Ciclo menstrual Tratado de Ginecologia

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FISIOLOGIA MENSTRUAL
Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva
Bruno Ramalho de Carvalho
INTRODUÇÃO
A fisiologia menstrual é determinada pela sincronia extremamente
refinada entre hormônios secretados por diversos órgãos, com ação
autócrina e parácrina, e também pela atividade de
neurotransmissores que atuam como inibidores ou estimuladores
dessa secreção de hormônios. Todos os mecanismos ocorrem em
torno do eixo principal composto por hipotálamo, hipófise e ovários –
o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) –, que recebe a
interferência de áreas como córtex cerebral, adrenais e tireoide, e é
modulado por hormônios secretados pelo hipotálamo (hormônio
liberador de corticotropina – ACTH, do inglês, adrenocorticotropic
hormone; hormônio liberador de tireotropina – TRH, do inglês,
thyrotropin-releasing hormone; e dopamina), pela hipófise
(prolactina e tireotropina – TSH, do inglês, thyrotropin-stimulating
hormone) e pelo ovário (inibinas A e B, androgênios e hormônio
antimülleriano – AMH, do inglês, anti-Müllerian hormone), além dos
hormônios que compõem o próprio eixo. Sendo assim, alterações na
secreção, no metabolismo ou na excreção desses hormônios ou de
seus reguladores determinam o comportamento do ciclo ovulatório e
interferem em sua regularidade, bem como no volume e na duração
dos fluxos menstruais (Fritz e Speroff, 2011b).
Este capítulo aborda a fisiologia do eixo HHO, bem como a
resposta ovariana e uterina aos hormônios com ele envolvidos, que
culminam com a extrusão de um óvulo maduro e o preparo do
endométrio para a implantação embrionária, com o objetivo final de
produzir elementos para a manutenção de uma gestação até o
termo e o nascimento de uma criança saudável.
O EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVARIANO (HHO)
O eixo HHO é regulado por alguns hormônios essenciais para que
ocorram o recrutamento, o desenvolvimento e a seleção dos
folículos ovarianos, que culminam na extrusão de um óvulo maduro
e saudável, e na a produção de hormônios esteroides sexuais
femininos.
A partir de comandos do córtex cerebral, o hipotálamo libera o
hormônio secretor de gonadotrofinas (GnRH), do inglês,
gonadotrophin releasing hormone, de maneira pulsátil. A
pulsatilidade da secreção do GnRH é consequência da sua
interação coordenada a outros neurormônios, gonadotropinas
hipofisárias e esteroides gonadais, e regida por efeitos de
retroalimentação que envolvem neurotransmissores excitatórios
(glutamato, neuropeptídeo Y e norepinefrina) e inibitórios
(endorfinas e dopamina). Também atuam nessa regulação fatores
ambientais, tais como estresse, exercícios físicos e desnutrição, que
podem atuar como inibidores. Além disso, o ambiente hormonal
mais estrogênico ou progestagênico, dependendo da secreção
ovariana, leva a alteração na amplitude e frequência desses pulsos,
sendo, portanto, o comando central e periférico (Fritz e Speroff,
2011b) (Figura 3.1).
Os hormônios hipotalâmicos atingem a hipófise trazidos pelo
sistema porta-hipofisário, uma trama vascular que descende pela
haste hipofisária e comunica esses dois compartimentos. A hipófise,
então, em resposta à secreção de GnRH, produz duas
gonadotrofinas: hormônio folículo-estimulante – FSH (do inglês,
follicle-stimulating hormone) e hormônio luteinizante – LH (do inglês,
luteinizing hormone). O primeiro, FSH, como o próprio nome diz,
tem por função estimular o recrutamento e o crescimento dos
folículos ovarianos e a seleção para dominância até que o óvulo
esteja maduro para ser fecundado; o segundo, LH, tem como
finalidade produzir a luteinização das células somáticas foliculares
(teca e granulosa), completar a maturação do óvulo e promover a
ovulação (Fritz e Speroff, 2011b). A secreção de gonadotrofinas pela
hipófise em resposta aos pulsos de GnRH também sofre
retrocontrole pelos esteroides ovarianos. O estradiol ovariano tem
basicamente um papel estimulador na síntese e armazenamento
das gonadotrofinas, sendo seu papel liberador bastante acanhado.
