Aula 4 (P2) - Farmacologia da depressão (antidepressivos)

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Fármacos antidepreivos 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Objetivos 
- Conhecer as principais características fisiopatológicas da depressão uni e bipolar. 
- Conhecer os principais fármacos utilizados, atualmente, para o manuseio terapêutico desses 
distúrbios, mecanismos de ações, características clínicas, farmacocinéticas, efeitos adversos e 
toxicidade. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………….. Epidemiologia dos distúrbios do humor 
- Ou também chamados de distúrbios afetivos 
- A depressão e a ansiedade são desordens mentais mais comuns da atualidade, afetando mais 
de 15% da população mundial (quando associados), em algum momento da vida. 
OBS: A ansiedade, isoladamente, acomete muito mais a população. 
- Com o advento de fármacos mais seletivos e seguros, o uso de antidepressivos e ansiolíticos 
passou do domínio exclusivo da psiquiatria para outras especialidades médicas, incluindo a 
atenção primária - o acolhimento do paciente é também fundamental no tratamento desses 
transtornos. 
…..…..…..…..…..…..…..…..………….. Distúrbios do humor ou distúrbios afetivos 
- De acordo com o CID-10 (classificação internacional de doenças), o transtorno depressivo 
maior (TDM) e o transtorno afetivo bipolar (TABP) caracterizam-se por uma desregulação do 
humor. 
- A TDM caracteriza-se por episódio recorrentes de humor depressivo, aumento do isolamento 
social, sensação de desprazer, perda de interesse na maioria das atividades e, por vezes, 
sintomas somáticos característicos, como fadiga, hiporexia, insônia e redução dos movimentos 
e da fala. 
- O TDM pode ser precipitado por fatores estressantes sociais ou pode ter origem espontânea, 
sem causa aparente, devido a predisposição biológica. 
OBS: O episódio depressivo deve durar 2 semanas ou mais e deve interferir significativamente nas 
atividades diárias do paciente, como trabalho e relacionamentos pessoais para ser considerado 
um transtorno depressivo maior. Um episódio não é considerado como TDM se for devido a 
algum sofrimento, como falecimento de parentes próximos, ou condição clínica, como 
hipotireoidismo. 
OBS: A TDM pode se subdividir em 3 subtipos clínicos: depressão típica, atípica e melancólica. A 
depressão típica caracteriza-se por acordar cedo pela manhã associado a dificuldade de voltar a 
dormir, diminuição do apetite com perda de peso e sentimentos pronunciados de rompimento 
social por mais de um mês (segundo alguns critérios diagnósticos). A depressão atípica, por outro 
Farmacologia II
lado, cursa com sintomas opostos aos da depressão típica, como aumento do apetite, 
particularmente para alimentos “reconfortantes” ricos em gordura/carboidratos, hipersonia e, ao 
contrário dos pacientes tipicamente deprimidos, são capazes de passar por breves períodos de 
prazer e apresentar um comportamento de busca do prazer. A depressão melancólica, por fim, é 
o subtipo menos comum, mas o mais incapacitante. O paciente perde todo o interesse pelo seu 
entorno e, com freqüência, mostra-se totalmente indiferente a críticas ou preocupação. Esses 
indivíduos são incapazes de sentir prazer, mesmo que por um breve período 
- O TABP, por outro lado, é definido pela presença de mania ou hipomania (embora os períodos 
de depressão sejam mais comuns e evidentes que os de humor elevado) e depressão, 
alternados - o paciente que tem TABP tem uma oscilação de humor muito maior do que o 
paciente depressivo; e se essa oscilação ocorre por alguma disfunção neuronal do SNC, muito 
provavelmente esse paciente bipolar deve ter uma oscilação disfuncional muito mais intensa 
nessa NT do que no paciente que admite o quadro de depressão unipolar (não acompanhada 
pelos episódios de euforia e profunda tristeza do paciente bipolar) 
OBS: O episódio maníaco é o inverso clínico do episódio depressivo. Na mania, embora o 
paciente possa sentir-se irritado, há normalmente uma sensação de humor elevado, sentimento 
de auto-estima aumentada, euforia, redução da necessidade de sono, fala acelerada e 
pensamento desorganizado. Normalmente os episódios de mania culminam em algum evento 
adverso (como acidente de trânsito, detenção). 
OBS: Hipomania (“pequena mania”), por outro lado, representa a manifestação de sintomas 
maníacos por mais de 4 dias, mas sem o desfecho adverso. 
- Vários outros transtornos, como a distimia (transtorno depressivo persistente - subtipo crônico 
da depressão) e a ciclotimia (faz parte do espectro bipolar e consiste em recorrentes variações 
de humor, variando entre a hipomania e a distimia ou depressão), envolvem outras 
combinações ou manifestações menos extremas da depressão e mania. 
…..…..…..…..…..…..…….. Características clínicas do transtornos afetivos 
- No TABP, os períodos de energia excessiva, alegria, animação e euforia são instantaneamente 
seguidos de um episódio de tristeza e desânimo. 
- A depressão maior, por outro lado, é classificada como um estado persistente de tristeza, 
falta de esperança e baixa autoestima. 
- E tudo isso se relaciona à 
fisiopatolgia da doença (que, 
até hoje, não é muito bem 
compreendida) 
- A depressão unipolar cursa 
com a concentração do humor 
em uma variação 
unidirecional, caracterizando 
quadros frequentes de 
tristeza; 
- Por outro lado, no paciente 
Características clínicas dos transtornos
afetivos
com transtorno bipolar, existem episódio recorrentes de tristeza, mas esses são seguidos de 
euforia e mania (e, inclusive, nesses momentos, o paciente pode agir de maneira compulsiva, 
agressiva e inconsequente) 
…..………………………………….…..…….. Fisiologia da NT central de 5-HT e NE 
- A serotonina e a norepinefrina desempenham papéis críticos e fundamentais a modulação do 
humor (além do papel dessas no ciclo sono-vigília, motivação, percepção da dor e papel 
neuroendócrino) 
- A projeções serotoninérgicas para o prosencéfalo são as importantes para a modulação do 
humor. 
- Além disso, o sistema de neurotransmissão dopaminérgico também está envolvido com a 
regulação humoral, especialmente em relação à euforia e quadros de mania (através da 
atividade da via mesolímbica). 
- Os núcleos da rafe são são os principais responsáveis pela origem dos corpos de neurônios 
serotoninérgico, e o lócus cerúleos, dos neurônios noradrenérgicos. 
- A liberação basal desses neurotransmissores é especialmente controlada pelos 
autorreceptores pré-sinápticos (que fazem feedback negativo com a liberação delas); mas, 
estímulos específicos podem provocar rápidos surtos de descarga, superpostos à atividade 
tônica basal. 
…..…..…..…..…..…..…..…..….. Receptores serotoninérgicos e noradrenérgicos 
 
- Os receptores da classe 5-HT1 estão 
aclarados à Gi, então reduzem o 
AMPc. 
- Os 5HT2 são acoplados à Gq, 
produzindo IP3 e DAG a partir do PIP2 
- Os 5HT4, 5HT6 e 5HT7 são acoplados 
à Gs, estimulando o aumento dos 
níveis de AMPc. 
- Os 5HT3, por outro lado, são 
receptores ionotrópicos (ou seja, 
canais iônicos regulados por ligante) 
- O receptor 5HT1D pré-sináptico 
medeia os mecanismos auto-inibitórios 
da neurotransmissão da 5HT nos 
terminais axônicos. 
