Farmacologia da Hipertensão

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FARMACOLOGIA DA HIPERTENSÃO
Referências Bibliográficas:
Introdução - Hipertensão
· Condição em que a PA > 140 x 90 mmHg (S/D)
· Característica: aumento do tônus venoso das arteríolas e redução da capacitância do sistema venoso
· Acomete ~30% dos adultos nos EUA - pode ser assintomática - pode desencadear quadros de AVE e outras doenças cardíacas
· É um fator de risco para doença renal crônica e insuficiência cardíaca 
· O diagnóstico e tratamento precoces diminuem a mortalidade 
· Fatores de risco: obesidade, sedentarismo, histórico na família, diabetes, excesso de sódio na dieta e tabagismo 
Mecanismos de controle da HAS 
· Seu controle é importante para não causar dano ao endotélio e tecidos
· PA = DC x RVP (logo, PA é proporcional ao DC e RVP)
· O débito cardíaco e a resistência vascular periférica são controlados pelos barorreceptores e pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona
· Barorreceptores e SNA S
· Responsáveis pela regulação rápida da PA
· Quando a PA reduz, os barorreceptores (do arco da aorta e do seio carotídeo) recepcionam esse estímulo em direção ao centro de controle cardiovascular para que haja uma resposta reflexa de aumento do tônus simpático e redução do tônus parassimpático sobre coração e vasos sanguíneos. O resultado é a vasoconstrição e aumento do DC, o que gera aumento da Pressão arterial.
· SRAA
· Os rins regulam a PA através do ajuste do volume sanguíneo
· O barorreceptores renais respondem à diminuição da PA:
· Há liberação da enzima renina que converte Angiotensinogênio em Angiotensina I. A enzima ECA, em seguida, a converte em Angiotensina II
· “A angiotensina II é um vasoconstritor circulante potente, que contrai arteríolas e veias, resultando no aumento da pressão arterial”
· Ações da Angiotensina II: sobre receptores AT1/ receptores da Angiotensina II
· Vasoconstrição das arteríolas eferentes do glomérulo ⇒ aumento da taxa de filtração glomerular
· Estimula a secreção de aldosterona ⇒ aumento da reabsorção de sódio e do volume sanguíneo → aumento da PA 
Fatores de risco para Hipertensão 
· Medicamentos: : inibidores da MAO, simpatomiméticos, AINEs, AIEs, descongestionantes nasais, ADT, hormônios tireoidianos, anticoncepcionais orais. 
· Anti-inflamatório e pressão arterial: redução de prostaglandinas (vasodilatadores) → vasoconstrição 
Classes de fármacos 
· Diuréticos
· Bloqueadores dos canais de cálcio
· Vasodilatadores
· Ativadores dos canais de potássio
Tratamento não medicamentoso
· Redução do peso corporal; Redução da ingesta de sal/sódio; Aumento da ingesta de potássio; Redução do consumo de bebidas alcoólicas; Exercício físico regular; Abandono do tabagismo; Controle das dislipidemias e do diabetes mellitus; Medidas antiestresse; Evitar drogas que aumentam a PA
Farmacoterapia da HAS
→ Caracterśiticas dos fármacos: Eficaz por vo; de preferência em dose única; Pode ser usado em associação; Não usar manipulados pela falta de controle de farmacocinética (depende muito da forma como é produzido)
→ Orientações: Utilizar no mínimo 4 semanas antes de modificar (para saber como o paciente responde ao tratamento, se haverá ajuste de dose, troca de medicamento); Orientar sobre importância do uso contínuo e dos efeitos adversos; Orientar sobre necessidade de ajuste de dose, de troca ou associação 
Classe 1 - Diuréticos:
Objetivo: 
Função dos diuréticos
Características:
Funções:
· Inibir os transportadores renais de íons e diminuir a reabsorção de sódio no néfron
· Como consequência: aumentar a [íons] e água na urina (Na+/ K+/ Cl-) 
Fármacos e subclasses:
 
Como funciona a ação anti-hipertensiva
1) Efeito natriurético: redução do volume extracelular
2) Redução da resistência vascular periférica (RVP): - o volume circulante praticamente se normaliza, após quatro a seis semanas de uso do fármaco. 
*A administração intravenosa de furosemida a pacientes com edema pulmonar causado por ICC aguda provoca um efeito vasodilatador terapeuticamente útil antes do início do efeito diurético.