Ao contrário, a progesterona tem papel ativo na liberação das
gonadotrofinas pela hipófise previamente sensibilizada pela ação
dos estrogênios (Fritz e Speroff, 2011b) (Figura 3.1).
Figura 3.1. Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano e seus principais reguladores.
Finalmente, o ovário, em resposta aos comandos hipotálamo-
hipofisários, produz os esteroides sexuais, sendo eles os
estrogênios e a progesterona (Figura 3.1).
Os esteroides sexuais são produzidos a partir da molécula de
colesterol obtida na dieta ou pela molécula endógena, produzida
principalmente no fígado. O colesterol circulante é captado no órgão
onde a esteroidogênese ocorrerá (gônadas, adrenal, fígado, tecido
adiposo, entre outros) e convertido inicialmente em progesterona. A
cascata da esteroidogênese envolve inúmeras enzimas, porém, de
maneira simplificada, caracteriza-se pela perda de carbonos
agregados ao anel ciclopentanoperidrofenantreno, e leva o
colesterol à conversão a progesterona (com 21 carbonos), a
androgênio (com 19 carbonos) e, por fim, a estrogênio (com 18
carbonos) (Fritz e Speroff, 2011a) (Figura 3.2).
Figura 3.2. O anel ciclopentanoperidrofenantreno e os esteroides derivados:
progesterona, com 21 carbonos; testosterona, com 19 carbonos
(androgênios); e estradiol, com 18 carbonos (estrogênios).
A produção de esteroides sexuais pelo ovário envolve as
populações de células da granulosa e da teca, por meio do
“mecanismo das duas células”, o qual será discutido mais em
seguida, neste capítulo. Importa aqui comentar que, para que haja
síntese de qualquer esteroide, é necessário que a célula tenha
acesso ao colesterol plasmático ou a algum hormônio precursor
àquele que será sintetizado.
A FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS
O folículo ovariano é composto por um óvulo central e duas outras
populações de células somáticas que se dispõem em camadas: a
granulosa, interna, e a teca, externa. Durante o período embrionário,
as células precursoras das células germinativas migram para a
região da crista gonadal, de forma que, por volta da quinta semana
de desenvolvimento, o embrião terá o ovário formado (Palma et al.,
2012). Essas células precursoras denominadas oogônias, ainda
diploides, multiplicam-se a ponto de atingir uma população de 6 a 8
milhões de células, entre 16 e 20 semanas de gestação. Nessa
fase, parte daquelas células inicia o processo de meiose para formar
as células germinativas femininas e passa a ser denominada óvulos,
mas agora com 23 cromossomos (22 somáticos e um sexual – X).
Cerca de 75% dessas células entram em processo degenerativo e
são perdidos ainda durante a vida intrauterina, de forma que, ao
nascimento, a população de óvulos formados é reduzida a cerca de
2 milhões (Baker, 1963; Oktem e Urman, 2010) (Figura 3.3).
Uma vez diferenciadas em óvulos, a camada de células
estromais que os circundam transformam-se em células da
granulosa inativas, com formato fusiforme, e, assim, dão origem aos
folículos primordiais (Palma et al., 2012). Já a teca terá sua
formação mais adiante, ao longo do desenvolvimento folicular. O
processo de formação dos folículos primordiais completa-se até o
sexto mês depois do nascimento (Oktem e Urman, 2010), mas a
divisão celular do óvulo fica estacionada no diplóteno da primeira
meiose e assim permanece durante o período da infância. Apesar
do estado de quiescência em que se encontram durante a infância,
o processo de atresia dos folículos primordiais continua a ocorrer, de
maneira que grande parte da população de células germinativas não
chega à fase adulta reprodutiva; quando a puberdade chega, aquela
população já está reduzida a pouco mais de 400 mil folículos
primordiais, destinados ao abastecimento de todo o período de vida
fértil da mulher (Figura 3.3) (Baker, 1963; Oktem e Urman, 2010;
Monniaux et al., 2014).
