Aula 2 - Organização do Sistema imune

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AT1 
Aula 02 – 08/02 
Organização do Sistema 
imune 
Componentes da imunidade 
inata 
Origem dos macrófagos 
● Medula óssea: 
- A partir de uma HSC, a medula origina os monócitos 
sanguíneos, que migram para os tecidos, 
diferenciando-se em macrófagos intestinais 
residentes e macrófagos da derme por exemplo; 
- Ela não é apenas responsável pelo desenvolvimento 
e reposição de células sanguíneas, mas é também 
responsável por mantes o pool de HSCs ao longo da 
vida de um vertebrado adulto; 
- A medula tem nicho osteo, que tem contato íntimo 
com a célula tronco hematopoiética e essa intimidade 
é importante para manter as células em repousou. E 
a medula tem nicho vascular de células que saíram e 
migraram para uma região mais vascular 
respondendo um estimulo e faz diferenciação. 
- Pela célula tronco hematopoiética, a partir de 
estímulos específicos, ela se compromete e 
diferencia um pouco numa célula linfoide e mieloide 
(Aula 1 – introdução). 
- Linfócitos T e B (Aula 1) 
● Células progenitoras embrionárias: 
residentes no saco vitelínico e no fígado fetal, dão 
origem a macrófagos teciduais. Exemplos: micróglia, 
células Kupffer (atividade fagocitária hepática), 
macrófagos alveolares (pulmão) e macrófagos 
peritoneais e se mantem se autorrenovando. 
 
 
Células mieloides das imunidades inata e 
adaptativa 
 
● Macrófagos e neutrófilos são 
primariamente células fagocíticas que engolfam 
patógenos e os destroem dentro das vesículas 
intracelulares, função que essas células 
desempenham tanto na resposta imune inata 
quanto na adaptativa. Os macrófagos também 
podem apresentar antígenos às células T, 
ativando-as. Os neutrófilos são as primeiras células 
que chegam num local de uma inflamação/infecção 
de um tecido; 
● As células dendríticas são fagocíticas 
quando imaturas e podem aprisionar patógenos. 
Pós maturação, atuam como apresentadoras de 
antígenos para as células T, iniciando a resposta 
imune adaptativa; 
● Cada linfócito é único e específico para cada 
antígeno; 
● As outras células mieloides são 
principalmente células secretoras, que liberam o 
conteúdo dos grânulos citoplasmáticos quando 
ativadas por anticorpos durante a resposta imune 
adaptativa; 
● Acredita-se que os eosinófilos estejam 
envolvidos no ataque a grandes parasites recobertos 
por anticorpos, como os vermes, e que os basófilos 
estejam envolvidos na imunidade antiparasitária; 
● Os mastócitos são células dos tecidos que 
desencadeiam resposta inflamatória local contra 
antígeno pela liberação de substâncias que atuam 
Aula 2 
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AT1 nos vasos sanguíneos locais. Mastócitos, eosinófilos 
e basófilos também são importantes nas respostas 
alérgicas. 
 
 
Macrófagos: funções 
● Encontradas nos tecidos 
● Amplamente distribuído, tem função vital para 
a homeostase do indivíduo; 
● Macrófagos residentes: defesa imediata contra 
microrganismos; 
● Altamente fagocítico (microrganismos e células 
mortas); ela rearranje seu citoesqueleto para 
projetar sua membrana em volta da partícula a 
ser fagocitada, o que demanda energia, 
reorganização dos filamentos de actina que 
formam o citoesqueleto da célula. Ou seja, ela 
envolve sua partícula formando uma vesícula 
inicial (endocitica), se matura formando o 
fagossomo, ele recebe vesículas lisossomais 
(hidroliticas, proteolíticas) ate que essa 
partícula seja degradada e parte das moléculas 
que estão na vesícula, o macrófago mostra ao 
linfócito T (apresentação de antígeno) e parte 
que não é digerido pode ser liberado pela célula 
ou reutilizado para confecções de outras 
células. 
● Mecanismo microbicidas: possuem várias 
formas de eliminar um agente infecioso 
● Apresentação de Ags (antígenos) – menos que 
as células dendríticas (DCs); 
● Contribuem pra resposta e resolução dos 
processos inflamatórios; E reparo do tecido. 
● Imunossupressão (diminui a resposta imune 
pro tecido voltar ao normal de modo a manter 
a Q alostática. Embora pareça contraditório, 
uma vez que também apresenta antígeno para 
as cél. T, também faz esse controle para manter 
o equilíbrio – se tiver uma inflamação muito 
absurda, a carga alostática aumenta demais); 
 
Os macrófagos apresentam receptores de 
reconhecimento de padrões (PRRs) em sua 
estrutura, essenciais para reconhecimento e 
ativação desse tipo de célula: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Le
u
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ci
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 Granulócitos 
 Basófilo 
 Eosinófilo 
 Neutrófilo 
 Mastócito 
 Agranulócitos 
 Linfócitos 
 
Monócito 
(macrófago) 
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O reconhecimento de constituintes de 
microrganismos leva a ativação de macrófagos. 
 