- O receptor 5HT1A é expresso tanto nos 
corpos celulares serotoninérgicos dos 
núcleos da rafe quanto em neurônios 
pós-sinápticos no hipocampo, e a sua 
ativação resulta em diminuição dos 
níveis de AMPc. 
Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central | 189
a 5HT, a NE e a DA, enquanto a MAO-B oxida preferencial-
mente a DA. As monoamina oxidases inativam as monoaminas 
através de desaminação oxidativa, utilizando uma flavina fun-
cional como aceptor de elétrons. A catecol-O-metiltransferase 
(COMT) no espaço extracelular é outra enzima importante de 
degradação das monoaminas, embora a COMT desempenhe um 
papel menos significativo no SNC do que na periferia.
RECEPTORES DE SEROTONINA
Foram caracterizados múltiplos subtipos de receptores de 5HT, 
e todos eles, à exceção de um, estão acoplados à proteína G 
(Quadro 13.1). Em geral, a classe de receptores 5HT1 inibe a 
adenilil ciclase, aclasse 5HT2 aumenta a renovação do fosfati-
dilinositol, e as classes 5HT4, 5HT6 e 5HT7 estimulam a adenilil 
ciclase. O único canal iônico regulado por ligante conhe cido 
é o receptor 5HT3, embora vários subtipos de receptores de 
5HT ainda não estejam totalmente caracterizados. O receptor 
5HT1A é expresso tanto nos corpos celulares serotoninérgicos 
dos núcleos da rafe quanto em neurônios pós-sinápticos no 
hipocampo, e a sua ativação resulta em diminuição dos níveis 
de cAMP. O receptor 5HT1D pré-sináptico medeia os mecanis-
mos auto-inibitórios da neurotransmissão da 5HT nos termi-
nais axônicos. A sinalização dos receptores 5HT2A e 5HT2C é 
excitatória e baixa o limiar de descarga neuronal. Os vários 
subtipos de receptores estão diferencialmente expressos no 
cérebro. Por exemplo, um subgrupo de projeções de 5HT para 
o córtex estimula os receptores 5HT2 pós-sinápticos, enquanto 
outras projeções para o sistema límbico estimulam os recep-
tores 5HT1A pós-sinápticos. Entretanto, existe uma conside-
rável superposição na expressão dos subtipos de receptores, 
e a importância fisiológica dessa superposição não está bem 
elucidada.
Os mecanismos de sinalização dos subtipos de receptores de 
norepinefrina (adrenérgicos) são discutidos no Cap. 9 e revistos 
no Quadro 13.1.
FISIOPATOLOGIA DOS TRANSTORNOS AFETIVOS
O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno afetivo 
bipolar (TABP) caracterizam-se por uma desregulação do 
humor. O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episó-
dios recorrentes de depressão, enquanto o transtorno bipolar 
é definido pela presença de mania ou hipomania (embora os 
períodos de depressão sejam mais comuns do que os períodos 
de humor elevado no TABP). Além disso, vários outros trans-
tornos, como distimia e ciclotimia, envolvem combinações ou 
manifestações menos extremas de depressão e mania. As teorias 
moleculares atuais para a etiologia da depressão têm a sua base 
na hipótese monoamínica, enquanto as teorias para a etiologia 
da mania originam-se, principalmente, das ações deduzidas do 
lítio, um agente de primeira linha utilizado no tratamento da 
mania. Entretanto, como as etiologias subjacentes desses trans-
tornos ainda não estão bem elucidadas em nível molecular, os 
critérios para diagnóstico baseiam-se, primariamente, na aval-
iação clínica. Os critérios diagnósticos da American Psychiatric 
Association para o transtorno depressivo maior e o transtorno 
bipolar estão resumidos nos Boxes 13.1 e 13.2.
DA
L-DOPA
Dopamina
Na+
Tirosina
Ca2+
Transportador de NE
Transportador de L-aminoácidos
aromáticos
DOPGAL
DA
DA
Na+
Tirosina
Potencial de ação
Neurônio
adrenérgico
H+ NE
NE
NE
 Receptor α2-adrenérgico
(auto-receptor)
VMAT
NE
MAO
ATP ADPH
+
Fig. 13.3 Regulação pré-sináptica da neurotransmissão da norepinefrina. 
A norepinefrina presente na vesícula sináptica provém de duas fontes. Em 
primeiro lugar, a dopamina sintetizada a partir da tirosina é transportada na 
vesícula pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT). No interior 
da vesícula, a dopamina é convertida em norepinefrina pela dopamina-!-
hidroxilase. Em segundo lugar, a NE reciclada é transportada do citoplasma 
para o interior da vesícula, um transporte também efetuado pelo VMAT. A 
neurotransmissão é iniciada por um potencial de ação no neurônio pré-
sináptico, o que acaba levando à fusão das vesículas sinápticas com a membrana 
plasmática, através de um processo dependente de Ca2+. A NE é removida da 
fenda sináptica por um transportador seletivo de norepinefrina (NET), bem 
como por transportadores não-seletivos da recaptação (não indicados). A NE 
pode estimular auto-receptores "2-adrenérgicos a proporcionar uma inibição 
por retroalimentação. A NE citoplasmática que não é seqüestrada em vesículas 
sinápticas pelo VMAT sofre degradação pela monoamina oxidase (MAO) a 3,4-
diidroxifenilglicoaldeído (DOPGAL) na membrana mitocondrial externa.
QUADRO 13.1 Mecanismos de Sinalização dos Subtipos de 
Receptores de Norepinefrina e de Serotonina
SUBTIPO DE 
RECEPTOR DE NE
MECANISMOS 
DE SINALIZAÇÃO 
"1 ↑ IP3, DAG
"2* ↓ cAMP
!1,2 ↑ cAMP
SUBTIPO DE RECEPTOR DE 5HT
5HT1A,B,D*, E,F ↓ cAMP
5HT2A,B,C ↑ IP3, DAG
5HT3 Canal iônico regulado por 
ligante
5HT4,6,7 ↑ cAMP
Abreviaturas: cAMP = AMP cíclico; IP3 = 1,4,5-trifosfato de inositol; DAG 
= diacilglicerol.
*Os receptores "2-adrenérgicos e 5HT1D são auto-receptores pré-sinápticos 
importantes para a inibição por retroalimentação.
- Já os receptores adrenérgicos são todos acoplados à proteína G, sendo que alfa1 está 
acoplado à Gq, alfa 2 à Gi e betas 1 e 2 à Gs. 
OBS: Os receptores de serotonina, especialmente os 5HT4, estão em grande quantidade no TGI, 
participando da motilidade gastrintestinal, induzindo-a. 
OBS: Os receptores de serotonina (especialmente o 5-HT3) também se localizam na zona do 
gatilho quimiorreceptor, estimulando a náusea e êmese. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Fisiopatologia da depressão 
1. Hipótese monoaminérgica 
- Acredita-se que as monomanias (Na, 5-HT e DA) estejam envolvidas com o controle das 
emoções. 
- Essas 3 monoaminas, de forma equilibrada, sincronica e rítmica, em áreas específicas do SNC, 
regulam o nosso conteúdo emocional 
- Mas, acredita-se que exista uma disfunção/ diminuição patológica dessas neurotransmissões 
em regiões corticais e límbicas nos quadros de depressão, de maneira que ocorra um 
desequilíbrio dos estados emocionais que são controlados no SNC por ação desses NT. 
- Por isso, os antidepressivos mais usados tem papel central sobre a NT 5-TH, Na e DA. 