Figura 3.3. População de células germinativas femininas desde a vida
intrauterina até o fim do período reprodutivo. Adaptada de: Monniaux et al.,
2014; Baker, 1963.
FOLICULOGÊNESE E ESTEROIDOGÊNESE
O ovário, em resposta à ação das gonadotrofinas, realiza
basicamente doisprocessos: a esteroidogênese, ou produção de
esteroides sexuais, e a foliculogênese, que é o recrutamento e o
desenvolvimento dos folículos ovarianos. Esses dois processos,
apesar de distintos, estão diretamente relacionados, uma vez que a
produção de hormônios depende da proliferação e da atividade das
células somáticas foliculares.
O processo de foliculogênese tem início com o recrutamento
folicular, durante o qual os folículos quiescentes tornam-se ativos e
capazes de se desenvolver. O mecanismo de ativação folicular será
discutido mais adiante neste capítulo. Uma vez ativado e recrutado
o folículo, as células da granulosa que o compõem sofrem
transformação morfológica e tornam-se cuboides. Nesse momento,
o folículo passa a ser denominado folículo primário.
O folículo primário inicia o seu crescimento multiplicando o
número de camadas das células da granulosa ao redor do óvulo e é
considerado folículo secundário ao completar duas camadas de
células da granulosa. Aqui se inicia também a formação das células
da teca, que se originam do estroma perifolicular. A partir desse
estágio, secundário, o folículo passa a ser mais sensível à ação do
FSH, o qual determina a proliferação de células da granulosa e leva
o folículo ao estágio terciário, com três camadas. Finalmente, o
folículo pré-antral multilamelar, com quatro ou mais camadas, torna-
se claramente dependente do FSH – essa dependência do FSH
inicia-se a partir do estágio secundário e, antes disso, outras
moléculas são responsáveis pela progressão do folículo, tais como:
ativinas, BMPs (do inglês, bone morphogenetic proteins) e GDF-9
(do inglês, growth-differentiation factor 9) (Fritz e Speroff, 2011c).
Também compõem o folículo as células da teca, que se
proliferam e passam a produzir androgênios pelo estímulo do LH.
Apenas as células da teca, externas no folículo, são vascularizadas,
de maneira que são as únicas com acesso ao colesterol plasmático
e, portanto, as únicas com capacidade de produzir os primeiros
esteroides da cascata. Sendo assim, cabe à teca produzir
progesterona e androgênios, os quais entram nas células da
granulosa por difusão e, por ação da enzima aromatase, se
convertem em estradiol pela ação do FSH (Fritz e Speroff, 2011c). A
granulosa avascular (Fraser e Lunn, 2001) converte apenas os
precursores que lhe são oferecidos pela teca. A produção de
estradiol pela granulosa é proporcional ao número de células da
granulosa que se prolifera no folículo, tendo impacto sistêmico em
diferentes órgãos, inclusive o útero. Tal interação entre as células da
teca e da granulosa para a produção de esteroides sexuais
ovarianos é chamada de “mecanismo das duas células” (Figura 3.4),
em que cada célula tem seu papel bem definido, variável de acordo
com a fase do ciclo (Fritz e Speroff, 2011c).
Figura 3.4. Produção de esteroides sexuais pelo “mecanismo das duas
células”.
Quando o folículo atinge a condição multilamelar, as células da
granulosa começam a secretar o fluido folicular, que se acumula
entre as células e cria lacunas que se confluem e formam a
cavidade folicular ou antral – define-se o estágio de folículo antral. O
fluido tem função de facilitar a troca de substâncias entre as células
da granulosa e óvulo no chamado crosstalk folicular e exerce
regulação do processo de maturação do óvulo (Fortune et al., 2004;
Bianchi et al., 2016). Além dessa função de mediador, o fluido
folicular tem papel no processo de ovulação. O acúmulo do fluido no
interior do folículo permite crescimento rápido, de maneira que o
folículo cresce de 15 a 20 mm em cerca de 10 dias. O crescimento
do volume de fluido folicular ocorre em direção à superfície do
ovário, onde a resistência do tecido é menor, já que no estágio pré-
ovulatório, quando o volume folicular é máximo, apenas uma
camada de células do epitélio germinativo ovariano (camada que
recobre o ovário) separa o folículo da cavidade peritoneal – é o
chamado estigma ovulatório –, o que facilita a extrusão do óvulo
para a cavidade pélvica (Fritz e Speroff, 2011c).