Ativo, o macrófago aumenta a quantidade de 
moléculas relacionadas com sua ativação em sua 
superfície, secretas citocinas que contribuem com a 
resposta inflamatória e produz radicais de oxigênio 
e nitrogênio, importantes mecanismos 
microbicidas. 
 
Macrófagos – mecanismos 
microbicidas 
- Mecanismos dependentes de oxigênio e tem 
mecanismos independentes de oxigênio. 
- Dependente de oxigênio: 
Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, 
altamente tóxicos para a maioria dos 
microrganismos, principalmente os intracelulares 
(DNA, Lipídeos, Proteínas) levando o 
microorganismo a morte. São geradas a partir da 
ativação de enzimas específicas como a NADPH 
oxidase, superoxido-dismutase e mieloperoxidase 
(nas de oxigênio) e NO sintase na de nitrogênio. 
- Complexo NADPH oxidase (enzima), na qual a 
partir do O2 leva a formação de O2- (anion 
superóxido) que será utilizado pela enzima 
superoxido-dismutase para a formação de peroxido 
de hidrogênio H202 (água oxigenada) e formação de 
radicais de O2 pela enzima mieloperoxidase, 
formando no final hipoclorito. 
 
 
Durante o processo de ativação do macrófago, a 
enzima NO sintase (na de nitrogênio) é induzida e 
leva a formação de óxido nítrico (NO), composto 
altamente tóxico. 
A leishmania por exemplo, parasita macrófagos e 
fica dentro do fagossomo. Lá recebe a ação do NO. 
 
 
 
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Neutrófilos 
● Células do sistema imune inato mais 
abundantes e formam fagócitos; 
● São polimorfonucleares (núcleo com 3-5 
lóbulos); 
● Tem grânulos neutros, por isso “neutrófilo”. 
Não se cora nem com hematoxilina nem com a 
eosina. 
Citoplasma granular: 
⮚ Grânulos primários ou azurofílicos: 
lisossomos contêm enzimas (mieloperoxidases) e 
outras substâncias microbicidas como as 
defensinas e catelicidinas; 
⮚ Grânulos secundários ou específicos: 
maioria e contém enzimas como a lisozima e 
elastase; 
⮚ Grânulos terciários ou gelatinase: vesículas 
secretórias. 
 
NeTs e NETose 
Mecanismo microbicida dos neutrófilos, descrito 
recentemente (2004): 
 
● Neutrophil extracellular traps: liberação de 
redes do tipo “armadilhas” extracelulares por 
neutrófilos ativados. O neutrófilo entra num 
processo de morte celular, diferente da apoptose e 
da necrose – pois não foram encontrados 
marcadores nesse tipo de morte celular - libera 
todo o seu conteúdo citoplasmático e nuclear 
(enzimas, dna, proteínas) e todo microrganismo 
que fica preso a essa rede morre; 
● Estrutura 10 a 15x maiores que neutrófilos; 
 
Células dendríticas 
● Mais potentes células apresentadoras de 
antígenos (célula apresentadora de antígeno 
principal: APCs – Antigen Presenting Cells); 
● Amplamente distribuídas, com função 
primária de apresentar antígenos, uma vez que 
possui uma maquinaria eficiente para o 
processamento e apresentação; 
● Mais eficientes em estimular linfócitos T 
virgens; 
● Encontrada majoritariamente nos tecidos; 
● Fagocita e destrói Ags, mas como funções 
secundárias. 
 