2. Efeitos tróficos e neuroplasticidade 
- Essa hipótese que tenta explicar a patogênese da depressão leva em consideração redes 
estruturais de neurônios 
- Fisiologicamente, acredita-se que a NA e a 5-HT, e também uma substancia endógena, que 
nada mais é do que um fator de crescimento neuronal (BDNF - brain-derived neurotrophic 
factor), ativam seus receptores provocando ações sinérgicas no SNC. 
- Há evidências importantes sobre a função desempenhada por fatores de crescimento dos 
nervos, como o BDNF, na regulação da plasticidade neural e neurogênese 
- A NA, ao ativar seus receptores alfa-2, causa ativação da transcrição de genes benéficos. A 
mesma coisa acontece com a ativação dos receptores de serotonina e do BDNF (receptores 
TrkB) - como resposta, isso leva à neurogênese; e essa neurogênese seria fisiologicamente 
importante para regular tanto a rede de neurônios que produzem essas substancias que 
regulam o humor, quanto também para regular a sua função. 
- Estudos sugerem que a depressão está relacionada a uma perda do suporte neurotrófico 
(como por redução do BDNF), e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a 
neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo. 
- Acredita-se que o BDNF exerça a sua influência sobre a sobrevida neuronal e efeitos de 
crescimento ao ativar a tirosina-cinase do receptor B tanto nos neurônios como na glia. 
- O que se sabe é que inúmeros fatores podem levar ao desenvolvimento de distúrbios 
depressivos. Um deles é uma condição de estresse - especialmente uma condição de estresse 
persistente. Diante desses quadros ocorre ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, 
cursando com a liberação de cortisol pelo córtex da suprarrenal. Além disso, vários estudos 
apontam que o estresse, bem como a dor, estão envolvidos com uma redução do BDNF, o que 
contribuiria para alterações estruturais atróficas no hipocampo (importante tanto na memória 
contextual como na regulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal) e, talvez, em outras 
áreas, como o córtex frontal e o giro cingulado anterior (desempenha uma função na 
integração dos estímulos emocionais). 
OBS: No paciente com TDM existem diversas anormalidades hormonais; entre elas, existem 
anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e níveis elevados de cortisol - que podem 
contribuir, também, para a supressão da transcrição do BDNF.- O estresse estimula, também, a liberação de glutamato. No SNC, o glutamato, para 
regulação de inúmeros processos neuronais, é imprescindível, e é o principal NT excitatório do 
SNC. 
OBS: o estresse aumenta a liberação de glutamato em roedores, e os antidepressivos inibem a 
liberação pré-sináptica de glutamato induzida por estresse. Além disso, o uso crônico de 
antidepressivos está associado a uma redução da transmissão glutamatérgica, incluindo a 
liberação pré-sináptica de glutamato no hipocampo e nas áreas corticais 
- Mas o estresse, especialmente na região da amígdala, consegue provocar inibição de 
neurônios GABAérgicos e provoca estímulo exacerbado de neurônios glutamatérgicos que, 
então, liberam glutamato em excesso e, em regiões que regulam o humor, o glutamato ativa os 
seus receptores. 
- Essa via de estresse que ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal também leva ao aumento de 
cortisol periférico e, ele, junto com o glutamato, ganha o SNC facilmente (atravessando a BHE), 
antagonizando os efeitos fisiológicos da NE, 5-HT e BDNF. Por exemplo, ativam a 
transcrição de genes que são prejudiciais - do ponto de vista que serão genes transcritos para 
a síntese de proteínas que induzem a apoptose neuronal (induzida, então, pelo cortisol e 
também pelo glutamato). Isso pode levar a sintomas depressivos, por exemplo, se tivermos 
neurônios serotoninérgicos, noradrenérgicos e dopaminérgicos (principais monomanias 
envolvidas na regulação do humor) sofrendo uma desregulação entre a neurogênese e a 
apoptose (afetando estrutura e função neuronal) - justamente por que a estrutura neuronal de 
regulação do humor estará comprometida. 
Fisiopatologia da depressão
Efeitos tróficos e neuroplasticidade
OBS: O aumento da ativação dos receptores de monomanias parece, também, resultar em 
aumento da transcrição do BDNF e infrarregulação do eixo HPA, normalizando a atividade 
exacerbada desse. Isso indica que existe uma conversa e íntima relação entre as teorias da 
fisiopatologia da depressão. 
OBS: Pacientes com uso exacerbado de corticóides - podem desenvolver depressão a longo prazo 
pelo efeito mimético desses fármacos da função do cortisol 
OBS: TABP - pode haver redução da rede neurônios, mas pode ocorrer rápida regeneração e 
neuroplasticidade neuronal que cursa com oscilação do potencial de ação muito maior de 
neurônios dopaminérgicos do que pacientes que não tem esse tipo de transtorno. Assim, isso 
pode causar, mesmo que numa menor quantidade de neurônios, maior liberação de dopamina, 
desencadeando os quadros de euforia e mania. Mas, é importante salientar que o paciente 
bipolar normalmente tem muito mais crises depressivas do que eufóricas. 
OBS: Os esteroides sexuais também estão implicados na fisiopatologia da depressão. Acredita-se 
que a redução de estrogênio, nos períodos pós-parto e pós-menopausa, desempenham uma 
função na etiologia da depressão em algumas 
mulheres. 
3. Alterações estruturais no cérebro 
- Em pacientes deprimidos, existem 
alterações estruturais em diversas regiões 
do cérebro, como o córtex pré-frontal, 
núcleo accumbens, amígdala e hipocampo, 
que cursam com perdas neurais 
substanciais. 
- Ou seja, existem alterações estruturais 
nessas redes neuronais que levam à 
alterações funcionais nessas redes. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Fármacos antidepressivos 
- Típicos: antidepressivos clássicos, que agem por mecanismos de ação muito mais definidos e 
conhecidos. Dentre eles estão os inibidores da MAO (iMAO), antidepressivos tricíclicos (ADTs), 
inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs ou IRSNs) e inibidores seletivos 
da recaptação de serotonina (ISRSs) 
OBS: dopamina é uma precursora da norepinefrina 
OBS: Antidepressivos tricíclicos tem mecanismo de ação em dois alvos principais - inibem a 
recaptação de 5-HT e de NE, bem como os IRNSs, mas existe diferença entre eles. 
- Atípicos: agem por mecanismos de ação não muito bem conhecidos. 
Córtex
pré-frontal
Núcleo
Accumbens
Amídala
Hipocampo
 
 
 
Fisiopatologia da depressão
Alterações estruturais no cérebro de pacientes deprimidos
OBS: Os mais usados na clínica, dentre os típicos, são os ADTs, IRSNs e ISRSs; os inibidores da 
MAO entraram um pouco em desuso devido aos seus efeitos adversos significativos. 
 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………….. Terapias com antidepressivos 
- Tratar a depressão não é simples, e a 
terapia antidepressiva não é realizada a 
curto prazo. 
- O efeito, que depende da ação, de um 
antidepressivo, só é observado após dias 
ou semanas do início do tratamento. 
- Antes do tratamento está estabelecido um 
quadro de disfunção da liberação de NT 
que regulam o humor. Então, é preciso 
aumentar a liberação desses NT ou pelo 
menos impedir que a biodisponibilidade 
desses NT na fenda sináptica - onde eles 
agem para regular o humor - seja reduzida. 
- Autorreceptor regulatório: faz feedback 
negativo, diminuindo a liberação do NT na 
Fármacos antidepressivos típicos 
Fármacos antidepressivos
fenda sináptica. O paciente com depressão tem aumento da expressão desses autorreceptores, 
e o NT que já está sendo pouco liberado ativa esses autorreceptores, diminuindo a liberação 
dele ainda mais. 