A cavidade antral que se forma no folículo promove a
diferenciação das células da granulosa em dois tipos com funções
distintas: as células da granulosa do cumulus (CC), que são aquelas
que permanecem aderidas ao óvulo, e as células da granulosa
mural (CGM), que compõem a parede do folículo juntamente com a
teca. As CCs têm função predominante de suporte ao crescimento e
diferenciação do óvulo, além de produção do ácido hialurônico, que
permite a expansão do cumulus para o êxito ovulatório; em
contrapartida, as CGMs têm função endócrina mais proeminente,
sendo a esteroidogênese nessas células francamente superior à das
CCs. A proximidade ou não do óvulo tem papel fundamental na
determinação das características específicas dessas duas
populações celulares (Li, 2000). Também em decorrência da
expansão do antro pelo aumento de fluido folicular, as células
circunjacentes do estroma são comprimidas e definem a formação
da camada mais externa da teca, denominada de teca externa.
Sendo assim, na fase antral, o folículo possui, além do óvulo, quatro
populações de células distintas: as células da granulosa mural, da
granulosa do cumulus, da teca interna e da teca externa.
A cada ciclo, cerca de mil folículos são recrutados, ou seja, saem
do estado de quiescência para tornarem-se ativos. Esse processo
de desenvolvimento inicial do folículo tem duração estimada de
cerca de 175 dias, ou seja, o folículo selecionado para ovulação em
um ciclo necessita de três a quatro meses de desenvolvimento a
partir do recrutamento (Gougeon, 1986). Todos eles iniciam seu
desenvolvimento, porém, ao longo do processo de foliculogênese, a
grande maioria entra em processo de atresia (Matsuda et al., 2012);
essa perda de folículos é mais significativa na passagem de
primordial para primário e de primário para secundário, mas ocorre
durante todas as fases de desenvolvimento folicular, de maneira que
apenas alguns, cerca de 8 a 20, chegam ao estágio antral. São
esses os folículos com verdadeiro potencial de completar o seu
desenvolvimento e atingir o estágio de maturidade – os chamados
folículos antrais iniciais –, que refletem o pool de reserva ovariana,
uma vez que são proporcionais ao número de folículos primordiais
presentes no ovário (Monniaux et al., 2014).
No estágio antral inicial, os folículos têm cerca de 2 a 8 mm de
diâmetro. Nessa fase são dependentes de FSH para o seu
crescimento e, portanto, possuem receptores para esse hormônio,
que são autorregulados positivamente, ou seja, quanto maior a ação
do FSH, mais receptores surgem na superfície dessas células,
aumentando a sensibilidade do folículo a esse hormônio. Sendo
assim, quanto maior o folículo, maior a sensibilidade ao FSH. Por
algum motivo ainda não conhecido, um dos folículos do pool se
destaca e apresenta crescimento mais acelerado que os demais, o
que faz com que ele se torne cada vez mais sensível e responsivo
ao FSH do que seus pares em crescimento. Nessa fase, a produção
de estradiol é máxima, o que promove feedback negativo sobre a
hipófise, reduzindo parcialmente a liberação de FSH na circulação
(Fritz e Speroff, 2011a). Para aquele folículo maior e mais sensível,
essa pequena queda na liberação de FSH não interferirá em seu
desenvolvimento, entretanto, para todos os demais, haverá a
desaceleração do crescimento, a qual culminará na atresia do
folículo. Estabelece-se, dessa maneira, a dominância folicular, em
que apenas um completará seu desenvolvimento e será ovulado,
enquanto os demais sofrerão atresia (Matsuda et al., 2012).