▪ Seta maior: cél. dendrítica 
▪ Seta menor: linfócito T 
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Ags são capturados na pele por um grupo de células 
dendríticas chamada de Langerhans, que deixam 
esse tecido e entram no sistema linfático. As células 
dendríticas maduras dos tecidos infectados entram 
nos órgãos linfoides mais próximos e podem 
transferir alguns antígenos para as células 
dendríticas residentes. As cél dendríticas B7 
positivas estimulam as cél T virgens (apresentação 
ocorre aqui). 
A maturação das células dendríticas acontece no 
caminho da pele para o órgão linfoide. Sendo assim, 
esse tipo de célula vai perdendo sua capacidade 
fagocítica e aumentando a de apresentação. 
Nas imagens inferiores, de imatura para madura, 
percebe-se um aumento no número de moléculas 
de MHC e expressa moléculas de B7, estimuladoras 
de cél. T. 
Mastócitos 
● Derivadas de precursores da medula óssea e 
são encontrados nos tecidos, principalmente na pele 
e nas mucosas. Não são encontrados no sangue; 
● Grande importância na defesa contra 
helmintos e bactérias; 
● Possui grânulos citoplasmáticos contendo 
aminas vasoativas (histamina por exemplo) e 
enzimas; 
● Em sua superfície celular, possui um receptor 
(FceRI ou IgE) de altíssima afinidade com a 
imunoglobulina IgE. Quando se ligam, acontece uma 
ligação cruzada que causa a ativação e degranulação 
do mastócito; 
● Sintetiza e libera várias moléculas 
inflamatórias, principalmente mediadores lipídicos 
(prostaglandilas [PG], leucotrienos [LT], PAF e 
tromboxanos) e citocinas (TNF, IL-5); 
 
Seta laranja mostrando mastócito degranulado 
Quando os mastócitos degranulam eles morrem? 
Não. Só degranulam. Nesses grânulos tem heparina, 
citocinas. Ele liga na igE, a igE liga o antígeno e então 
faz com que haja a degranulação. 
Eosinófilos 
● Também vem de progenitores da medula 
óssea; 
● Libera citocinas (GM-CSF, IL-3 e IL5) 
envolvidas no recrutamento de outros eosinófilos; 
● Presente nas mucosas dos tratos 
respiratório, gastrointestinal e geniturinário; 
● Grânulos que contêm ptns tóxicas - ptn 
básica princial, ptn catiônica principal; 
● Armazenam e liberam enzimas – peroxidases 
eosinofílica e a colagenase, que levam ao 
remodelamento e dano tecidual; 
● Papel muito importante contra parasitas – 
verminoses e processos alérgicos. 
 
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AT1 Componentes da imunidade 
adaptativa 
Derivam do progenitor linfoide comum. São: 
Células NK 
● Não são consideradas linfócitos, pois não 
possuem receptores para antígenos específicos. 
Possuem receptores citoplasmáticos que 
reconhecem moléculas expressas nas células. Ao 
reconhecer essa molécula, recebe um sinal (+ ou -), 
sendo ( - ) para não matar e ( + ) para matar. 
Possuem grânulos citotóxicos/líticos, que contêm 
ptns que levam as células alvo à morte. Não 
reconhece mircrorganismos, mas alterações 
celulares; 
● Possuem importante papel na resposta 
imune contra células tumorais e infecções virais 
(uma das primeiras a serem ativadas); 
● Pode atuar de duas formas: reconhecendo 
anticorpos ligados à uma célula alvo ou 
reconhecendo alguma modificação na estrutura de 
determinada célula (que deixou de exercer sua 
função justamente por estar faltando algo ou por 
estar infectada por um microrganismo por 
exemplo), agindo sobre ela, provocando sua lise. 
 
 
 
A célula NK tem vários receptores em sua superfície. 
Cada um deles tem sua função, mas todas resultam 
ou na lise ou no mantimento da célula alvo. Se 
algum receptor “morre”, só os outros funcionam, o 
que pode resultar em problemas. 
Linfócitos 
● Quando inativos, possuem citoplasma 
pequeno, mas em ação, devido à produção de 
proteínas, aumenta de tamanho; 
● Principais células da imunidade adquirida; 
● Únicas células que expressam receptores 
de antígenos, cada qual com uma especificidade 
distinta para diferentes determinantes antigênicos 
– cada um tem receptores específicos para cada 
antígeno; 
● O repertório de receptores é gerado a 
partir de recombinação gênica aleatória por 
enzimas específicas; 
Subtipos: 
● Possuem diferentes funções, seus produtos 
proteicos (citocinas) e seus receptores; 
● Morfologicamente similares; 
● Linfócitos B: produção de anticorpos. 
Possuem em sua superfície um receptor chamado 
BCR (receptor da cél. B), uma 
imunoglobulina/anticorpo específico, único, que 
reconhece o seu determinante antigênico 
específico. Sua origem se dá por um precursor 
linfoide comum, que se diferencia em um linfócito 
B na medula óssea > maturação > receptores BCRs 
– moléculas de anticorpo na superfície > caem na 
corrente sanguínea e na linfa > alcança órgãos 
linfoides periféricos. 
 
