente ativa 
(1,25-diidroxivitamina D3), receptor nuclear de vitamina D (VDR) e 
enzimas que ativam e metabolizam a vitamina D estão presentes 
em neurônios, células gliais e macrófagos cerebrais, e a vitamina D 
é considerada como tendo vários efeitos autócrinos ou ações 
parácrinas no cérebro (Kalueff e Tuohimaa2007). A hiperatividade 
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e a hipersecreção do 
hormônio do estresse cortisol devido à diminuição da sensibilidade 
dos receptores de glicocorticóides no cérebro são anormalidades 
fisiológicas comuns em pacientes com depressão
Justificativa
A depressão é a principal causa de incapacidade em todo o mundo, 
afetando mais de 320 milhões de pessoas todos os anos (Organização 
Mundial da Saúde2017,2020). Os antidepressivos podem ser um 
tratamento eficaz para a depressão (Cipriani et al.2018), mas sua 
eficácia terapêutica nem sempre é suficiente para todos os indivíduos. 
Além disso, as recaídas no tratamento são comuns e a maioria dos 
pacientes requer vários testes antidepressivos para obter uma resposta 
adequada (Rush et al.2006). Assim, as opções de tratamento adjuvante 
para aqueles com depressão requerem uma investigação mais 
aprofundada.
A vitamina D é conhecida por seu papel na ossificação 
óssea e é formada na pele por síntese endógena pela 
radiação solar UVB ou obtida de fontes alimentares. Fontes 
de vitamina D na dieta incluem peixes oleosos, ovos, carne, 
cogumelos e laticínios fortificados. Em alguns países, a 
suplementação regular de vitamina D na forma de peixe
CONTATOTuomas Mikola
dados suplementares para este artigo estão disponíveis online emhttps://doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
thmikola@gmail.com
© 2022 o(s) autor(es).Publicado com licença por taylor & Francis Group, llC.
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http://orcid.org/0000-0002-8556-8230
http://orcid.org/0000-0002-0257-1443
http://orcid.org/0000-0002-1169-7478
mailto:t.h.mikola@gmail.com
https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
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http://www.tandfonline.com
2 T. Mikola et al.
(Willner, Scheel-Krüger e Belzung2013). A depressão também 
tem sido associada à inflamação de baixo grau na forma de 
níveis elevados de citocinas e metabolismo anormal de lipídios 
e glicose induzido pelo estresse (Berk et al.2013). Foi sugerido 
que a vitamina D atua como um antagonista dos 
glicocorticóides e protege o hipocampo vulnerável na 
desregulação do eixo HPA (Obradovic et al.2006). A vitamina D 
pode regular a formação e maturação de novos neurônios no 
hipocampo (Brown et al.2003), a secreção de serotonina e 
dopamina pelos neurônios (Sabir et al.2018; Sedaghat et ai. 
2019) e os mecanismos subjacentes à plasticidade sináptica por 
meio de vias genômicas e não genômicas (Groves, McGrath e 
Burne2014). As respostas imunes inatas e adaptativas do corpo 
também demonstraram ser parcialmente dependentes dos 
níveis circulantes de 25(OH)D (Di Rosa et al.2011).
Várias revisões sistemáticas e meta-análises investigaram com 
resultados mistos uma possível ligação causal entre os níveis 
circulantes de 25(OH)D, suplementação de vitamina D e depressão 
(Anglin et al.2013; Cheng, Huang e Huang 2020; Gowda et ai.2015; 
Li et ai.2014; Sarris et ai.2016; Shaffer et ai.2014; Sparling e outros.
2017; Velocidade2014; Vellekkatt e Menon2019). Uma revisão 
sistemática de Guzek et al. (2021) examinaram como a 
suplementação de vitamina D afeta a saúde mental de forma mais 
ampla, com resultados que incluem depressão, bem-estar, 
qualidade de vida, humor, componente mental geral e ansiedade. 
Nessa revisão qualitativa, os estudos eram heterogêneos (N=14). A 
maioria dos estudos não forneceu evidências de um efeito positivo 
da suplementação de vitamina D na saúde mental geral em 
adultos. Dos estudos associados com baixo risco de viés (N= 7), 
apenas dois relataram efeitos protetores da vitamina D. Da mesma 
forma, nenhum benefício surgiu em estudos de alta qualidade que 
avaliaram outros resultados além da depressão (N=4). Resultados 
inconsistentes foram relatados em estudos de alta qualidade (N=5) 
investigar a suplementação e os sintomas depressivos, com alguns 
demonstrando evidências de um efeito positivo (N=2) ou resultados 
não significativos (N=3) (Guzek et al.2021). Outra revisão 
sistemática não relatou nenhuma evidência de associação entre a 
suplementação de vitamina D e mudanças na qualidade de vida.N=
15). A exceção foi um efeito de pequeno ou médio porte em 
estudos separados de curto prazo (≤ 6 meses) (N=3) que incluiu 
populações clínicas com várias doenças sistêmicas (Hoffmann, 
Senior e Mager2015).
(GAD), surgiram correlações significativas. No entanto, essa 
revisão não continha meta-análise e também incluía ensaios 
com tratamento padrão como comparador em vez de placebo 
(Borges-Vieira e Cardoso 2022).
Apesar de menos estudos sobre indivíduos com TDM, desde 
metanálises anteriores, o número de publicações relacionadas 
aumentou. Além disso, devido a possíveis problemas com a 
abordagem analítica de meta-análises anteriores, uma revisão 
sistemática atualizada e meta-análise é crucial (Erhard et al. 2017). 
Como tal, para estimativas mais precisas, é necessária uma meta-
análise abrangente que investigue o efeito da suplementação de 
vitamina D nos sintomas depressivos em populações clínicas e 
gerais, usando diferentes dosagens para comparação e durações 
de tratamento.
Objetivos
Para determinar a eficácia da suplementação de vitamina D nos 
sintomas depressivos, revisamos e meta-analisamos 
sistematicamente a literatura relevante atual de ensaios 
clínicos randomizados (RCTs) que examinaram a eficácia da 
vitamina D (colecalciferol, ergocalciferol, calcitriol) ou vitamina 
D-cálcio- suplementação na redução dos sintomas depressivos 
em comparação com placebo em adultos de populações gerais 
e clínicas. Além disso, investigamos como o efeito da 
suplementação de vitamina D variou em diferentes subgrupos, 
incluindo indivíduos com TDM, e se o efeito da suplementação 
diferiu com base na duração da intervenção ou na dosagem de 
vitamina D. Uma declaração detalhada das comparações feitas 
é apresentada na estrutura PICO (População, Intervenção, 
Comparador, Resultado) emTabela S1(material suplementar).
Métodos
A estratégia de busca, seleção de estudos e síntese de dados 
seguiram as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic 
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) com atualizações de 2020 
(Moher et al.2009; Page et ai.2020) de acordo com um protocolo 
pré-cadastrado (PROSPERO:www.crd.york. ac.uk/PROSPERO/
display_record.asp?ID=CRD42020149760).