Ao final da fase folicular, já como folículo pré-ovulatório, as
células da granulosa passam a expressar também receptores para o
LH, até então presentes apenas na teca. O aumento desses
receptores na superfície das células granulosa, associado à redução
dos receptores de FSH pelo mecanismo de autorregulação, leva à
mudança no padrão de dependência do folículo do FSH para uma
fase LH-dependente. A partir desse momento, a secreção de LH
pela hipófise determinaráa transformação luteínica dessas células,
juntamente com a teca, além de dar início ao preparo do folículo
para o processo ovulatório. É também nessa fase que a secreção
local de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF – do inglês,
vascular endothelial growth factor) estimulada pelo LH promove o
aumento da vascularização local já na fase pré-ovulatória, mas de
maneira mais significativa após a ovulação durante o
desenvolvimento do corpo lúteo (Otani et al., 1999). Nesse
momento, o folículo libera pequenas quantidades de progesterona
(Guerrero et al., 1976), a qual atinge a hipófise previamente
sensibilizada pelas altas concentrações de estradiol da fase final do
crescimento folicular e promove a liberação das gonadotrofinas
armazenadas, mais acentuadamente de LH (Couzinet et al., 1992).
Esse pico de LH é fundamental para o término da maturação
folicular e o desencadeamento da ovulação, que ocorrerá 36 horas
após (Figuras 3.5 e 3.6) (Fritz e Speroff, 2011c).
Figura 3.5. Regulação endócrina e parácrina da dinâmica folicular, desde o
recrutamento do folículo primordial até a ovulação.
Figura 3.6. Dinâmica hormonal do ciclo menstrual.
Além de estimular a neovascularização local, o LH também tem
papel na produção de substâncias proteolíticas e prostaglandinas.
As primeiras serão responsáveis pela digestão da parede folicular,
tornando-a mais fina e distensível. A segunda, a prostaglandina,
agirá sobre as células de musculatura lisa que circundam o folículo,
promovendo a contração delas e a ruptura do estigma ovulatório por
conta da pressão sobre a superfície ovariana, liberando o óvulo, o
fluido folicular e algumas células do cumulus oocitário na cavidade
peritoneal. O complexo ovulado é, então, captado pelas fimbrias da
tuba ovariana, onde inicia seu trajeto rumo ao útero. Além disso, o
LH reativará a meiose do óvulo interrompida no diplóteno da
segunda meiose. No momento da ovulação, o óvulo apresenta o
primeiro corpúsculo polar estruído, porém a meiose somente se
completará caso a fecundação ocorra (Fritz e Speroff, 2011c).
As células da parede folicular que permanecem no ovário após a
ovulação, composto por células da teca e por células da granulosa,
ambas sensibilizadas para ação do LH, entram em processo de
luteinização. A síntese de esteroides é direcionada para a produção
de progesterona, a qual terá papel fundamental na transformação
endometrial e nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário.
O processo de implantação será abordado mais adiante.
MECANISMO DE ATIVAÇÃO FOLICULAR E A
RESERVA OVARIANA
O mecanismo de manutenção do repouso ovariano ainda não está
completamente estabelecido. Sabe-se que há participação
importante de um hormônio secretado pelos folículos menores,
principalmente folículos secundários e antrais iniciais, denominado
AMH. Embora esse hormônio tenha sido descrito primariamente em
homens com a função de impedir o desenvolvimento dos ductos de
Müller durante o período embrionário, sua descoberta em tecido
ovariano a partir das 36 semanas de gestação até a menopausa
suscitou a ideia da sua participação na reprodução feminina. Vários
estudos têm demonstrado que o AMH atuando de maneira parácrina
dentro do próprio ovário reduz a sensibilidade dos folículos à ação
do FSH, mantendo-os em repouso (Durlinger et al., 2002).