Usos Clínicos:
· Dar preferência aos Tiazídicos em doses baixas, pois são mais suaves e com maior tempo de ação
· Diuréticos de Alça: reservar para os casos de Insuficiência Renal e situações de edema (IC ou Insuficiência Renal)
· Poupadores de potássio: em associação aos tiazídicos ou Diuréticos de alça
DIURÉTICOS DE ALÇA __________________________________________
Local de ação: Alça ascendente de Henle 
	Mecanismo de ação: Inibe o co-transportador de NA+/K+/2Cl- na alça ascendente de Henle, gerando aumento do débito urinário e excreção de íons como Na+, Cl-, K+, Ca2+, H+, Mg2+ 
*Em pacientes com as concentrações de cálcio normais não ocorre hipocalcemia, pois o cálcio é reabsorvido no túbulo contorcido distal.*
Características: 
· Bem absorvidos no TGI
· Rapidamente distribuídos
· Metabolismo hepático
· Meia vida de 3 a 4 horas
· Excreção renal
· Muito potente: excreção de 15 - 25% de sódio presente no filtrado
· É o mais potente dos inibidores 
· Variam a potência, mas a eficácia é semelhante 
· Na maioria das vezes, é a classe utilizada para o tratamento inicial. Quando há perda de Potássio muito intensa (adicionar um poupador de potássio - que não tem forte ação diurética; ou fazer reposição de potássio) 
Interações medicamentosas:
1) Anti-inflamatórios: reduzem a eficácia do Diurético e o efeito hipotensor. Pois inibem a síntese de Prostaglandina E2 e Prostaciclinas, que possuem efeito vasodilatador. Como consequência, não há oposição à vasoconstrição, o que eleva Pressão Arterial. 
2) Antidiabéticos orais: Os diuréticos de alça podem aumentar o risco de hiperglicemia, pois provavelmente altera produção de insulina pelo pâncreas e reduz a captação celular de glicose.
3) Lítio: associado aos diuréticos pode produzir efeitos neurotóxicos, pois as duas classes competem pelo mesmo canal. Como o diurético apresenta maior afinidade, o lítio não será excretado.
4) Digitálicos: A associação com diuréticos de alça pode aumentar o risco de arritmias (pela diminuição de íons como K+ , Ca2+, Mg2+) .
Reações adversas:
1) Hipotensão ortostática
2) Hipovolemia
3) Desequilíbrio hidroeletrolítico
4) Hiperuricemia (gota): Ácido úrico compete pelo mesmo canal de excreção → Ác. Úrico não é excretado → excesso de Ác. Úrico 
5) Ototoxicidade: surdez transitória ou definitiva, pois na região da orelha interna possui o mesmo transportador → como o receptor é bloqueado → interfere na atividade celular → surdez
6) Alcalose metabólica: Como o uso do diurético leva à redução da reabsorção de K+, há diminuição de sua concentração na corrente sanguínea (hipocalcemia). Células que controlam os níveis de K + no sangue detectam esta alteração e realizam a liberação de potássio, através de um sistema de antiporte com o hidrogênio. Com a diminuição de Hidrogênio na corrente sanguínea, há excesso de bicarbonato, o que aumenta o risco de Alcalose metabólica.
Usos clínicos:
*Edema pulmonar agudo: efeito vasodilatador do diurético é mais rápido que a ação diurética, pois diminui a resposta angiotensina 2 (vasoconstritor); aumento de PGE2 e Prostaciclinas (vasodilatadores)
*Gráfico: a capacidade da Furosemida para eliminar sódio é maior que a da Hidroclorotiazida
Caso clínico:
Para reposição de potássio, evitando alcalose metabólica
TIAZÍDICOS _________________________________________________
Clorotiazida
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Local de ação: Túbulo Contorcido Distal 
	Mecanismo de ação: Inibe o co-transportador de Sódio e Cloreto no túbulo contorcido distal. Com isso, reduz a reabsorção destes íons (principalmente de sódio), aumentando a excreção. Como resultado há natriurese e diurese.