Devido à heterogeneidade entre os estudos,Critérios de elegibilidade e fontes de informação metanálises foram 
relativamente de pequena escala e produziram principalmente
resultados ambíguos. Algumas meta-análises recentes e mais extensas 
sobre vitamina D e sintomas depressivos fornecem indicações mais 
fortes de possíveis benefícios. Uma metanálise de Cheng, Huang e 
Huang (2020), por exemplo, incluiu ensaios com depressão e ansiedade 
ou transtorno bipolar como os principais resultados. Eles encontraram 
um efeito geral positivo da vitamina D e também um efeito positivo nos 
subconjuntos de ensaios avaliando sintomas depressivos e de 
ansiedade. Uma revisão sistemática recente da eficácia da vitamina D 
em transtornos depressivos e de ansiedade focou em estudos 
publicados na década que terminou em setembro de 2021. Entre a 
monoterapia com vitamina D e a redução dos sintomas no transtorno 
depressivo maior (TDM), sintomas depressivos leves a graves e 
sintomas depressivos generalizados ansiedade
Critérios detalhados de inclusão e exclusão para triagem de artigos 
são apresentados emTabela S1(material suplementar). Estudos 
incluindo adultos de populações gerais e clínicas foram 
considerados para elegibilidade.
Os estudos foram identificados por meio de pesquisas em 
bancos de dados eletrônicos e listas de referências de artigos 
primários incluídos e revisões sistemáticas sobre o mesmo tópico. 
Nenhuma restrição para o ano de publicação foi aplicada, mas a 
publicação impressa em outros idiomas além do inglês foi excluída. 
MEDLINE (via Ovid), EMBASE (via EMBASE), PsycINFO (via EBSCO), 
CINAHL (via EBSCO) e The Cochrane Library (via Wiley InterScience) 
foram pesquisados com estratégias de busca semelhantes desde 
o início do banco de dados até o presente. O banco de dados busca
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http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42020149760
http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42020149760
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REVISÕES CRÍTICAS EM CIÊNCIA ALIMENTAR E NUTRIÇÃO 3
foram concluídas entre setembro de 2019 e abril de 2022. As pesquisas no 
banco de dados primário foram atualizadas em agosto de 2020, maio de 
2021 e abril de 2022. O EMBASE foi pesquisado apenas nas pesquisas no 
banco de dados primário em setembro de 2019. Listas de referência de 
estudos elegíveis e revisões sistemáticas sobre o mesmo tópico foram 
examinados manualmente para estudos relevantes adicionais.
a vitamina D ou placebo,atrito e eventos adversos 
observados foram extraídos.
Avaliação de risco de viés
As informações para avaliação do risco de viés foram extraídas 
independentemente por dois revisores (TM e ML ou AR) de cada estudo 
usando um formulário padronizado fornecido pela versão 2 da 
ferramenta de risco de viés Cochrane para ensaios randomizados (RoB 
2) (Cochrane Collaboration2020). O formulário RoB 2 inclui itens de 
dados para avaliação do risco de viés decorrente do processo de 
randomização, desvios das intervenções pretendidas, falta de dados do 
resultado, medição do resultado e seleção do resultado relatado. 
Discordâncias no risco de julgamentos tendenciosos foram resolvidas 
entre os revisores. Seguindo o manual de orientação fornecido para 
RoB 2, os revisores derivaram um resumo geral “Risco de julgamento 
de viés” (baixo, algumas preocupações ou alto) para cada um dos 
estudos incluídos.
Pesquisa sistemática e seleção de estudos
A estratégia de busca foi desenvolvida em consulta com um 
bibliotecário médico experiente. Os termos de pesquisa de texto livre 
foram os mesmos para todos os bancos de dados (consultematerial 
suplementarpara a string de pesquisa para pesquisas de banco de 
dados). A pesquisa bibliográfica foi realizada por TM. Os títulos e 
resumos identificados pela pesquisa e aqueles de fontes adicionais 
foram revisados independentemente por dois dos revisores (AR e TM). 
Os artigos foram selecionados e selecionados para revisão de texto 
completo se atendessem aos critérios de seleção de forma 
independente pelos dois revisores. Por fim, quaisquer discordâncias 
eram discutidas e resolvidas entre os dois revisores e, se necessário, 
um terceiro revisor (WM) era consultado. Medidas de efeito e métodos de síntese
As meta-análises foram realizadas com o Comprehensive Meta-
analysis Software (Biostat Inc., Englewood, NJ, EUA) usando um 
modelo de efeitos aleatórios devido a diferenças entre os RCTs 
individuais, com diferenças médias padronizadas (Hedges'g) 
para desfechos contínuos (escores de depressão). Um valor 
negativo foi indicativo de uma melhora maior no grupo de 
intervenção versus controle. Para cada resultado, intervalos de 
confiança (ICs) de 95% e dados bilateraisPvalores para cada 
resultado foram calculados.
A heterogeneidade foi avaliada usando oEU2teste. Nós 
consideramos umEU2valor estatístico superior a 75% indicativo de 
heterogeneidade substancial. Para estudos que relataram os 
resultados com mediana e intervalo ou mediana e intervalo 
interquartil, as médias com desvios padrão (SD) foram calculadas a 
partir dos dados relatados disponíveis usando métodos descritos 
em outro lugar (Hozo, Djulbegovic e Hozo2005; Luo et ai.2018; Wan 
et ai.2014). Quando necessário, as pontuações nas escalas de 
sintomas depressivos foram invertidas para garantir que todas as 
escalas estivessem alinhadas. Se os estudos relataram mudanças 
nos sintomas depressivos usando várias escalas de depressão, um 
tamanho de efeito combinado foi calculado. Se os sintomas 
depressivos foram avaliados em vários pontos de tempo, extraímos 
dados para a linha de base e o ponto de tempo mais próximo ao 
fim do consumo de vitamina D. Sintetizamos as evidências 
narrativa e graficamente usando plotagem florestal padrão. Os 
estudos foram ordenados em parcelas florestais em ordem 
alfabética de acordo com o primeiro autor.
Além da meta-análise primária, realizamos análises de 
sensibilidade com subgrupos específicos para avaliar se os efeitos 
resumidos variavam em relação às diferentes características da 
população. Os estudos foram categorizados em subgrupos com 
base nos critérios apresentados noTabela S2(material suplementar
). Se os dados necessários não fossem relatados e os dados 
ausentes não pudessem ser obtidos dos autores originais, o estudo 
era excluído das análises de subgrupo. As análises de sensibilidade 
também foram realizadas com base no risco geral de RoB 2 de 
julgamento de viés. Planejamos originalmente executar
Processo de coleta de dados
Um formulário padronizado e pré-testado foi usado para extrair 
dados dos estudos incluídos para avaliação da qualidade do estudo 
e síntese de evidências. Dois revisores (TM e AR, MH, AL, TR, SR ou 
JR) extraíram os dados de cada relatório independentemente e as 
discrepâncias foram identificadas e resolvidas por meio de 
discussão (com um terceiro revisor WM quando necessário). 
Quando necessário, os autores do estudo primário foram 
contatados por e-mail para obter os dados ausentes para a análise.