- Além disso, após a síntese dos NT monoaminérgicos, usualmente ocorre armazenamento deles 
para posterior liberação. Esse armazenamento também pode ser prejudicado no quadro 
depressivo, anteriormente ao tratamento. Como menos NT é armazenado dentro das vesículas, 
eles serão degradados, o que ainda 
contribui mais para a redução dessa 
neurotransmissão. 
- Por fim, ocorre ainda redução na liberação 
do NT regulador do humor. 
- Depois do tratamento agudo, a 
disponibilidade dos NT é aumentada na 
fenda, já que a recaptação deles é, em 
grande parte, inibida. Mas, a inibição dessa 
recaptação aumenta a disponibilidade dos 
NT, o que pode fazer com que eles 
aumentem a ativação dos autorreceptores 
inibitórios (que já estão suprarregulados) 
exacerbando o quadro depressivo, uma vez 
que esses autorreceptores promovem 
redução da síntese e liberação de 5HT e NE 
- o que é bastante comum no início da 
terapia (terapia aguda) 
OBS: Os autorreceptores envolvidos nesse processo são serotoninérgico o 5HT1D e o adrenérgico 
alfa︎2 
 
- Mas, na terapia a longo prazo, o que 
acontece é a dessensibilização desse 
atuorreceptor por ativação persiste deles 
(regra básica da farmacodinâmica), 
reduzindo o feedback negativo e, 
consequentemente, possibilitando aumento 
da biodisponibilidade dos NT na fenda 
sináptica. 
OBS: Além disso, a síntese proteica 
significativa dos fatores neurotróficos (como o 
BDNF) que parecem estar implicados na 
fisiopatologia da depressão geralmente leva 
de duas semanas a mais para acontecer, o que 
é mais um motivo para justificar o curso do 
tratamento com os antidepressivos. 
OBS: os receptores de 5HT e NE pós-
sinápticos também são infra-regulados por 
Fármacos antidepressivos
Fármacos antidepressivos
alterações na liberação e recaptação dos neurotransmissores, porém em menor grau, 
possibilitando a manifestação dos efeitos benéficos na terapia antidepressiva a longo prazo. 
OBS: Além disso, no tratamento crônico observa-se aumenta nos níveis de AMPc nos neurônios-
alvo, indicando que o efeito final do tratamento crônico com fármacos antidepressivos aumenta a 
sinalização do segundo mensageiro através das vias da 5HT e/ou NE 
OBS: É também importante saber que alguns antidepressivos (como os IMAO, ATC, ISRS) podem 
precipitar episódios maníacos ou hipomaníacos em alguns pacientes bipolares. 
OBS: Outra observação é que existe uma grande variabilidade das respostas singulares dos 
pacientes aos antidepressivos, podendo ser necessário fazer a administração de mais de um 
fármaco (não concomitantemente) para que se encontre o mais efetivo. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..…………….. Fases do tratamento da depressão 
- Na maioria dos casos, no início do tratamento não é observada resposta satisfatóriaou 
melhoria dos sintomas por conta do que foi explicado acima - por conta disso, muitos 
pacientes desistem do tratamento; 
- Mas, deve-se insistir pela adesão desses a longo prazo. 
- A fase aguda pode durar de 6 a 12 semanas (a depender do fármaco), sendo que os mais 
antigos tinham um tempo mais longo de duração dessa fase. 
- Depois da recuperação, o ideal é a manutenção do tratamento farmacológico por mais ou 
menos um ano, por que mesmo que ele tenha o humor normalizado ele pode apresentar 
episódios de recorrência de depressão, especialmente quando se fala de depressão menor (do 
quadro do transtorno bipolar) 
Fases do tratamento da depressão
Fase aguda Continuação Manutenção
ausência
de ação?
OBS: Após a fase de sucesso do tratamento inicial, é comum ocorrer uma fase do tratamento de 
manutenção de 6-12 meses, após o qual o fármaco é gradualmente retirado 
OBS: Se o paciente sofrer dois episódios separados de depressão maior ou estiver cronicamente 
deprimido (mais de 2 anos), aconselha-se o tratamento ao longo da vida com um antidepressivo. 
OBS: Uma grande problemática dos tratamentos com antidepressivos envolvem um fenômeno 
chamado de mudança (ou switch) de um episódio depressivo para um episódio maníaco ou 
hipomaníaco, o que torna não recomendado o tratamento com antidepressivos como 
monoterapia para o transtorno bipolar. Mas, dentre as classes, os ISRSs e a bupropiona podem 
apresentar menor probabilidade de induzir a mudança de depressão para mania 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Inibidores da MAO 
- Existem duas isoformas de monoaminaoxidase: MAO A e MAO B; 
- As MAO são enzimas mitocondriais que regulam os níveis de monoaminas nos tecidos neurais 
e que inativam as monoaminas (como a tiramina) circulantes e dietéticas no fígado e no 
intestino. 
- Elas degradam os neurotransmissores que se acumulam no citoplasma do terminal pré-
sináptico, mas não aqueles que ficam armazenados dentro das vesículas. 
- Geralmente, a MAO B está associada a degradação da DA enquanto que a MAO A à de 5-HT, 
NA e DA. 
- Existem inibidores que são irreversíveis e não-seletivos - inibem tanto a MAO A quanto a B, 
cursando com bastantes efeitos adversos. Dentre eles estão: Fenelzina; Taranilcipromina; 
Isocarboxazida; Iproniazida 
- A selegilina é um fármaco inibidor seletivo da MAO-B, também irreversível, usada no 
tratamento da DP (parkinson) 
OBS: A selegilina, em doses mais altas, 
perde a sua seletividade, inibindo, 
também, a MAO-A. Nesses casos, os 
inibidores de MAO-B (quando 
bloqueiam também a MAO-A) podem 
ser úteis no tratamento de depressão. 
- A moclobemida, por outro lado, é um 
inibidor reversível e seletivo para a 
MAO-A. Mas, os inibidores seletivos 
da MAO-A estão relacionados com 
uma intensidade muito grande de 
efeitos adversos, e entraram em 
desuso; só pacientes que têm 
depressão persistente e refratária a 
todos os tipos de tratamento é que 
são submetidos a terapia com esse 
fármaco. 
Mecanismo de ação: inibição da MAO-A (Seletiva para NOR e 5-HT)
Inibidores da MAO (MAOi)
1. Inibidores da MAO-A 
- Inibem a degradação da NA e da 5-HT, o que aumenta a neurotransmissão dessas 
monoaminas. 
- Eles tem benefícios mais evidentes para tratamento da depressão unipolar, uma vez que a 
bipolar envolve também a NT DA. 
2. Inibidores da MAO-B 
- Seletiva para a Dopamina 
3. Usos terapêuticos 
- Depressão maior 
- Distúrbios de ansiedade 
- Doença de parkinson 
4. Efeitos adversos 
- Sedação ou excitação comportamental 
- Hipotensão postural 
- Ganho de peso 
- Disfunção sexual (especialmente anorgasmia) 
5. Farmacocinética 
- São rapidamente absorvidos por via oral 
- São hidrofóbico e atravessam a BHE 
- São metabolizados a metabólitos ativos no 
fígado 
- Exercem efeitos extensos sobre as enzimas 
CYP, envolvidos com diversas interações 
medicamentos 
- A excreção é primariamente renal 
OBS: Os IMAOs irreversíveis só são inativos efetivamente quando uma nova enzima é sintetizada. 
