Palestra 9 - Mecanismo de Ação dos Antidepressivos

Prévia do material em texto

Carla Bertelli – 5° Período 
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos 
 
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos
Depressão – Distúrbio Afetivo leve ou grave. É um dos 
mais frequentes presente na sociedade. 
Distúrbio Heterogêneo = Sintomas Centrais + 
Condições Psiquiátricas 
Sintomas Emocionais e Sintomas Biológicos 
 
Teorias da Depressão 
Teoria das Monoaminas – Transmissão monoaminérgica 
funcionalmente deficiente. 
Mecanismos Neuroendócrinos – Células Hipotalâmicas -> 
CRH -> ACTH – depressão com aumento do Cortisol 
(estresse crônico) 
Efeitos Tróficos e Neroplasticidade 
 
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos 
Potencialização das ações de Norepinefrina, Serotonina e 
Dopamina. 
 
 
Alterações Imediatas X Efeitos Tardios? 
Os efeitos dos antidepressivos acontecem de maneira 
tardia, geralmente em 4 semanas. Por mais que ocorram 
alterações imediatas, mas os efeitos são tardios devido a 
necessidade de uma neuroadaptação neurológica para 
que ocorra a melhora clínica. 
 
Antidepressivos Tricíclicos 
Inibem a captação de Norepinefrina e Serotonina no 
neurônio pré-sináptico, além de bloquear os receptores 
serotoninérgicos, bloquear os receptores alfa-
adrenérgicos, bloquear receptores histamínicos e 
muscarínicos 
 
Mecanismo de Ação 
Inibic o da captac o do neurotransmissor: Os 
ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da captação 
neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal 
nervoso pré-sináptico. Maprotilina e desipramina são 
inibidores relativamente seletivos da captação de 
norepinefrina 
Bloqueio de receptores: Os ADTs também 
bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-
adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. Ainda não se 
sabe se alguma dessas ações é responsável pelo 
benefício terapêutico dos ADTs. Contudo, as ações 
nesses receptores provavelmente são responsáveis por 
muitos dos seus efeitos adversos. A amoxapina também 
bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2. 
No momento, os ADTs são usados principalmente na 
depressão que não responde aos antidepressivos de uso 
mais comum, como os ISRSs ou os IRSNs. Sua perda de 
popularidade provém, em grande parte, de sua 
tolerabilidade relativamente menor em comparação com 
agentes mais recentes, da dificuldade de seu uso e de 
sua letalidade em superdosagem. Outras aplicações dos 
ADTs incluem o tratamento de distúrbios de dor, 
enurese e insônia 
 
Efeitos Adversos – O bloqueio dos receptores 
muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, retenção 
Carla Bertelli – 5° Período 
urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento 
do glaucoma de angulo fechado 
 
Ações: Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, 
aumentam a atividade física e reduzem a preocupação 
mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão. O 
início da melhora do humor é lento, necessitando de 2 
semanas ou mais 
A resposta do paciente pode ser usada para ajustes da 
dosagem. Após a resposta terapêutica, a dosagem pode 
ser reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a 
menos que ocorra recaída. Dependência física e 
psicológica raramente foram registradas. Exige a retirada 
lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os 
efeitos colinérgicos de rebote 
Indicações: Os ADTs são eficazes no tratamento de 
depressão moderada e grave. Alguns pacientes com 
transtorno de pânico também respondem aos ADTs. A 
imipramina tem sido usada para controlar a enurese em 
crianças com mais de 6 anos; contudo, tem sido 
amplamente substituída por desmopressina e 
tratamentos não farmacológicos (alarmes de enurese). 
Os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido usados 
para auxiliar a prevenção da enxaqueca e tratar 
síndromes de dor crônica (p. ex., dor neuropática), em 
inúmeras condições em que a causa da dor é 
desconhecida. Dosagens baixas de ADT, especialmente 
doxepina, podem ser usadas contra insônia. 
 
 
Inibidores da Monoaminoxidase 
Inibidores da Enzima MAO – enzima mitocondrial que 
está envolvida na degradação das monoaminas. 
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial 
encontrada em nervos e outros tecidos, como fígado e 
intestino. No neurônio, a MAO funciona como “válvula de 
segurança”, desaminando oxidativamente e inativando 
qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, 
dopamina e serotoni- na) que possa vazar das vesículas 
sinápticas quando o neurônio está em repouso. O IMAO 
pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, 
permitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam 
da degradação e, as- sim, se acumulem dentro do 
neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço sináptico. 
 
 
Mecanismo de Ação: A maioria dos IMAOs, como a 
fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, 
causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento 
dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no 
interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso 
de neurotransmissor para a fenda sináptica. Esses 
fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas 
também no fígado e no intestino, onde catalisam 
desaminações oxidativas de fármacos e substa ̂ncias 
potencialmente tóxicas, como a tiramina, que é 
encontrada em certos alimentos. Por isso, os IMAOs 
mostram elevada incidência de interações com fármacos 
e com alimentos. A selegilina administrada na forma de 
Carla Bertelli – 5° Período 
adesivo transdérmico pode produzir menor inibição da 
MAO hepática e intestinal em dosagens baixas, porque 
se evita a biotransformação de primeira passagem. 
 
Embora a MAO esteja completamente inibida após 
alguns dias de tratamento, a ação antidepressiva dos 
IMAOs, como a dos ISCSs, ICSNs e ADTs, é retardada 
em várias semanas. A selegilina e a tranilcipromina 
apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual 
pode causar agitação e insônia. 
 