Itens de dados
Os revisores extraíram os dados usando uma planilha que registrou os 
critérios de inclusão e exclusão do estudo, tamanho dos grupos de 
intervenção e controle, proporções de sexo e idade média. Os níveis 
séricos de 25(OH)D na linha de base e pós-tratamento e as proporções 
de indivíduos do estudo com nível sérico de 25(OH)D na linha de base < 
50 nmol/L foram extraídos quando disponíveis. Os revisores extraíram 
a ferramenta de avaliação usada para avaliar os sintomas depressivos e 
a mudança nos sintomas depressivos conforme relatado. Além disso, 
foi extraído o tipo de sintomas depressivos que a ferramenta avaliou 
(transtorno afetivo unipolar, pós-parto/antenatal ou sazonal) e se os 
participantes do estudo tiveram um diagnóstico de depressão 
determinado por um clínico ou autoavaliaram seus sintomas. Quando 
várias ferramentas de avaliação para sintomas depressivos foram 
relatadas em um único estudo, todos os resultados das ferramentas 
foram extraídos. Quando as concentrações de 25(OH)D ou os sintomas 
depressivos foram examinados em vários pontos de tempo, os dados 
foram extraídos dos pontos de tempo mais próximos do início e do final 
da suplementação de vitamina D. Os detalhes da suplementação de 
vitamina D incluíram duração da intervenção, dose, tipo, frequência e 
possível suplementação de cálcio ou medicamentos adicionais. Se 
relatado, também a taxa de conformidade para
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4 T. Mikola et al.
análises separadas para estudos de suplementação de vitamina D baixa 
versus alta, mas devido à heterogeneidade nos desenhos dos estudos e 
nas doses de vitamina D, esses estudos foram excluídos de nossa meta-
análise.
e outros2009; Alavi et al.2019; Bertone-Johnson et ai.2012; 
Choukri et ai.2018; Dabbaghmanesh et ai.2019; de Koning 
et ai.2019; Dean et ai.2011; Fazelian et ai.2019; Frandsen et 
ai.2014; Gaderi et al.2017;2020; Hansen e outros.2019; 
Jalali-Chimeh et al.2019; Jorde et ai.2008; Jorde e Kubiak
2018; Khoraminya et ai.2013; Kjaergaard et ai. 2012; 
Lansdowne e Reitor1998; Mason et ai.2016; Mousa et ai.
2018; Omidian et al.2019; Rolf et ai.2017; Rouhi et al.2018; 
Sanders e outros.2011; Sharifi et al.2019; Vaziri et ai.2016; 
Wang et ai.2016; Wepner e outros.2014; Yalamanchili e 
Gallagher2012;2018; Zhang et ai.2018; Okereke et ai.2020; 
Vellekkatt et ai.2020; Abiri, Sarbakhsh e Vafa2021; Bagheri 
et ai.2022; Rajabi-Naeeni et al. 2021). A lista suplementar de 
“quase erros” (estudos que atenderam a muitos, mas não a 
todos os critérios de inclusão) fornece uma explicação para 
a exclusão de cada estudo. O relatório de Sepehrmanesh et 
al. (2016) foi excluído por ter sido retratado em busca de 
banco de dados atualizado.
Avaliação de viés de relatório
O risco de viés de publicação foi examinado estatisticamente pela 
aplicação da regressão de Egger e pela inspeção visual de um 
gráfico de funil das análises primárias.
avaliação de certeza
A ferramenta de avaliação Grade de recomendação, avaliação, 
desenvolvimento e avaliação (GRADE) foi usada para avaliar a 
certeza no corpo de evidências. A certeza foi julgada 
considerando o desenho do estudo, risco de viés, 
inconsistência, caráter indireto, imprecisão, viés de publicação 
e tamanho do efeito. Seguindo as diretrizesdo GRADE, o 
resultado agrupado foi classificado como tendo certeza alta, 
moderada, baixa ou muito baixa (Guyatt et al.2011). A certeza 
foi avaliada por um investigador (WM) e os julgamentos foram 
confirmados por um segundo e um terceiro autor (TM e AR). Os 
resultados das avaliações de certeza foram relatados no 
resumo da tabela de descobertas.
características do estudo
Tabela S3resume as características do estudo e as principais 
descobertas dos estudos incluídos (material suplementar). 
Todos os 41 estudos incluídos eram RCTs publicados em 
inglês entre 1998 e dezembro de 2021. Os ensaios foram 
conduzidos no Irã (18 estudos) (Amini et al.2022; Kaviani et 
ai.2020; Sikaroudi et al.2020; Yosaee et al. 2020; Alavi et al.
2019; Dabbaghmanesh et ai.2019; Fazelian et ai. 2019; 
Gaderi et al.2017;2020; Jalali-Chimeh et al.2019; Khoraminya 
et ai.2013; Omidian et al.2019; Rouhi et al. 2018; Sharifi et 
al.2019; Vaziri et ai.2016; Abiri, Sarbakhsh e Vafa2021; 
Bagheri et ai.2022; Rajabi-Naeeni et al. 2021), Estados 
Unidos da América (6 estudos) (Arvold et al. 2009; Bertone-
Johnson et ai.2012; Mason et ai.2016; Okereke et ai.2020; 
Yalamanchili e Gallagher2012, 2018), Austrália (5 estudos) 
(Dean et al.2011; Lansdowne e Reitor1998; Mousa et ai.2018
; Sanders e outros.2011; Zheng e outros.2019;), Noruega (3 
estudos) (Jorde et al.2008; Jorde e Kubiak2018; Kjaergaard 
et ai.2012), Dinamarca (2 estudos) (Frandsen et al.2014; 
Hansen e outros.2019), China (2 estudos) (Wang et al.2016; 
Zhang et ai.2018), Holanda (2 estudos) (de Koning et al.2019
; Rolf et ai. 2017), Nova Zelândia (1 estudo) (Choukri et al.
2018), Áustria (1 estudo) (Wepner et al.2014) e Índia (1 
estudo) (Vellekkatt et al.2020). Um total de 53.235 
participantes esteve envolvido nos 41 estudos e a maioria 
dos participantes incluídos eram mulheres 
(aproximadamente 84%). Os tamanhos das amostras 
variaram den=42 an=36.282. A duração das intervenções 
variou entre cinco dias a cinco anos. As doses únicas de 
vitamina D variaram de 400 a 500.000 UI e calculadas por 
dia de intervenção de 400 UI a aproximadamente 14.000 UI. 
A depressão foi medida com vários questionários e 
instrumentos. Dez artigos de estudo (24%) não relataram a 
inclusão ou o número de participantes usando 
antidepressivos concomitantes. Trinta e quatro por cento 
dos estudos (N=14) permitiu o uso de antidepressivos fora 
do protocolo do estudo ou teve um antidepressivo como 
parte da intervenção.
Resultados
Seleção de estudo
A identificação, triagem e inclusão dos estudos é apresentada 
como um fluxograma PRISMA emFigura S1. Nossas pesquisas 
primárias de banco de dados identificaram um total de 4.621 
registros. Depois de remover duplicatas (N=1.382), títulos e 
resumos foram examinados e 3.164 artigos foram excluídos 
por não atenderem aos critérios de inclusão. Artigos de texto 
completo excluídos e resumos de conferências (Shahi et al.