6. Interações medicamentosas 
a) Combinações hipertensivas 
- Descongestionantes nasais 
- Estimulantes centrais 
- Antidepressivos que inibem a recaptação de NE 
- Anorexígenos 
Mecanismo de ação: inibição da MAO-B (Seletiva para dopamina)
Inibidores da MAO (MAOI)
Farmacocinética
Dose Usual
(mg/dia)
Dose Máx.
(mg/dia) Via de adm. Aminas
Fenelzina 30-60 90 Oral NE, 5-HT, DA
Tranilcipromina 20-30 60 Oral NE, 5-HT, DA
Selegilina 10 20 Oral DA
Rapidamente absorvidos por via oral
Inibidores da MAO (MAOI)
- Analgésicos que inibem a recaptação de NE 
b) Combinações letais 
- Quando combinados com os ISRSs, IRSN e a maioria dos ADTs podem causar a ativação 
exacerbada de receptores serotoninérgicos levando à síndrome da serotonina, caracterizada 
por inquietação, hipertemia, tremores, convulsões e, possivelmente, coma e morte (além de 
flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais) - essa síndrome é possivelmente 
causada pela hiperestimulação de receptores 5-HT nos núcleos cinzentos centrais e do bulbo. 
- SSRIs e TCAs - agem aumentando a disponibilidade de 5-HT 
- Sibutramina 
- Opióides que inibem a recaptação de 5-HT - como o tramadol 
- Anti-histamínicos 
- Erva-de-São-João 
7. Interação com a tiramina 
- Também chamada de “reação do queijo” 
- A tiramina é um componente presente no queijo e é metabolizada pela MAO gastrintestinal e 
hepática, que tem função simpaticomimhtica indireta, uma vez que tem a capacidade de 
estimular a liberação de grandes quantidades de catecolaminas armazenadas através da 
reversão dos transportadores da recaptação. 
- Mas, inibindo-se a MAO, inibe-se o metabolismo da tiramina que, então, ativa receptores 
adrenérgicos - tanto em neurônios quanto em vasos e no coração. 
- Assim, essa reação do queijo pode provocar um quadro de toxicidade sistêmica de crise 
hipertensiva (com o aumento drástico da PA), que inclui cefaléia, angina (dor no peito), 
taquicardia, rigidez de pescoço, náusea, vômito, suor, dilatação da pupila, fotofobia podendo 
evoluir para arritmias cardíacas e AVE. 
OBS: Outros alimentos como carnes processadas e vinho tinto também podem levar a níveis 
circulantes excessivos de tiramina. 
OBS: Os iMAOS mais recentes conseguem ser deslocados por concentrações elevadas de 
tiramina, resultando em metabolismo significativamente maior da tiramina e, consequentemente, 
menor toxicidade dela. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………….. Antidepressivos tricíclicos 
- A nômina decorre da estrutura química 
comum desses compostos, formados por três 
anéis. 
- A classificação deles se baseia na estrutura 
química quanto aminas secundárias ou 
terciárias (amitriptilina bastante conhecida e 
usada). 
1. Mecanismo de ação 
- Inibem o transportador da NA (NET) em 
neurônios noradrenérgicos, inibindo, assim, a 
recaptação dela 
- Além disso, inibem, também, a recaptação de 
5-HT (SERT), aumentando a disponibilidade 
dessa. 
- Dessa forma, devido a ativação aumentada 
dos receptores nos neurônios-alvo, esses 
inibidores da recaptação intensificam as 
respostas pós-sinápticas desses NT. 
OBS: Os ADTs com aminas secundárias afetam 
principalmente o sistema da NE, enquanto 
aqueles com aminas terciárias atuam 
Amoxapina
Desipramina
Aminas secundárias
Maprotilina
Nortriptilina Protriptilina
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Amitriptilina Imipramina
Clomipramina
Doxepin
Trimipramina
Aminas terciárias
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Neurônio
noradrenérgico
Neurônio
serotoninérgico
 
 
 
 
 
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
primariamente no sistema da 5HT. Mas, apesar das afinidades variáveis, os ADTs são muito 
semelhantes em sua eficácia clínica. 
OBS: Esses agentes também afetam a recaptação da DA. 
2. Usos terapêuticos 
- Quando os pacientes não respondem a antidepressivos mais seguros (ISRS e IRSN), eles 
podem ser usados para: 
- Tratamento da depressão maior 
- Distimia 
- TDAH (incluindo os fármacos imipramina, desipramina, nortriptilina - quando o paciente nãoresponde à ritalina) 
- Distúrbios de ansiedade, incluindo síndrome do pânico (imipramina) e transtorno obsessivo-
compulsivo (clomipramina) 
- Dor crônica (TCAs aminas terciárias) - uma vez que as vias monoaminérgicas corticospinais 
parecem importantes no sistema analgésico endógeno 
- Úlcera péptica e síndrome do intestino irritável 
- Fibromialgia 
- Síndrome da fadiga crônica 
- Enxaqueca - pelo fato de o agonismo sobre receptores 5HT1 provocar efeitos vasoconstritores, 
que poderiam reduzir a ativação dos terminais nociceptivos responsáveis pela inervação dos 
vasos cerebrais, dilatados durante a enxaqueca. 
3. Efeitos desejáveis 
- Inibição da recaptação de NE e 
de 5-HT. 
4. Efeitos indesejáveis 
- Decorrem da sua capacidade 
de ligação a diversos outros 
receptores além daqueles que 
são seus alvos terapêuticos. 
- Antagonismo de receptores 
de histamina H1, o que pode 
cursar com ganho de peso e 
sonolência 
- Antagonismo adrenérgico 
alfa-1, cursado com tontura, 
hipotensão ortostática e 
sonolência; 
- Antagonismo de receptores 
muscarínicos M1, cursando 
com constipação, visão turva, 
boca seca e sonolência. Esses 
são, possivelmente, os efeitos indesejados mais comuns. 
OBS: Além disso, esses fármacos parecem também afetar os canais de Na+, cursando com 
importantes efeitos adversos cardiovasculares que incluem atraso da condução (que pode ser 
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
letal) e BAV. Esses fármacos são antiarrítmicos da classe 1A (bloqueiam moderadamente os 
canais de Na+), mas arritmogênicos em altas doses. 
5. Farmacocinética 
- As aminas terciárias tem uma farmacocinética mais vantajosa 
- Todas elas são ativas pela via oral 
- São bem distribuídos (Vd = 10-20 L/kg) 
- Altas doses de ADTs fortemente antimuscarínicos retardam o esvaziamento gástrico 
- Alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e tissular 
- Riscos cardiológicos 
- Efeitos tóxicos acima de 500 ng/mL (concentração plasmática) 
- Acima de 1 microlitro/mL podem ser fatais 
- Biotransformação hepática: oxidação e conjugação 
- Metabolização por CYPs hepáticas 
- Atenção no uso em crianças e idosos 
- Atenção no uso durante a gravidez 
- Cardiotoxicidade e convulsões e crianças 
- Suicídios em casos de overdose. 
a) Tratamento da intoxicação 
- Lavagem gástrica e carvão ativado 
- Controle das arritmias cardíacas 
- Corrigir hipotensão - com substâncias para reverter esse quadro 
Farmacocinética
Dose Usual
(mg/dia)
Dose Máx.