 
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AT1 O local de diferenciação de cél. B varia conforme 
a espécie: 
 
● Linfócitos T: mediadores da imunidade 
celular, podendo ser TCD4 e TCD8. Existem, 
respectivamente, dois co-receptores,: 
- TCD4+ ou auxiliar [glicoproteínas que auxiliam 
outras cel na resposta imune, como os 
macrófagos, o próprio linfócito TCD8, o próprio 
linfócito B, cel da imunidade inata]. 
- TCD8+ ou citotóxico [glicoproteínas tóxicas para 
a cél alvo, muito parecida com a NK – atua em 
infecções virais e sobre células tumorais]). Quando 
reconhece a cél alvo pelo receptor específico, o 
linfócito T é ativado e libera grânulos líticos que 
levam a cél alvo à uma apoptose. Possui em sua 
superfície um receptor chamado TCR (receptor da 
cél. T), único e específico para cada linf. T, que 
reconhece seu determinante antigênico específico. 
Os correceptores ficam aderidos ao TCR. 
 
Só pode sair do timo e da medula linfócitos que não 
reagem fortemente com antígenos próprios. Se for 
um autoantígeno não acontece a maturação. 
À medida que envelhecemos, a produção de novos 
linfócitos cai, então fica mais difícil lidar com novos 
antígenos. Isso acontece porque o parênquima 
tímico, confome o envelhecimento, vai virando 
gordura e reduzindo de tamanho. Por isso a reação 
das vacinas nos idosos é menor, se comparada à 
das outras faixas etárias. Menos linfócitos = menos 
reconhecimento pelo sistema imune = menos 
reações e mais fácil matar o organismo do 
hospedeiro. 
 
● Primário: local de produção leucocitária - 
medula óssea e timo; 
● Secundário: onde acontece a resposta 
imunológica, onde os linfócitos serão ativados pela 
primeira vez. 
Assim, como o timo, a bursa de Fabricius, ao longo 
da vida, reduz a atividade de maturação de linfócitos. 
Com o passar do tempo é muito difícil encontrá-la em 
aves mais velhas. Esse órgão fica acima da cloaca e é 
composta por linfócitos B adultos ou imaturos e, em 
menor proporção, células T, macrcófagos, células 
dendríticas, além dos estromas epitelial e conjuntivo 
do órgão e o substrato vascular. 
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Não é interessante pro sistema imune ficar sempre 
ativado, pois aumenta a carga alostática, podendo 
ocasionar no desenvolvimento de doenças. 
Todo processo de maturação do linfócito B 
acontece na medula óssea, mas do T, acontece no 
timo. O precursor linfoide sai da medula > timo > 
recebe estímulos necessários > diferenciação com 
seus respectivos receptores > TCD4 ou TCD8 > cai 
no sangue e na linfa > alcançam os órgãos linfoides 
periféricos. 
Ao encontrar seu antígeno específico nos órgãos 
linfoides, iniciam a resposta imune adaptativa. 
 
Órgãos linfoides primários ou 
centrais 
Timo: possui córtex e medula e é dividido em várias 
trabéculas. Na região cortical ficam os timócitos, 
células que fazem o processo de diferenciação dos 
linfócitos T. 
Ocorre uma íntima interação entre o epitélio tímico 
e os timócitos na região cortical e entre as cél 
dendríticas e os macrófagos na região medular. 
 
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O timo é formadopor dois lobos e inúmeros lobos. 
É revestido por uma cápsula de tecido conjuntivo 
que envia delgados septos (marcados de verde) 
para o interior do órgão dividindo-o em lóbulos. 
Quando o precursor linfoide entra no timo, não é 
TCD4 nem TCD8. Chama-se DN – duplo negativo – 
pois ainda não expressa nenhuma das moléculas 
que o caracteriza ser um dos dois. A partir de 
interações com o epitélio tímico, cél dendríticas, 
macrófagos e com moléculas chamadas MHC – 
complexo principal de histocompatibilidade (o 
MHC codifica um grupo de antígenos ou proteínas 
encontrado na superfície das células, identificando 
e impedindo que um corpo estranho entre ou se 
espalhe no organismo) o DN é transformado em 
um Simples Positivo, único positiva, passando a 
expressar ou a molécula CD4 ou a CD8, tornando-
se diferenciado para sair do timo e ir para um órgão 
linfoide periférico. 
O que acontece se retirarmos o timo ou a bursa 
de fabrícius de um neonato? 
Esses procedimentos são chamados de timectomia 
e bursectomia. 
 