2017; Fedotova2018; Abdul-Razzak et al.2018; Abou-Raya, 
Abou-Raya e Helmii2014; Tella, Yalamanchili e Gallagher2015; 
Rolf et ai.2016; Williams e outros.2016; Yalamanchi li e Gal laher
2016; Fedotova e Dudnichenko2017; Zheng e outros.2018; 
Longe, Rahnema e Qafelehbashi2018; Raja-Khan et al.2012; 
Aucoin et al. 2018; Kusmiyati et ai.2020;Tabra, Abu-Zaid e 
Hablas 2020; Zhu et al.2020; Paduchová et al.2021; Gaughran et 
al.2021; Missaoui et al.2021; Torrisi et ai.2021; Sepehrmanesh 
et ai.2016) com motivos para exclusão são apresentados no 
diagrama de fluxo do PRISMA (Figura S1). Dois estudos 
adicionais elegíveis que atendem aos nossos critérios foram 
identificados por meio da triagem das listas de referências dos 
artigos incluídos (Arvold et al.2009; Vieth et ai.2004). Depois de 
remover cinco estudos adicionais com um desenho de estudo 
inelegível (baixa versus alta suplementação de vitamina D sem 
placebo) (Vieth et al.2004; Mozaffari-Khosravi et al.2013; Narula 
et ai.2017; Gugger et ai.2019; Penckofer et ai.2022), um total de 
41 artigos de texto completo foram considerados elegíveis para 
inclusão (Amini et al.2022; Kaviani et ai.2020; Sikaroudi et al.
2020; Yosaee et al. 2020; Zheng e outros.2019; Arvold
http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
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REVISÕES CRÍTICAS EM CIÊNCIA ALIMENTAR E NUTRIÇÃO 5
Risco de viés nos estudos A vitamina D teve um efeito pequeno a moderado 
semelhante em ambos os subconjuntos de ensaios, incluindo 
pessoas com níveis séricos médios de 25(OH)D relatados na 
linha de base ≤ 50 nmol/L (considerado o limite para níveis 
normais; Hedges'g= −0,380, 95% CI -0,561 a -0,198,p<0,001,EU2
=85,02%) e > 50 nmol/L (Hedges'g= −0,236, 95% CI -0,342 a 
-0,131, p<0,001,EU2=88,0%). Os efeitos observados da 
suplementação de vitamina D foram, em média, maiores 
(Hedges'g= −0,659, 95% CI -0,955 a -0,364,p<0,001,EU2=81,2%) 
em ensaios mais curtos com duração inferior a 12 semanas do 
que em ensaios com duração de pelo menos 12 semanas 
(Hedges'g= −0,205, 95% CI -0,291 a -0,119,p<0,001,EU2=86,4%). 
O efeito da vitamina D não dependia claramente da dose de 
suplementação. Um efeito ligeiramente maior foi observado 
em doses acima de 2.000 UI/dia (Hedges'g= −0,407, 95% CI 
-0,556 a -0,259,p<0,001, EU2=75,8%) do que em doses de no 
máximo 2.000 UI/dia (Hedges' g= −0,183, 95% CI -0,286 a 
-0,079,p<0,001,EU2=87,7%). Da mesma forma, o tamanho do 
efeito parecia ser maior no subgrupo com as doses mais altas 
de mais de 4.000 UI/dia (Hedges' g= −0,392, 95% CI -0,605 a 
-0,180,p<0,001,EU2=78,4%) em comparação com o subgrupo 
com doses de no máximo 4.000 UI/dia (Hedges'g= −0,279, 95% 
CI -0,371 a -0,189,p<0,001, EU2=85,4%).
A análise de subgrupo com amostras consistindo apenas de participantes 
do sexo feminino produziu uma estimativa de tamanho de efeito semelhante 
à principal meta-análise (Hedges'g= −0,372, IC 95%
− 0,540 a −0,204,p<0,001,EU2=90,9%). Nenhum efeito significativo 
da vitamina D ocorreu no subconjunto de ensaios (N=6) incluindo 
apenas adultos mais velhos (idade média da amostra relatada 
acima de 65 anos) (Hedges'g= −0,030, 95% CI -0,155 a 0,095, p=
0,636,EU2=77,6%), enquanto em pessoas mais jovens (idade média 
da amostra relatada 65 anos ou menos), um efeito significativo foi 
observado (Hedges'g= −0,421, 95% CI -0,552 a -0,289, p<0,001,EU2=
77,1%).
Análises de subgrupo para ensaios (N=14) que supostamente 
permitiu que os participantes usassem antidepressivos fora do 
protocolo do estudo (incluindo estudos de população geral com 
pacientes com depressão em proporções menores e estudos com 
pacientes com TDM com antidepressivos padrão não especificados 
em andamento) forneceu um efeito pequeno, mas estatisticamente 
significativo, da vitamina D ( Cerca'g= −0,162, 95% CI -0,286 a
− 0,039,p=0,010,EU2=82,5%). Para o subconjunto de estudos (N
=17) que excluiu participantes usando antidepressivos fora do 
protocolo do estudo (incluindo estudos de população geral 
com depressão como critério de exclusão e estudos com foco 
em pacientes com depressão sem antidepressivos em curso), 
ocorreu um efeito significativo de vitamina D de tamanho 
médio (Hedges'g= −0,461, 95% CI -0,673 a -0,250, p<0,001,EU2=
91,3%). A vitamina D não teve um efeito significativo no 
subconjunto de intervenções (N=5) que incluiu co-
suplementação de cálcio (Hedges'g= −0,102, IC 95%
− 0,315 a 0,111,p=0,346,EU2=84,2%). No entanto, a estimativa do 
efeito foi significativa quando os ensaios de co-suplementação de 
cálcio foram excluídos (N=37) (Coberturas'g= −0,391, IC 95%
− 0,513 a −0,268,p<0,001,EU2=87,3%).
A estimativa do tamanho do efeito para a suplementação de 
vitamina D em estudos que adotaram a ferramenta mais utilizada, 
o Inventário de Depressão de Beck (BDI ou BDI-II) foi significativa
Os resultados da avaliação do risco de viés dos ensaios são 
apresentados emFigura S2(material suplementar).
Resultados de estudos individuais
Os resultados de estudos individuais são apresentadosemTabela S4
com médias, DPs e tamanhos de amostra para cada grupo (material 
suplementar). Os resultados que não foram relatados diretamente nos 
estudos originais e tiveram que ser calculados ou estimados a partir de 
outras informações são indicados na tabela.
Resultados das sínteses
As estimativas de efeito da suplementação de vitamina D nos 
sintomas depressivos para todos os participantes e para 
subgrupos específicos são apresentadas emtabela 1. As estimativas 
de tamanho de efeito e sua precisão são relatadas para cada 
estudo como um gráfico de floresta emfigura 1. A meta-análise 
primária, que incluiu 41 ensaios clínicos randomizados (n=53.235), 
produziu um efeito pequeno a moderado da vitamina D nos 
sintomas de depressão (Hedges'g= −0,317, 95% CI -0,405 a -0,230, 
p<0,001,EU2=88,16%; GRADE: certeza muito baixa).