(mg/dia) Via de adm. Aminas
Aminas 2as
Amoxapina 200-300 600 O NE
Desipramina 100-200 300 O NE
Maprotilina 100-150 225 O NE
Nortriptilina 75-150 250 O NE
Protriptilina 15-40 60 O NE
Aminas 3as
Amitriptilina 100-200 300 O,I NE, 5-HT
Clomipramina 100-200 250 O NE, 5-HT
Doxepin 100-200 300 O NE, 5-HT
Imipramina 100-200 300 O,I NE, 5-HT
Trimipramina 75-200 300 O NE, 5-HT
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
6. Interações medicamentosas 
- Fenitoína (anticonvulsivante), aspirina (AINE), escopolamina (antimuscarínico), fenotiazinas 
(antipsicóticos) 
- Indutores de CYPs e fumo 
- Antiparkinsonianos e antipsicóticos 
- Aumento do efeito do álcool 
- Guanadrel (antihipertensivo) e clonidina (agonista adrenérgico) 
…..…..…….. Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina 
1. Mecanismo de ação 
- Tem mecanismo de ação 
semelhante ao dos antidepressivos 
tricíclicos 
- Admite, como representantes da 
classe, a duloxetine e venlafaxina 
- Foram formulados para tentar 
reduzir a incidência dos efeitos 
adversos observados nos 
antidepressivos tricíclicos, que 
aconteciam devido a inibição de 
outros receptores que não os alvo 
(como o H1, M1 e alfa 1) 
- Eles são, então, desprovidos de 
efeitos em outros receptores, 
admitindo papel seletivo sobre a 
inibição da recaptação de 5-HT e 
NA. 
2. Usos terapêuticos 
- Depressão maior 
- Distúrbios de ansiedade 
- Dor crônica 
3. Efeitos adversos 
- Náuseas 
- Vômitos 
- Disfunção sexual - especialmente a redução da libido. 
- Também podem ter efeitos noradrenérgicos, incluindo aumento da pressão arterial e da função 
cardíaca, bem como ativação do SNC, como insônia, ansiedade e agitação. Mas, os efeitos 
hemodinâmicos dos IRSNs não tendem a ser problemáticos na maioria dos pacientes. 
4. Farmacocinética 
- Biotransformadas no fígado, especialmente pelas CYPs (CYP2D6 metaboliza a duloxetine e as 
CYO2D6 e a CYP3A4 metaboliza a venlafaxina) 
- Vantagens: poucos efeitos colaterais; 
Mecanismo de ação
Desprovidos de efeitos em
outros receptores
Inibidores seletivos da recaptação de
noradrenalina e serotonina (SNRIs)
- Eficácia comparável ao dos antidepressivos tricíclicos, mas com menor incidência de efeitos 
adversos. 
OBS: As reduções da dose de venlafaxina são sugeridas para pacientes com insuficiência renal ou 
hepática 
…..…..…..…..…..…..…..….. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
- Inclui fármacos bastante conhecidos como fluoxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, 
paroxetina e fluvoxamina. 
- Admitem ação antidepressiva bastante eficaz - grande parte dos pacientes respondem bem a 
esses fármacos. 
 
OBS: Usualmente, eles admitem como efeito a inibição da recaptação da serotonina (ao inibir o 
transportador que a recapta - SERT - cessando a neurotransmissão) para o terminal pré-sináptico, 
Farmacocinética
Dose Usual
(mg/dia)
Dose Máx.
(mg/dia) Via de adm. Aminas
Venlafaxina 75-225 375 O NE, 5-HT
Duloxetina 80-100 120 O NE, 5-HT
Biotransformação:
Duloxetina: CYP2D6
Venlafaxina: CYP2D6, CYP3A4
Vantagens:
Poucos efeitos colaterais;
Eficácia comparável aos TCAs.
Inibidores seletivos da recaptação de
noradrenalina e serotonina (SNRIs)
Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (SSRIs)
Citalopram Escitalopram
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
aumentando a sua disponibilidade na fenda. Mas, em altas doses, esses fármacos perdem a sua 
seletividade, se ligando também aos transportardes de NE. 
OBS: O uso desses fármacos garante maior disponibilidade de SER e consequente ação dela, 
atingindo grande número de subtipos de receptores pós-sinápticos da 5-HT, e também os pré-
sinápticos que regulam a atividade serotoninérgica e a liberação de serotonina. O tratamento 
com ISRS provoca a estimulação dos autorreceptores inibitórios nos corpos neuronais de 
neurônios no núcleo da rafe e nos terminais serotoninérgicos (axônios), reduzindo a síntese e a 
liberação de serotonina para níveis anteriores aos do uso do fármaco. Mas, com a repetição do 
tratamento com ISRSs, há uma hiporregulação e dessensibilização gradativa desses 
autorreceptores. Além disso, a hiporregulação dos receptores pós-sinápticos 5-HT2A pode 
contribuir diretamente para a eficácia do antidepressivo ou influenciar a função dos neurônios 
noradrenérgicos e de outros tipos via heterorreceptores serotoninérgicos. Outros receptores pós-
sinápticos de SER provavelmente continuam responsivos a concentrações sinápticas aumentadas 
dela e contribuem para os efeitos terapêuticos dos ISRSs. 
 
OBS: Outros efeitos do tratamento prolongado com os ISRS são também bastante significativos. 
Esses incluem o aumento contínuo da sinalização e da fosforilação do AMP cíclico, do fator de 
transcrição nuclear CREB (que aumenta a transcrição da adenilil ciclase), assim como aumentos na 
expressão de fatores tróficos, tais como BDNF. O tratamento com ISRS também aumenta a 
neurogênese em regiões encefálicas, como o hipocampo. Além disso, no tratamento prolongado 
com esses fármacos acontece redução da expressão de SERT. 
1. Usos terapêuticos 
- Grande parte dos transtornos que afetam o humor, como: 
- Depressão maior 
- Distimia 
- Distúrbios de ansiedade como fobia social, pânico e TOC - os ISRSs também são bons 
ansiolíticos 
- Distúrbios de estresse pós-traumático (TEPT) 
- Depressão pós-parto 
- Síndrome pré-menstrual disfórica 
- Distúrbio bipolar 
- Distúrbios alimentares 
- Ejaculação precoce 
2. Vantagens em relação aos tricíclicos 
- São mais seguros, uma vez que admitem uma janelaterapêutica mais ampla, maior índice 
terapêutico, menos efeitos colaterais e maior seletividade 
- Além disso, não estão relacionados com cardiotoxicidade e não apresentam ligação 
importante com receptores muscarínicos, histamínicos, adrenérgicos ou dopaminérgicos, 
sendo, então, melhor tolerados do que os ATC. 
OBS: Dependendo do estágio em que o paciente se encontra, se a depressão não for tão grave, 
mesmo que persistente, tratar o paciente com inibidor seletivo da recaptação de 5-HT pode ser 
uma estratégia eficaz, já que reduz os efeitos adversos periféricos do aumento da 
biodisponibilidade de NA. 
OBS: Os efeitos clínicos só são relevantes a partir da segunda ou da quarta semana de tratamento 
devido a alterações no número e na sensibilidade dos receptores. 
3. Efeitos adversos 
- Náusea, vômito, dor de cabeça; 
- Disfunção sexual , incluindo perda de libido (associado com o aumento do tônus 
serotoninérgico na medula espinhal e acima dela) 
- Alterações GI, com diarréia em uns e constipação em outros 
OBS: Os efeitos GI possivelmente se associam a interação com os receptores 5-TH3 periféricos e 
centrais. Os ISRSs aumentam o tônus serotoninérgico em todo o corpo, e o aumento da atividade 
serotoninérgica no trato gastrintestinal está comumente associado a náuseas, desconforto 
gastrintestinal, diarreia e outros sintomas gastrintestinais. 
- Alterações eletrofisiológicas no coração; 
- Aumento da secreção de ADH 
- Alto risco de suicídio em crianças e adolescentes - aumento dos pensamentos suicidas. 