Características gerais:
(Farmacodinâmica)
(Farmacocinética)
**Transplacentário: contraindicado para gestantes e lactentes** 
· Capacidade de evitar a reabsorção de sódio é muito menor ao de alça 
Características dos fármacos: 
Hidroclorotiazida é o que apresenta maior potência e biodisponibilidade 
1) Clorotiazida 
· Foi o primeiro diurético ativo por via oral que conseguiu trataredema grave resultante de cirrose e insuficiência cardíaca com efeitos adversos mínimos
2) Hidroclorotiazida
· É o mais potente
· Dose pode ser menor que a clorotiazida, porém não altera muito a eficácia
3) Clortalidona
· Se comporta como a Hidroclorotiazida, mas não é um derivado tiazídico
· Usado uma vez ao dia - pois apresenta duração de ação longa
4) Indapamida
· É um diurético tiazídico não lipossolúvel e, por isso, apresenta duração de ação prolongada
· Ponto positivo: em doses baixas já apresenta ação anti-hipertensiva e com efeito diuréticos mínimos
· Útil no tratamento de pacientes com insuficiência renal, pois é menos propensa a se acumular 
5) Metolazona
· Mais potente que os tiazídicos
· Causa excreção de Na+ na insuficiência renal avançada 
Usos clínicos:
· Tratamento da hipertensão: lembrar que ainda assim, não são os de primeira escolha
· Edema (decorrente de ICC, hepatopatias, doença renal, glicocorticoides)
· Doença hepática e renal
· Terapia com corticosteróides e estrogênio
· Diabetes insipidus: condição em que há ausência da produção de Vasopressina (ADH - Hormônio Antidiurético) e, portanto, o paciente apresenta poliúria. Os diuréticos Tiazídicos reduzem o volume urinário no Diabetes insipidus, produzindo uma urina hipotônica no túbulo contorcido distal, o que reduz a excreção pelo rim 
Efeito adversos: 
· Hipocalemia; Hiponatremia
· Hipercalcemia; Hiperglicemia
· Fadiga, cansaço 
· Aumenta LDL, colesterol, triglicérides
· Hipotensão ortostática
· Hiponatremia (eleva ADH) - Elevação do ADH: aumenta o volume da diurese → estimula a produção de ADH 
· Hipovolemia 
· Alcalose metabólica: Células: detectam a diminuição de sódio e cloreto diminui na célula → Ativam 2 transportadores de captação de sódio da corrente sanguínea → em troca: Magnésio, e Cálcio (que saem da célula) → aumento da [sódio na célula] → troca de sódio (vai para sangue) por Potássio (vai para célula) →> [Potássio] → excretado → hipocalemia → Alcalose metabólica
Interações: 
· Podem aumentar os níveis da glicemia;
· Hipocalemia – costicosteróides, corticotropina, anfotericina;
· Aumentam a resposta dos relaxantes musculares;
· Associados a AINES - menores efeitos diuréticos 
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO __________________________
Local de ação: Ducto Coletor
	Mecanismo de ação: 
	Espironolactona, Eplerenona
	Amilorida e Triantereno
	· É antagonista competitivo da ALDOSTERNOA
	· Bloqueia os canais de SÓDIO 
	· Resultado: aumenta a excreção de sódio, cloreto e água. E gera reabsorção de Potássio 
	· Inibe o canal de sódio no ducto coletor, dessa forma, diminuem a reabsorção de Na+ e a excreção de K+.
Características:
· Baixa capacidade de mexer no volume de urina e de retenção de sódio. Mas alta capacidade de poupar potássio
· Não impede ação dos outros diuréticos, apenas auxilia na reabsorção de potássio, como correção do efeito adverso (por isso não atua tanto no tratamento da HAS
· Sempre utilizado em associação
(Farmacocinética)
Características dos Antagonistas da Aldosterona (Espironolactona e Eplerenona)
1) Usos clínicos:
· Hipertensão (sempre associado a outros diuréticos)
· Hiperaldosteronismo
· Aumento da sobrevida no ICC (pois evita o remodelamento característicos na IC progressiva)
· Efeitos antiandrogênicos: tratamento do Hirsutismo e SOP
2) Efeitos adversos:
· Distúrbios gástricos
· Azotemia (aumento da ureia, creatinina e ácido úrico)
· Diminuição da libidmo (antiandrogenismo)
· Ginecomastia em homens e irregularidade menstrual nas mulheres
· Hipercalemia (>>>> K+)
· Letargia e confusão mental 
Características dos bloqueadores dos canais de Na+ (Triantereno e Amilorida) 
1) Usos clínicos:
· Hipertensão (sempre associados a outros diuréticos)
· Diminuir edema e ascite na ICC
2) Efeitos adversos
· Hipercalemia (>>>>> K+)
· Cãibras nas pernas
· Tontura, fadiga, cefaleia
· Distúrbios gástricos (diarreia, náusea)
DIURÉTICO OSMÓTICO ________________________________________
Fármaco: Manitol
· Farmacologicamente inertes e soluto não reabsorvível no néfron. 
· Atua nas partes do néfron que são livremente permeáveis à água: o túbulo proximal, o ramo descendente da alça e os túbulos coletores. 
· Tem eliminação de sódio e de todos eletrólitos. 
· Por efeito osmótico carrega vários eletrólitos na urina. 
· Terapêutica: Hipertensão intracraniana, pouco utilizado. 
· Preparo de cólon. 
· Ef. Adversos: expansão súbita do volume intravascular por efeito osmótico e rápida queda de PA, desidratação, distúrbio eletrolítico.
Classe 2 - Vasodilatadores Diretos
Nitratos: doadores de óxido nítrico (no músculo liso ativa guanilil ciclase → GMP c → desfosforila a miosina → relaxamento muscular