Em análises de subgrupos, um efeito favorecendo a 
suplementação de vitamina D foi observado em pacientes (total
n=1.166) diagnosticado com MDD (Hedges'g= −0,729, 95% CI 
-1,100 a -0,358,p<0,001,EU2=82,3%), enquanto as análises de 
subgrupo em pessoas saudáveis (totaln=47.400) produziu um 
efeito mínimo favorecendo o placebo (Hedges'g=0,043, 95% CI 
0,025 a 0,061,p<0,001,EU2=0%). No pequeno subconjunto de 
ensaios (N=4) onde os participantes (totaln=407) eram mães 
com sintomas depressivos perinatais, foi observado um grande 
efeito da suplementação de vitamina D (Hedges' g= −0,930, 
95% CI -1,229 a -0,632,p<0,001,EU2=44,6%). Dois dos estudos 
acompanharam mães de 26 a 28 semanas de gestação até 
quatro a oito semanas após o parto (Dabbaghmanesh et al.
2019; Vaziri et ai.2016), enquanto um estudo investigou 
sintomas depressivos pós-parto por seis meses, começando de 
quatro a dez meses após o parto (Rouhi et al.2018).
Em outra análise de subgrupo com os três ensaios focados 
em sintomas de transtorno afetivo sazonal (TAS), nenhum 
efeito significativo foi observado (Hedges'g= −0,443, IC 95%
− 0,982 a 0,096,p=0,107,EU2=77,3%). Examinamos se as pontuações 
médias relatadas das escalas de depressão nas populações de 
estudo excediam os valores de corte comuns para sintomas 
clinicamente relevantes usados pelos estudos originais e 
realizamos análises de subgrupos para populações com e sem pelo 
menos sintomas depressivos clinicamente relevantes leves. A 
análise de subgrupo em participantes com sintomas depressivos 
clinicamente relevantes (incluindo ensaios com pacientes 
diagnosticados com MDD) produziu um efeito moderado 
favorecendo a suplementação de vitamina D (Hedges'g= −0,604, 
95% CI -0,802 a -0,406,p<0,001, EU2=78,4%). Em participantes sem 
sintomas depressivos clinicamente relevantes, a estimativa do 
efeito da vitamina D foi menor (Hedges'g= −0,157, 95% CI -0,284 a 
-0,030, p=0,015,EU2=77,9%).
http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
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6 T. Mikola et al.
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2
REVISÕES CRÍTICAS EM CIÊNCIA ALIMENTAR E NUTRIÇÃO 9
Figura 1.estimativas de tamanho de efeito para cada estudo. Suplementação de vitamina d fornecendo um efeito de tratamento moderado sobre sintomas depressivos(Hedges'g= 
−0,317, 95% Ci −0,405 a −0,230, p < 0,001,EU2= 88,16%).
(Cerca'g= −0,461, 95% CI -0,629 a -0,292,p<0,001,EU2
= 75,7%). Finalmente, houve um efeito significativo favorecendo a 
vitamina D tanto no subconjunto de ensaios (N=15) com alto risco 
geral de julgamento tendencioso (Hedges'g= −0,366, IC 95%
− 0,595 a −0,137,p=0,002,EU2=88,9%) e com alguma 
preocupação (N=21) (Coberturas'g= −0,430, 95% CI -0,601 a
− 0,259,p<0,001,EU2=86,3%). No subconjunto de estudos com 
baixo risco geral de viés (N=5), ocorreu um pequeno efeito 
favorecendo o placebo (Hedges'g=0,037, 95% CI -0,002 a 0,077,
p=0,061,EU2=0). A maioria dos estudos incluídos tinha 
problemas metodológicos menores ou as informações 
relatadas não permitiam uma avaliação adequada do risco de 
viés. Mais comumente, o protocolo do estudo ou plano de 
análise estatística não estava disponível e possíveis desvios da 
intervenção pretendida ou seleção dos resultados relatados 
não eram avaliáveis.
2018; Zheng e outros.2018) ou não eram específicos do grupo 
de estudo. Em estudos individuais, eventos adversos como dor 
óssea e articular, náusea, diarreia e coceira levaram à 
descontinuação de cinco (Wang et al.2016) e dois (Zhang et al.
2018) participantes do grupo vitamina D. Em um estudo 
populacional geral com uma grande dose oral anual única 
(500.000 UI), mais fraturas ósseas e eventos cardiovasculares 
foram relatados no grupo de vitamina D do que no grupo de 
placebo (Sanders et al.2011).
Resultados de investigações de heterogeneidade
oEU2teste mostrou heterogeneidade substancial na meta-análise 
primária. Em análises de subgrupos, oEU2estatística correspondeu 
principalmente ao resultado da análise primária. No entanto, baixa 
heterogeneidade foi encontrada na análise de subgrupo com 
participantes saudáveis (totaln=47.400) e com o grupo de estudos 
com baixo risco geral de viés (N=5).
Segurança
Com base nos efeitos colaterais mínimos relatados, as doses 
administradas de vitamina D foram consideradas seguras. Na 
maioria dos estudos, nenhuma reação adversa foi relatada, e as 
reações adversas relatadas relacionadas à vitamina D foram 
predominantemente leves (por exemplo, náuseas, hipercalcemia 
leve) (Jorde e Kubiak2018; Vaziri et ai.2016; Zhang et ai.
Vieses de relatórios
Inspeção visual do gráfico de funil (Figura S3) e o teste de 
regressão de Egger para a análise primária detectou
http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
10 T. Mikola et al.
evidências de possível viés de publicação (p<0,0001) (
material suplementar).
e grupos placebo de dois estudos individuais (Dean et al. 2011; 
Jorde et ai.2008) incluídos em sua meta-análise (Erhard et al.
2017). Tanto os nossos resultados quanto os achados de 
Cheng, Huang e Huang (2020) apoiam esta sugestão.
Uma diferença importante entre os resultados de Cheng, Huang 
e Huang (2020) e nossa análise é que o primeiro incluiu ensaios 
com ansiedade como desfecho principal e também participantes 
com depressão bipolar. Dada a adição de participantes com 
ansiedade (seis estudos) e depressão bipolar (um estudo) na 
revisão anterior, nossos resultados podem não ser facilmente 
comparáveis, pois nossos achados se concentram em amostras 
com depressão unipolar e, portanto, são mais úteis para orientar o 
tratamento neste população. Apesar dessas diferenças nos 
critérios de inclusão do estudo, a principal análise de Cheng, 
Huang e Huang (2020) revelou resultados semelhantes aos nossos, 
com um tamanho de efeito pequeno a moderado −0,499 (95% CI, 
−0,845 a −0,153) favorecendo a vitamina D para emoções 
negativas. Embora nossas meta-análises, que excluíram estudos 
envolvendo ansiedade e transtornos bipolares, consistam em 
grande parte dos mesmos estudos mais antigos, também 
incluímos os estudos publicados mais recentemente.