OBS: A estimulação excessiva dos receptores cerebrais de 5-HT2 podem resultar em insônia, 
aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, agravando efetivamente os sintomas 
depressivos proeminentes 
 
4. Farmacocinética 
- Administrados por via oral 
- Boa absorção por via oral 
- Meia vida compatível com 
administração de apenas uma 
dose diária 
- Bem distribuídos (Vd = 10-50 
L/kg) 
- Alta taxa de ligação a 
proteínas plasmáticas 
- Biotransformação hepática 
por CYPs: CYP2D6 e 
CYP3A3/4 
OBS: CYP2D6 está envolvida no metabolismo da maioria dos ISRSs 
- Eliminação renal 
OBS: Atentar para pacientes com insuficiência hepática ou renal; 
5. Inibição das CYPs 
- Esses fármacos podem inibir enzimas do complexo da CYPs, aumentando a duração de ação 
de fármacos 
- A fluvoxamina, por exemplo, inibe a CYP1A2, CYP2C19 e CYP2C9 
- A fluxoetina, por sua vez, inibe a CYP2C9 
Farmacocinética
Dose Usual
(mg/dia)
Dose Máx.
(mg/dia) Via de adm.
Citalopram 20-40 60 O
Escitalopram 20-40 60 O
Fluoxetina 20-40 50 O
Fluvoxamina 100-200 300 O
Paroxetina 20-40 50 O
Sertralina 100-150 200 O
Bem absorvidos após administração oral;
Bem distribuídos (Vd = 10-50 L/Kg);
Alta taxa de ligação à proteínas plasmáticas;
Biotransformação por CYPs: CYP2D6 e CYP3A3/4.
Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (SSRIs)
- A paroxetina, fluoxetina e sertralina inibem a CYP2D6 
- Sendo assim, os fármacos que tem metabolismo hepático de fase 1 por essas CYPs tem uma 
duração de ação maior. 
- A Fluvoxamina aumenta o tempo de duração e permanência no organismo dos fármacos: 
benzodiazepínicos, clozapina (antipsicótico), teofilina (antiasmático) e varfarina (anticoagulante) 
- Fluoxetina e sertralina: aumentam o tempo de permanência dos benzodiazepínicos, clozapina e 
varfarina 
- Paroxetina: aumenta o tempo de duração da clozapina, varfarina e teofilina 
- Fluxetina: aumenta o tempo de antidepressivos tricíclicos e anrtiarrítimicos. 
 
6. Interações medicamentosas 
- Outras interações 
medicamentosas incluem: 
fenitoína, aspirina, escopolamina 
e fenotiazinas 
- Indutores das CYPS e fumo 
- SSRIs inibidores de CYPs 
OBS: Interação com o tamoxifeno - 
antagonista de estrogênio (usado 
no tratamento de CA); a molécula 
original é convertida em um 
metabólito mais ativo pela CYP2D6 e os ISRSs podem inibir essa ativação e diminuir a atividade 
terapêutica do tamoxifeno 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Antidepressivos atípicos 
- Esses fármacos agem sobre múltiplos alvos, geralmente com mecanismos diferentes e/ou 
adicionais aos típicos. 
Interações medicamentosas
Fenitoína, aspirina, escopolamina, fenotiazinas;
Indutores de CYPs e fumo;
SSRIs inibidores de CYPs
 CYP1A2 (cafeína, tricíclicos, β-bloqueadores)
CYP2C9 (carbamazepina, varfarina)
CYP2D6 (β-bloqueadores, antipsicóticos)
CYP2C19 (barbitúricos, propranolol, fenitoína, imipramina)
CYP3A3/4 (benzodiazepínicos, antibióticos)
Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (SSRIs)
Fármacos que agem sobre múltiplos alvos, geralmente com
mecanismos diferentes e/ou adicionais aos típicos 
Antidepressivos atípicos
- Uteis no tratamento de pacientes refratários aos antidepressivos típicos - especialmente aos 
antidepressivos de primeira escolha, que são os inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina. 
- Esses fármacos são caros, 
especialmente aqueles que são 
formulados em comprimidos de 
liberação prolongada. Mas, os 
antidepressivos atípicos 
apresentam relativamente poucos 
efeitos adversos e exibem eficácia 
clínica semelhante, a despeito de 
seus mecanismos de ação e alvos 
moleculares amplamente 
heterogêneo 
- Incluem: atomexetina, trazodona, 
nefazodona, bupropiona, 
mirtazapina e mianserina. 
OBS: Bupropiona - administração em comprimidos normais pode causar efeitos adversos 
cadíacos, como taquicardia, e outros. Então, os comprimidos de liberação prolongada retardam o 
aumento das concentrações plasmáticas, reduzindo a manifestação dos efeitos indesejáveis. 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Bupropiona 
- Aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica através de: 
1. Inibição da recaptação de NA e DA 
2. Aumento da liberação (efeitos vesiculares pré-sinápticos) 
- Existem alguns estudos, mas não é algo comprovado de maneira robusta, de que ela pode 
aumentar também a liberação de NA e DA por ações diretas no transportador vesicular 
monoaminérgicos (VMAT) em neurônios que sintetizam esses NT. 
- Seu metabólito ativo (hidroxibupropiona) também potencializa a ação desse fármaco sobre 
neurônios, prolongando a sua duração de ação. 
- Esse fármaco diminui o limiar de excitação para o desencadeamento de convulsões - 
requerendo cuidado na dose administrada. Bula da ANVISA sugere que a dose máxima seja de 
300mg/dia 
- É normalmente indicada no tratamento da depressão sazonal, depressão maior com 
características atípicas 
OBS: Depressão sazonal - depressão incomum, mas que surge normalmente uma vez ao ano; mais 
comum no inverno no hemisfério Norte, devido à reclusão em domicílio por conta do frio. 
OBS: Depressão atípica - Os pacientes com depressão atípica não parecem responder tão bem 
aos ISRS quanto os pacientes com depressão típica, e evidências sugerem que nesse quadro 
depressivo pode haver tanto uma redução na via da serotonina quanto da dopamina. 
Mianserina
Trazodona
Atomoxetina
Bupropiona
Mirtazapina
Nefazodona
Antidepressivos atípicos
- Indicada para o tratamento do abandono do tabagismo - O mecanismo pelo qual a 
bupropiona mostra-se útil nessa aplicação não é conhecido, porém o fármaco pode simular os 
efeitos da nicotina sobre a dopamina e sobre a norepinefrina e antagonizar os receptores 
nicotínicos 
- Medicamento off-label (não é aprovado pela Anvisa, mas pode ser prescrito para outras 
finalidades) no tratamento da dor neuropatica e perda de peso (especialmente em transtornos 
alimentares, como na compulsão - que cursa com a alimentação excessiva para liberação de 
DA) 
- Bastante associada à ISRS (efeito antidepressivo maior), como a fluoxetina. Acredita-se que 
essa combinação potencialize os efeitos clínicos antidepressivos; todavia, poucos dados 
clínicos comprovam tal benefício 
- Causa menos efeitos adversos sexuais, quando comparada a outros antidepressivos. Além de 
estar menos relacionado à mudança para mania, quando em comparação com outros 
antidepressivos. 