● Como os linfócitos TCD4 são extremamente 
relevantes no auxílio com relação às outras células 
do sistema imune, há um prejuízo muito grande; 
● Para implantes é algo positivo, pois a 
resposta imune é suprimida. 
● Depleção = redução; 
● Na bursectomia os plasmócitos 
desaparecem porque é o local de produção e 
maturação de cél. B. Sem elas não tem como 
produzir plasmócitos; 
● As imunoglobulinas (anticorpos) são 
produzidas pelos linfócitos B, então há uma queda 
mínima por esse motivo na timectomia e 
acentuada na bursa. 
Órgãos linfoides secundários 
/ periféricos 
Baço: fundamental na resposta a antígenos 
presentes no sangue. Rico em macrófagos que 
fagocitam células velhas e mortas. Diferentemente 
do linfonodo e das placas de Peyer, não possui 
circulação linfática. Possui uma poupa branca rica 
em linfócitos T, na região periarteriolar, e na região 
marginal (afastada das arteríolas), linfócitos B. 
Estes se organizam em folículos e, quando são 
ativados pelo reconhecimento antigênico, se 
proliferam, formando o centro germinativo e, por 
conseguinte, dão origem aos plasmócitos. 
 
Linfonodos: órgãos linfoides localizados nos 
pontos de convergência dos vasos linfáticos do 
sistema linfático. Tem uma região cortical (rica em 
folículos de cél. B), uma paracortical (presença 
maior de cél. T) e outra medular (macrófagos e 
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AT1 plasmócitos). Isso faz todo sentido, pois as cél B 
que se diferenciam na região cortical, descem para 
a região medular para serem eliminados pelos 
vasos eferentes. 
 
As células dendríticas levam os antígenos, através 
da linfa, até o baço pelos vasos aferentes. Dentro 
dele, encontram seu linfócito antígeno específico e 
os linfócitos diferenciados saem pelos vasos 
eferentes. 
As quimiocinas são citocinas, proteínas de baixo 
peso molecular que recrutam/atraem as cél para o 
local certo. Cél T, por exemplo, fica na região 
medular, enquanto a cel B fica na cortical. 
 
Em amarelo são os centros germinativos (locais de 
proliferação e diferenciação do linf B após encontrar 
seu antígeno em cél produtoras de anticorpo – 
plasmócitos). 
Tecido linfoide associado a mucosa (MALT) 
Responde a antígenos que entram através da 
mucosa. Um exemplo de MALT é a GALT, tecido 
linfoide associado ao intestino. 
A MALT possui células especializadas que entregam 
ags aos linfócitos abaixo do epitélio. Um exemplo são 
as placas de Peyer, cobertas por uma camada 
epitelial que contém células especializadas 
chamadas células M, que apresentam características 
de pregas na membrana no intestino. Elas pegam os 
ags e enviam para as células linfoides presentes na 
cúpula subepitelial, onde há folículos de células B, 
centros germinativos, células dendríticas e células T. 
Uma vez ativados, os linfócitos saem pelos vasos 
linfáticos aferentes. 
 
 
A estrutura das células M é diferenciada. Tem uma 
bolsa invaginada na lâmina própria, onde, após 
captar o ag por endocitose, chega até lá. Há 
macrófagos, células dendríticas, células B e T para 
resolver a infecção após sua ativação e produção 
de anticorpos. 
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Na pele também há várias cél. e componentes do 
sistema imune, como as cél. dendríticas na epiderme 
(Langerhans), vasos linfáticos e outras células 
dendríticas (na derme). Essas outras cél. dendríticas, 
após captar o ag, entram no vaso linfático até chegar 
a um órgão linfoide periférico para apresentar o ag 
aos linfócitos. 
 
Recirculação dos linfócitos 
Os órgãos linfoides estão conectados uns aos 
outros e aos tecidos pela circulação linfática e 
sanguínea. 
 
Como os linfócitos estão sempre circulando, a 
chance de encontrar seu antígeno específico é 
grande. A prof usou um modo legal de falar sobre 
esse círculo e é bom eu pensar assim também para 
outros esquemas: 
“Na maioria dos mamíferos, os linfócitos chegam à 
corrente sanguínea pelo vaso linfático de maior 
calibre, o ducto torácico. Depois, por meio das 
vênulas do endotélio, chegam ao paracórtex do 
linfonodo (onde tem várias células T). De lá, 
seguem para o ducto torácico novamente, por 
meio dos vasos linfáticos eferentes e assim 
sucessivamente.” 
 
Circulação dos linfócitos 
 
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Nos peixes, como não têm medula óssea, fazem a 
hematopoiese pelo rim cefálico e pelo baço. 
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