Cheng, Huang e Huang (2020) realizaram uma análise de 
subgrupo com indivíduos com TDM (total n=650), com resultado 
significativo favorecendo a vitamina D (Hedges'g= −1,10, 95% CI 
-1,55 a -0,64). Da mesma forma, uma meta-análise anterior por 
Vellekkatt e Menon (2019) (totaln=948) descobriu que a vitamina D 
é eficaz em indivíduos diagnosticados com MDD (tamanho médio 
do efeito 0,58, IC de 95% de 0,45 a 0,72). Nossa análise de 
subgrupo maior com indivíduos com TDM pode explicar os 
resultados diferentes em meta-análises menores anteriores. A 
maioria dos estudos com participantes diagnosticados com TDM 
relatou se a vitamina D foi administrada isoladamente ou em 
combinação com outros tratamentos, como medicamentos 
psiquiátricos ou psicoterapia (Alavi et al.2019; Hansen e outros.
2019; Khoraminya et ai.2013; Zhang et ai.2018; Vellekkatt et ai.2020
). Nem todos esses estudos, no entanto, relataram detalhes 
precisos de outros tratamentos em andamento, mas a maioria 
permitiu o uso padrão de antidepressivos fora do protocolo do 
estudo. Apenas um estudo usou vitamina D em uma combinação 
planejada de protocolo com um antidepressivo (Khoraminya et al.
2013). A importância geral de combinar a suplementação de 
vitamina D com o tratamento antidepressivo é difícil de interpretar 
com base em nossos resultados de meta-análise. A maioria dos 
estudos nos quais o uso de antidepressivos fora do protocolo do 
estudo foi permitido representava amostras da população geral 
com baixa prevalência de sintomas depressivos (e, portanto, 
tratamento antidepressivo) no início do estudo. Pesquisas 
intervencionistas futuras devem investigar os possíveis benefícios 
de aumentar a medicação psiquiátrica baseada em evidências com 
suplementação de vitamina D.
Para deficiência de vitamina D, um critério padrão tem sido 
um nível sérico de 25(OH)D inferior a 50 nmol/L (20 ng/mL), 
com apelos para revisar o critério para cima (Prentice 2008). 
Concentrações séricas de vitamina D de 75–100 nmol/L (30–40 
ng/mL) são mais vantajosas para vários resultados de saúde 
esquelética e extraesquelética (Bischoff-Ferrari et al. 2006). 
Estudos observacionais da população adulta em geral 
documentaram uma associação inversa entre
Certeza de evidência
Usando a estrutura GRADE, havia uma certeza muito baixa de que a 
estimativa do tamanho do efeito de nossa análise principal representa 
o efeito verdadeiro (Tabela suplementar S5). As razões para avaliar a 
certeza da evidência foram uma grande porcentagem (36,6%) de 
estudos individuais relatando alto risco de viés em pelo menos um 
domínio e um grande grau de heterogeneidade estatística detectada. A 
heterogeneidade estatística foi em grande parte não resolvida por 
análises de subgrupos. Além disso, o gráfico de funil e o teste de 
regressão de Egger encontraram evidências significativas de viés de 
publicação.
Discussão
Nossas análises mostraram que a suplementação de vitamina D parecia reduzir os sintomas 
depressivos, especialmente entre os indivíduos diagnosticados com TDM (Hedges'g= −0,729) e em 
mulheres com sintomas depressivos perinatais (Hedges' g= −0,930). No entanto, nosso resultado 
favoreceu o placebo no subconjunto de indivíduos saudáveis sem diagnóstico de depressão ou 
sem outras condições físicas ou psiquiátricas importantes. O efeito da suplementação de vitamina 
D pareceu maior quando os suplementos foram tomados por menos de 12 semanas em 
comparação com mais de 12 semanas. Além disso, doses de vitamina D de até 2.000 UI/dia 
tiveram um efeito de tamanho pequeno a moderado semelhante a doses de até 4.000 UI/dia, mas 
doses acima de 4.000 UI/dia produziram um efeito maior. Nossos resultados também mostram 
que a suplementação de vitamina D teve um tamanho de efeito pequeno a moderado semelhante 
em pessoas com níveis séricos baixos (≤ 50 nmol/L) e suficientes (> 50 nmol/L) de vitamina D no 
início do estudo. A estimativa do tamanho do efeito foi ligeiramente maior no subconjunto com 
níveis de 25(OH)D ≤ 50 nmol/L. No entanto, a suplementação de vitamina D não pareceu afetar os 
sintomas depressivos em idosos (idade > 65 anos). Finalmente, o efeito geral da suplementação 
de vitamina D não mudouquando os estudos com alto risco geral de viés foram excluídos da 
análise. A análise de subgrupo de estudos com baixo risco geral de viés mostrou um efeito 
pequeno, mas estatisticamente não significativo, favorecendo o placebo. Deve-se notar que um 
alto grau de heterogeneidade foi observado na maioria das análises, exceto para aqueles com 
participantes saudáveis e com baixo risco geral de viés, e evidências significativas de viés de 
publicação foram detectadas. A análise de subgrupo de estudos com baixo risco geral de viés 
mostrou um efeito pequeno, mas estatisticamente não significativo, favorecendo o placebo. 
Deve-se notar que um alto grau de heterogeneidade foi observado na maioria das análises, 
exceto para aqueles com participantes saudáveis e com baixo risco geral de viés, e evidências 
significativas de viés de publicação foram detectadas. A análise de subgrupo de estudos com 
baixo risco geral de viés mostrou um efeito pequeno, mas estatisticamente não significativo, 
favorecendo o placebo. Deve-se notar que um alto grau de heterogeneidade foi observado na 
maioria das análises, exceto para aqueles com participantes saudáveis e com baixo risco geral 
de viés, e evidências significativas de viés de publicação foram detectadas.
Esses achados parecem estar amplamente alinhados com a 
mais recente revisão sistemática e meta-análise sobre o mesmo 
tópico com 25 estudos (Cheng, Huang e Huang2020). Em uma 
meta-análise anterior de nove estudos por Gowda et al. (2015), 
nenhuma redução significativa nos sintomas depressivos ocorreu 
após a suplementação de vitamina D. No entanto, foi sugerido que 
os resultados de Gowda et al. devem ser interpretados com cautela 
devido a alguns possíveis erros na extração de seus dados e/ou 
confusão relacionada às diferenças nos valores médios de 
depressão basal entre a vitamina D
https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2096560
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REVISÕES CRÍTICAS EM CIÊNCIA ALIMENTAR E NUTRIÇÃO 11
Nível de 25(OH)D e risco de depressão (Anglin et al.2013; Ju, 
Lee e Jeong2013). Além disso, níveis maternos de 25(OH)D 
abaixo de 50 nmol/L foram associados a um aumento
risco de depressão pós-parto (Wang et al.2018). Em nossa revisão de centenas a milhares de participantes, análises de 
subgrupos em pessoas com baixo e com suficiente
status basal suficiente de vitamina D, mostrou efeitos positivos 
significativos da suplementação de vitamina D em sintomas 
depressivos. Em comparação com o subconjunto de nível suficiente 
(> 50 nmol/L), o subconjunto de nível sérico de 25(OH)D basal baixo 
(≤ 50 nmol/L) exibiu uma estimativa de tamanho de efeito maior. 
Se o efeito da suplementação de vitamina D na depressão varia em 
adultos com vários níveis basais de 25(OH)D precisa ser mais 
explorado.