- Principal contraindicação:predisposição a convulsões devido a redução do limiar convulsivante 
desses fármacos 
OBS: Ela pode ser usada como medicamento aditivo em casos de resposta parcial aos 
medicamentos ISRS ou IRSN primários 
OBS: É eliminada pelas vias hepática e renal 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………….. Outros antidepressivos atípicos 
- Atomoxetina: inibe a recaptação de NE 
- Nefazodona: inibe a recaptação de NE e DA; antagonista de 5-HT2A e de 5-HT1A/1D 
- Trazodona: inibe a recaptação de 5-HT e antagonista de 5-HT1A/1D 
- Mianserina: antagonista potente de 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3; reduz a expressão de 5-HT2A 
…..…..…..…..…..…..…..……….. Efeitos adversos dos antidepressivos atípicos 
- Pela enormidade de efeitos adversos, são menos seguros do que os antidepressivos típicos. 
- Convulsões epilépticas (especialmente a bupropiona em doses diárias superiores a 450 mg) 
- Agitação, anorexia e insônia (bupropiona) 
- Toxidez hepática (nefazodona) 
- Supressão da medula óssea (mianserina) 
- Sedação (trazodona e mirtazapina) 
- Priapismo (trazodona) 
- Fadiga e fraqueza (mirtazapina) 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Farmacocinética 
- Boa disponibilidade oral 
- Metabolismo hepático (CYPs) 
- Excreção renal 
 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Interações medicamentosas 
- Barbitúricos, carbamazepina e fumo 
- Aumento do efeito do álcool 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Agomelatina (Valdoxan) 
- Análogo/Congênere da melatonina 
- Ativa receptores da 
Melatonina MT1 e MT2 e 
bloqueia receptores de 
serotonina 5-HT2 
- Indicada em transtorno 
depressivo maior para 
tratamento dos distúrbios de 
insônia decorrentes desse 
quadro clínico 
- É hepatotóxica 
…..…..…..…..…..…..…..…..…..………………………….. Estabilizadores de humor 
- Usados para tratamento da mania nos transtornos bipolares 
- São substâncias usadas para a manutenção da estabilidade do humor, não sendo 
essencialmente antidepressivos, nem sedativas 
- Internacionalmente reconhecem-se três substâncias estabilizadoras do humor: lítio, 
carbamazepina (anticonvulsivante) e ácido volpróico (anticonvulsivante). 
- Indicações: transtornos afetivos bipolares e episódios de mania e hipomania 
1. Lítio 
- Foi introduzido em 1939 por um psiquiatra australiano Cade como tratamento para mania 
- É um cátion monovalente, podendo substituir o Na+ na geração do PA. 
- No neurônio DA, por exemplo, ocorre uma oscilação significativa da liberação da dopamina (ou 
outro NT relacionado ao humor do paciente que tem o transtorno bipolar); essa oscilação 
ocorre devido à despolarização desequilibrada e geração do potencial de ação também 
Farmacocinética
Dose Usual
(mg/dia)
Dose Máx.
(mg/dia) Via de adm. Aminas
Atomoxetina 40-80 150 O NE
Bupropiona 200-300 450 O NE, DA
Mirtazapina 15-45 45 O NE, 5-HT
Nefazodona 200-400 600 O 5-HT, NE, DA
Trazodona 150-200 600 O 5-HT
Biotransformação:
CYP2D6: trazodona, mirtazapina, atomoxetina
CYP3A3/4: nefazodona, atomoxetina
CYP2B6: bupropiona
Interações medicamentosas
Barbitúricos, carbamazepina e fumo
↑ efeito do álcool
Antidepressivos atípicos
ATENÇÃO PARA POSSÍVEL HEPATOTOXICIDADE
É agonista melatoninérgico
(recetores MT1 e MT2) e um antagonista 5-HT2c
 
Indicada em transtorno depressivo maior
Distúbios de insônia decorrentes da depressão maior
Agomelatina (Valdoxan®)
desequilibrada (influxo e efluxo 
muito rápido de íons), fazendo com 
que a função neuronal oscile muito 
rapidamente. Isso pode aumentar 
rapidamente a liberação de DA 
(devido ao rápido e intenso influxo 
de Na+), desencadeando os 
episódios de mania; ou, se a 
liberação for reduzida, o paciente 
pode migrar de uma crise de mania 
e euforia para um quadro de 
depressão profunda. 
OBS: Essas oscilações neuronais não acontecem somente em neurônios DA da área do humor; 
ocorre também eu neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos. 
- O Li+ não é bombeado com a mesma rapidez pela Na+/K+ ATPase, acumulando-se dentro da 
célula por mais tempo e em maiores quantidades que o Na+, atenuando a oscilação na 
liberação de NT. Ou seja, a quantidade de carga positiva que sai para despolarizar o neurônio 
é menor e demora mais para sair, o que reduz a oscilação da função neuronal - o intervalo entre 
essas oscilações vai ser maior. 
OBS: A liberação exacerbada do NT que estabelece o quadro de mania acaba depredando as 
reservas dessa substância, desencadeando o quadro da depressão menor. 
a) Farmacocinética 
- Boa absorção oral; 
- Não se liga à proteínas plasmáticas 
- Concentração plasmática máxima em 2-4h 
- Eliminação renal 
- Janela terapêutica estreita. 
b) Usos terapêuticos 
- Controla a fase maníaca da doença maníaco-depressiva (bipolar) 
- Prevenção da exacerbação dos quadros (crises) da doença bipolar. 
c) Efeitos adversos 
- Náuseas, Sede, Poliúria, Tremor, confusão mental, efeitos teratogênicos, confusão, convulsões, 
arritmias cardíacas e hipotireoidismo. 
2. Valproato 
- É um anticonvulsivante que também tem sido reposicionado para o tratamento da 
esquizofrenia e de crises de mania da depressão bipolar, uma vez que aumenta a 
biodisponibilidade de GABA 
- Esse aumento da disponibilidade de GABA pode diminuir a estabilidade do neurônio 
dopaminérgico do Pálido ventral (responsável pela manifestação dos quadros de euforia, 
associados às crises de mania) 
 
 Mania
Depressão
liberado depletado restaurado
Ação do Lítio na fase maníaca
 Lítio
a) Farmacocinética 
- É bem absorvido pela via oral 
- Tem uma meia vida plasmática de 8h 
- É eliminado por via renal, principalmente como conjugado glicurônico. 
b) Efeitos adversos 
- Náusea, sedação (uma vez que o GABA é o principal NT envolvido na regulação do sono, já 
que é um importante NT inibitório do SNC), tremor, ganho de peso, aumento transitório e 
dose-dependente de enzimas hepáticas (envolvidas no metabolismo de fármacos) 
3. Carbamazepina 
- Alternativa ao lítio 
- Descoberta nos anos 70 no Japão, ao perceber-se que melhorava o humor dos pacientes 
epilépticos. 
a) Mecanismo de ação 
- Bloqueia canais de Na+ (controlando a questão da oscilação da excitação neuronal) e parece 
ter uma ação na recaptação de 5-HT 
- Tem atividade anticonvulsivante, antidepressiva e antineurálgica (pode ser usada no tratamento 
adjuvante de dor crônica); também tem uma ação anti-irritabilidade, sendo dessa forma 
utilizada no manejo da agressão em pacientes esquizofrênicos e maníacos. 
b) Farmacocinética 
- Absorção lenta e variável 
- Sua ligação às proteínas plasmáticas é muito alta (80% em adultos) 
- É metabolizada no fígado (metabólito é a cabamazepina-10.11-epóxido) 
c) Usos terapêuticos 
- Pode ser usada na fase maníaca aguda ou na profilaxia das crises 
- É uma alternativa nos casos de pacientes que são refratários ao lítio. 
d) Efeitos adversos 
- Sonolência, tontura, ataxia, diplopa, náuseas e vômitos.