Indicação: Os IMAOs são indicados para pacientes 
deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos 
ADTs ou que apresentam forte ansiedade. Uma 
subcategoria especial de depressão, denominada 
depressão atípica, pode responder aos IMAOs 
preferencialmente. Devido ao risco de interações entre 
fármacos e entre fármaco e alimentos, os IMAO são 
considerados os fármacos de última escolha em vários 
centros de tratamento. 
 
 
 
Inibidores Seletivos da Recaptação de 
Serotonina 
Inibição específica da captação de Serotonina. 
 
Além disso, os ISCSs têm escassa atividade bloqueadora 
em receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e H1-
histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns 
associados aos ADTs, como hipotensão ortostática, 
sedação, xerostomia e visão turva, não são observados 
comumente com os ISCSs. Como têm efeitos adversos 
dife- rentes e são relativamente seguros, mesmo em 
dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADTs e 
os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) como 
fármacos de escolha no tratamento da depressão. 
 
Ações: Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, 
levando ao aumento da concentração do 
neurotransmissor na fenda sináptica. Os antidepressivos, 
incluindo os ISCSs, em geral precisam de 2 semanas para 
produzir melhora significativa no humor, e o benefício 
máximo pode demorar até 12 semanas ou mais 
 
Usos Terapêuticos: A indicação primária dos ISCSs é 
a depressão, para a qual eles são tão eficazes quanto os 
ADTs. Vários outros transtornos psiquiátricos também 
respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo 
transtorno obsessivo-compulsivo, de pa ̂nico, de 
ansiedade generalizada, de estresse pós- -traumático, de 
ansiedade social, além de transtorno disfórico pré-mens- 
trual e bulimia nervosa (para a qual apenas a fluoxetina 
está aprovada). 
 
Efeitos Adversos: Embora se considere que os ISCSs 
tenham efeitos adversos me- nos graves do que os 
ADTs e os IMAOs, eles não são isentos de efei- tos 
adversos, como cefaleia, sudoração, ansiedadee 
agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e 
diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, 
alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia 
e sonolência) e interações farmacológicas potenciais 
menciona- das 
Carla Bertelli – 5° Período 
 
 
Inibidores da Captação de Serotonina 
e Norepinefrina 
 
Podem ser eficazes no tratamento de depressão em 
pacientes nos quais os ISCSs foram ineficazes. Além 
disso, a depressão com frequência é acompanhada de 
sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor 
muscular, contra os quais os ISCSs são relativamente 
ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias 
de serotonina e norepinefrina no sistema nervoso central 
(SNC). Tanto os ICSNs como os ADTs, com sua inibição 
da captação de serotonina e de norepinefrina, são 
eficazes algumas vezes para aliviar a dor associada com 
a neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-
herpética, a fibromialgia e a dor lombar. Os ICSNs, ao 
contrário dos ADTs, têm pouca atividade em receptores 
adrenérgicos α, muscarínicos ou histamínicos e, assim, 
têm menos efeitos adversos mediados por esses 
receptores do que os ADTs. Os ICSNs podem causar 
síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso 
de modo súbito. 
 
 
 
Venlafaxina e Desvenlafaxina – A venlafaxina 
é um potente inibidor da captação de serotonina e, em 
dosagens médias e altas, é inibidor da captação de 
norepinefrina. A venlafaxina produz inibição mínima das 
isoenzimas CYP450 e é substrato da isoenzima CYP2D6. 
A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da 
venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da 
venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, 
tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses 
elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da 
frequência cardíaca. A atividade clínica e o perfil de 
efeitos adversos da desvenlafaxina são similares aos da 
venlafaxina. 
Duloxetina – A duloxetina inibe a captação de 
serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Ela é 
extensamente biotransformada no fígado em metabólitos 
inativos e deve ser evitada em pacientes com disfunção 
hepática. Efeitos adversos GI são comuns com a 
duloxetina, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. 
Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção 
sexual também são observadas. A duloxetina pode 
aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca. Ela 
é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode 
aumentar a concentração de fármacos biotransformados 
por essa via, como os antipsicóticos 
Levomilnacioprana – Levomilnaciprana é um 
enantiômero do milnaciprana (um ICSN antigo usado 
contra a depressão na Europa e contra a fibromialgia nos 
EUA). O perfil de efeitos adversos é similar ao dos demais 
ICSNs. É biotransformado primariamente pela CYP3A4 e, 
assim, a atividade pode ser alterada por indutores ou 
inibidores desse sistema enzimático. 
 
Carla Bertelli – 5° Período 
Antidepressivos Atípicos 
Os antidepressivos atípicos são um grupo misto de 
fármacos que têm ação em vários locais diferentes. O 
grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefazodona, 
trazodona, vilazodona e vortioxetina. 
Brupropriona – Este fármaco é um inibidor da 
captação de dopamina e norepinefina fraco, aliviando os 
sintomas de depressão. A bupropiona também é útil para 
diminuir a fissura por alguma substa ̂ncia e atenuar os 
sintomas de abstinência da nicotina em pacientes que 
tentam parar de fumar. Os efei- tos adversos podem 
incluir boca seca, sudoração, nervosismo, tremores e um 
aumento dose-dependente do risco de convulsões. A 
incidência de disfunções sexuais é baixa. A bupropiona é 
biotransformada pela CYP2B6, e o risco de interações 
entre fármacos é relativamente baixo, considerando que 
poucas substa ̂ncias inibiem ou induzem essa enzima. 
Contudo, a bupropiona pode inibir a CYP2D6 e, assim, 
aumentar a exposição a substratos dessa isoenzima. O 
uso da bupropiona deve ser evitado em pacientes sob 
risco de convulsões ou naqueles que sofrem de 
transtornos de alimentação, como bulimia.