Estudos observacionais relataram uma associação entre 
deficiência de vitamina D e alto índice de massa corporal (IMC) 
(IMC igual ou superior a 30). A explicação mais provável para essa 
associação é a diluição volumétrica da vitamina D em maiores 
volumes de tecido adiposo, soro, fígado e músculo. Outro 
mecanismo sugerido para níveis séricos mais baixos de 25(OH)D 
em pessoas com obesidade é o comprometimento da 25-
hidroxilação hepática devido à doença hepática gordurosa não 
alcoólica (DHGNA) (Vranić, Mikolašević e Milić2019). Em resposta à 
suplementação de vitamina D, em comparação com indivíduos com 
peso normal, indivíduos com obesidade apresentam aumentos 
menores nos níveis séricos de 25(OH)D. Especialmente em 
configurações de teste com foco no aumento de 25(OH)D sérico 
em uma quantidade desejada, a dose de suplementação pode ser 
ajustada de acordo com a massa corporal dos indivíduos (Drincic et 
al.2013). Nossa revisão incluiu estudos em que ter sobrepeso ou 
obesidade (IMC > 25) foi um critério de inclusão (Jorde et al.2008; 
Mason et ai.2016; Mousa et ai.2018; Yosaee et al. 2020; Abiri, 
Sarbakhsh e Vafa2021). Numerosos outros estudos examinaram 
amostras da população em geral nas quais a proporção de 
indivíduos com obesidade era presumivelmente notável, a menos 
que excluídos do estudo. Não está claro se a concentração de 
25(OH)D no sistema nervoso central (SNC) ou os efeitos potenciais 
da vitamina D nos sintomas depressivos são alterados devido à 
diluição volumétrica. Dada a prevalência global de obesidade, 
futuros estudos de vitamina D devem avaliar e relatar a associação 
do IMC com a mudança nos sintomas depressivos.
Congruente com a descoberta de Cheng, Huang e Huang (2020), 
nossa meta-análise demonstrou que, em indivíduos saudáveis, a 
vitamina D não produziu efeito benéfico. Em contraste com seus 
resultados, em indivíduos saudáveis, nosso resultado significativo 
favoreceu minimamente um placebo. Da mesma forma, no subconjunto 
de populações sem sintomas depressivos clinicamente relevantes, o 
tamanho do efeito diminuiu. Esses achados podem representar um 
efeito de piso: quando os níveis basais de sintomas depressivos são 
muito baixos, é difícil detectar uma redução nos sintomas depressivos 
por meio de análise estatística. Além disso, os participantes no 
subconjunto de ensaios com indivíduos saudáveis podem ter sido mais 
propensos a ter um status de vitamina D suficiente no início do estudo. 
Os benefícios de aumentar os níveis séricos suficientes de vitamina D 
provavelmente serão pequenos. A maioria dos estudos incluídos que 
relataram a suficiência de vitamina D no início do estudo foram 
conduzidos em populações saudáveis. No entanto, em estudos 
incluídos em nossa meta-análise, os níveis séricos basais de 25(OH)D 
tanto em
MDD e outras populações variaram amplamente, sem relação 
clara com a eficácia da suplementação.
Os maiores estudos individuais de nossa meta-análise incluíram
(Bertone-Johnson et al.2012; Jorde et ai.2008; Kjaergaard et ai.2012; 
Mason et ai.2016; Okereke et ai.2020; Sanders e outros.2011; 
Yalamanchili e Gallagher2012,2018; Zheng e outros.2019). Em 
comparação com o efeito geral, esses estudos produziram 
principalmente resultados pouco claros (Kjaergaard et al.2012; 
Mason et ai.2016; Sanders e outros.2011;Yalamanchili e Gallagher
2012,2018) ou mesmo placebo favorecido (Bertone-Johnson et al.
2012; Okereke et ai.2020) como um resultado. No entanto, a 
maioria dos maiores ensaios (Bertone-Johnson et al.2012; 
Kjaergaard et ai.2012; Mason et ai.2016; Okereke et ai.2020; 
Yalamanchili e Gallagher2012,2018) incluiu participantes saudáveis 
sem sintomas depressivos clinicamente relevantes ou outros 
problemas de saúde e, apesar de todos os ensaios durarem 12 
semanas ou mais, apenas dois (Jorde et al. 2008; Kjaergaard et ai.
2012) administraram doses de vitamina D acima de 4.000 UI/dia.
As doses de vitamina D utilizadas nos estudos incluídos em 
nossa meta-análise variaram amplamente. Conforme calculado por 
dia de intervenção, as doses mais altas de vitamina D foram 
superiores a 14.000 UI/dia (Rolf et al.2017; Zhang et ai.2018), 
enquanto os mais baixos foram de 400 UI/dia (Bertone-Johnson et 
al.2012; Lansdowne e Reitor1998). O tipo de vitamina D e 
administração mais relatado foi o colecalciferol por via oral. Poucos 
estudos usaram administração intramuscular (Jalali-Chimeh et al.
2019; Sharifi et al.2019; Vellekkatt et ai.2020) ou relataram outras 
formas de vitamina D (ergocalciferol ou calcitriol) (Omidian et al.
2019; Yalamanchili e Gallagher2012). A maioria das doses de 
vitamina D em nossa meta-análise foram grandes o suficiente para 
elevar os níveis séricos de vitamina D ao uso a longo prazo. Para 
atingir e manter uma concentração sérica de 25(OH)D de 50 nmol/
L, estima-se que a ingestão de 15 µg/dia (600 UI/dia) de 
colecalciferol seja adequada para a maioria dos adultos e para 
mulheres grávidas ou lactantes (European Food Autoridade de 
Segurança2016a). Por outro lado, estima-se que sejam necessários 
pelo menos 40 µg de colecalciferol por dia (≥ 1.000 UI/dia) para 
elevar as concentrações séricasde 25(OH)D até 75 nmol/l em pelo 
menos metade da população adulta ( Bischoff-Ferrari et al.2006). A 
meia-vida da 25(OH)D na circulação é de um a dois meses e, com a 
suplementação diária de vitamina D oral, a concentração sérica de 
25(OH)D começa a atingir o equilíbrio farmacológico após 
aproximadamente um mês de uso (Vieth1999). Comparado a isso, 
as durações de suplementação em nossa revisão foram longas o 
suficiente para atingir as maiores concentrações alcançáveis de 
25(OH)D. Muitas das dosagens excederam 4.000 UI/dia e os 
eventos adversos relatados foram raros. O nível de ingestão 
tolerável para adultos e mulheres grávidas ou lactantes é 
estabelecido em 100 µg de vitamina colecalciferol/ergocalciferol 
por dia (4.000 UI/dia), embora, como em nossa revisão, doses 
diárias ainda mais altas tenham sido administradas em estudos 
sem toxicidade relatada (Autoridade Europeia para a Segurança 
Alimentar2016b).
Ainda não há consenso sobre a concentração sérica 
ideal de 25(OH)D para aliviar os sintomas de
12 T. Mikola et al.
depressão. Hipoteticamente, se a suplementação de vitamina D 
tem efeitos terapêuticos causais diretos no sistema nervoso central 
humano, o nível de corte padrão de deficiência de vitamina D pode 
não ser adequado em distúrbios neuropsiquiátricos. No entanto, a 
evidência para isso não é forte. Por exemplo, como o estudo da 
esclerose múltipla (EM) sugeriu, parece que concentrações séricas 
de 25(OH)D significativamente maiores que 50 nmol/L são 
necessárias para alcançar benefícios imunomoduladores e 
neuroprotetores no cérebro (Häusler e Weber2019). Além disso, o 
limite superior da janela terapêutica potencial para a vitamina D no 
alívio dos sintomas depressivos ainda não foi determinado. 
Conforme sugerido pela pesquisa de MS, doses extremamente 
altas de vitamina D podem limitar seus benefícios, por exemplo, 
através de efeitos imunomoduladores da hipercalcemia secundária 
induzida por vitamina D no SNC (Häusler e Weber2019).
Cheng, Huang e Huang (2020) descobriram que uma duração de 
suplementação de pelo menos oito semanas pode ser considerada 
suficiente para observar uma resposta à intervenção com vitamina D. 
Em nossas análises, os efeitos da suplementação de vitamina D com 
duração de intervenção inferior a 12 semanas e pelo menos 12 
semanas foram significativamente melhores do que o placebo. Em 
comparação com uma duração de intervenção de 12 semanas ou mais (
N=27), um tamanho de efeito maior foi observado no subconjunto de 
intervenções com duração inferior a 12 semanas (N=14). Um possível 
efeito placebo de curto prazo devido à participação no estudo poderia 
explicar parcialmente as estimativas de tamanho de efeito maior em 
estudos mais curtos. É importante notar, no entanto, que a dose média 
de vitamina D foi superior a 2.900 UI/dia em intervenções com duração 
de 12 semanas ou mais versus aproximadamente 5.700 UI/dia em 
intervenções mais curtas. Doses mais altas, apesar de intervenções 
mais curtas, poderiam, portanto, explicar as diferenças nas estimativas 
de tamanho de efeito. Apenas dois dos estudos em nossa revisão 
incluíram uma duração de intervenção de menos de 8 semanas (Dean 
et al.2011; Lansdowne e Reitor1998). Como tal, a possível eficácia da 
suplementação de vitamina D a curto prazo deve ser determinada em 
estudos futuros. Assim como com outros hormônios neuroesteróides, 
as respostas genômicas à vitamina D não são rápidas. Alterações 
transcricionais no núcleo que levam a ações autócrinas ou parácrinas 
nas células do sistema nervoso central podem levar um longo período 
para mostrar benefícios (Groves, McGrath e Burne2014). Não se deve 
esperar que o início dos benefícios neurobiológicos da vitamina D seja 
significativamente mais rápido do que a ação dos antidepressivos, uma 
vez que os potenciais efeitos antidepressivos da vitamina D são 
baseados em respostas genômicas semelhantes. Os antidepressivos 
afetam indiretamente os processos associados a mudanças 
inerentemente lentas na expressão gênica, como neurogênese e 
remodelação sináptica, e a maioria dos antidepressivos padrão 
geralmente leva cerca de dois meses para mostrar benefícios (Cipriani 
et al.2018; Willner, Scheel-Krüger e Belzung2013).
Nossos resultados não devem ser generalizados para crianças 
ou adolescentes, uma vez que nossa revisão incluiu apenas 
estudos com participantes de jovens a meia-idade e adultos mais 
velhos. Além disso, a generalização de nossos resultados para 
adultos mais velhos é limitada. Em nosso subconjunto de estudos, 
a maioria das amostras do estudo eram da população em geral e 
apenas duas (Alavi et al.2019; Okereke et ai.2020) incluiu homens e
mulheres. Dois desses estudos de adultos mais velhos 
incluíram participantes com TDM ou pelo menos sintomas 
depressivos clinicamente relevantes mais leves (Alavi et al.2019
; de Koning et ai.2019). Os benefícios potenciais da vitamina D 
no alívio dos sintomas depressivos devem ser investigados em 
ensaios clínicos maiores em adultos mais velhos, pois estima-se 
que a prevalência de depressão em indivíduos com 65 anos ou 
mais seja maior do que na população em geral (Zhao et al.2012
). Além disso, a depressão geriátrica está associada a mau 
funcionamento, percepção de má saúde, maior utilização de 
serviços médicos, custos de saúde mais altos e pior 
prognóstico (Zhao et al.2012). Recomenda-se uma maior 
ingestão diária de vitamina D para adultos mais velhos devido 
à exposição solar geralmente insuficiente e ao declínio com a 
idade da síntese endógena de vitamina D (European Food 
Safety Authority2016c). Além disso, os efeitos potenciais da 
vitamina D na neurobiologia da depressão geriátrica e a 
dosagem adequada podem diferir dos adultos mais jovens 
devido às alterações fisiológicas do envelhecimento no sistema 
nervoso central.
A maioria dos estudos com cossuplementação de cálcio 
tinha amostras de populações gerais e três tinham amostras 
de idosos com 50 anos ou mais (Bertone-Johnson et al. 2012; 
de Koning et ai.2019; Yalamanchili e Gallagher 2018). Estudo de 
Amini et al. (2022) tiveram pacientes ambulatoriais com 
depressão pós-parto. As doses de cálcio (400-1000 mg/dia) em 
nossa revisão foram padrão e consideradas seguras (Yao et al. 
2019). Até onde sabemos, meta-análises anteriores dos efeitos 
da suplementação de cálcio nos sintomas depressivos não 
foram publicadas. O tamanho limitado do subgrupo limita as 
conclusões, mas hipoteticamente, a hipercalcemia induzida por 
suplementação poderia alterar os efeitos neurofisiológicos da 
vitamina D no SNC.
Nossos resultados sugerem que a vitamina D tem efeitos 
benéficos na redução dos sintomas depressivos perinatais. Todas 
as populações de gestantes incluídas em nossa revisão também 
apresentavam níveis basais médios de vitamina D no soro, 
indicando deficiência (Dabbaghmanesh et al.2019; Rouhi et al.2018; 
Vaziri et ai.2016; Amini et al.2022). Durante a gravidez, como parte 
de várias outras alterações hormonais, os níveis circulantes 
maternos de vitamina D ativa 1,25(OH)D normalmente aumentam, 
enquanto os níveis de 25(OH)D permanecem constantes durante a 
gravidez. Considerando os importantes efeitos reguladores do 
calcitriol na gravidez, houve tentativas de investigar a importância 
do nível adequado de vitamina D para a saúde materna e fetal 
(Olmos-Ortiz et al.2015). Por exemplo, uma taxa mais alta de 
resultados perinatais adversos, como pré-eclâmpsia e parto 
prematuro, foi relatada entre mulheres com deficiência pré-natal 
de vitamina D concomitante e sintomas depressivos clinicamente 
relevantes (Accortt et al.2018). No entanto, mais pesquisas são 
necessárias para tirar conclusões mais precisas sobre a eficácia da 
suplementação de vitamina D direcionada aos sintomas 
depressivos perinatais. Devido ao pequeno tamanho do subgrupo, 
não é possível avaliar se a vitamina D poderia ter efeitos benéficos 
apenas nos sintomas depressivos pré-natais ou pós-natais.
Além disso, realizamos uma análise de subgrupo