O AMH faz parte da superfamília das TGF-β (transforming growth
factor beta), juntamente com as inibinas, ativinas, as proteínas
morfogenéticas ósseas (bone morphogenetic proteins – BMPs), os
fatores de crescimento e diferenciação (growth and differentiation
factors – GDFs) e o complexo Kit e Kit-Ligand; todos eles parecem
estar envolvidos no processo de ativação de folículos primordiais ou
na manutenção de sua quiescência (Durlinger et al., 2002). A
comunicação bidirecional entre as células da granulosa e óvulo
(crosstalk) é imprescindível para a progressão do desenvolvimento
folicular (Eppig, 2001). Essas moléculas de sinalização extracelular
citadas acima estão diretamente implicadas nesse diálogo, são
expressas e secretadas pelos óvulos e agem na regulação do
recrutamento dos folículos primordiais (Knight e Glister, 2006),
apesar de também terem papel no desenvolvimento folicular antral
(Kim, 2012).
Outras vias de sinalização vêm sendo muito estudadas como
responsáveis pela manutenção da quiescência folicular, tais como a
via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A ativação da PI3K é
mantida por sinais extracelulares e parece ser responsável pela
sobrevivência dos folículos primordiais (Liu et al., 2006). A
comunicação entre os óvulos e as células da granulosa que os
envolvem depende de suas sinalizações interativas, e o principal
ligante-receptor é o receptor de proteína tirosina quinase (RPTK) ou
Kit e seu ligante, Kit-ligante (KL), citados acima como membros da
superfamília das TGF-β (Liu et al., 2006). O Kit encontra-se na
superfície de todos os óvulos (em repouso e em crescimento) e o KL
é também produzido pelas células da granulosa de todos os
folículos (Gougeon, 2011). Nos estágios iniciais dos folículos, em
que receptores de FSH ainda não são expressos, o crescimento
folicular é dependente da sinalização do Kit com o KL (Albertini e
Barrett, 2003), a qual ativa a via PI3K presente nos óvulos e conduz
à ativação dos folículos em repouso (Gougeon, 2011). A via PI3K
tem como inibidor o PTEN (homólogo da fosfatase e da tensina
deletado no cromossomo 10), produzido no ovário como regulador
de proliferação e sobrevivência celular (Kim, 2012).
Esse mecanismo complexo de sinalizadores depende da
manutenção da integridade ovariana e da unidade folicular, de
maneira que o crosstalk esteja preservado. Habitualmente essa
comunicação é feita através das gap junctions, que são canais de
comunicação intercelulares (Li e Albertini, 2013). Folículos retirados
do ambiente ovariano são rapidamente ativados e entram em
processo de atresia (Durlinger et al., 2002; Sun et al., 2015).
O ENDOMÉTRIO E A IMPLANTAÇÃO
EMBRIONÁRIA
O endométrio é composto de múltiplas camadas e pode ser dividido
em duas porções distintas: a camada basal, responsável pelo
processo de regeneração após a descamação menstrual, e a
camada funcional, que se transforma de maneira mais ativa ao
longo do ciclo e é descamada mensalmente na ausência de
implantação embrionária (Fritz e Speroff, 2011d).
As transformações endometriais que ocorrem em resposta a toda
a produção hormonal ovariana têm como objetivo final o preparo do
útero para a implantação do embrião formado. Nesse sentido,
podemos dividir de maneira didática o ciclo menstrual em duas
fases bastante distintas em termos de perfil hormonal. A fase de
crescimento folicular, caracterizado pelo aumento das camadas de
células da granulosa, crescimento do óvulo e produção
predominante de estradiol, é denominada de fase folicular e ocorre
na primeira metade do ciclo menstrual. Enquanto o período pós-
ovulatório, caracterizado pelo desenvolvimento do corpo lúteo e a
produção predominante de progesterona, é denominada fase
secretora ou lútea e ocorre durante a segunda metade do ciclo
menstrual.
Um ciclo ovulatório normal dura em média de 24 a 38 dias
(Munro, 2017); a duração do corpo lúteo saudável é sempre fixa, de
12 a 14 dias; sendo assim, o que varia entre diferentes indivíduos é
a fase folicular, que pode ser maior ou menor dependendo do tempo
que folículo leva para se desenvolver e ovular (Fritz e Speroff,
2011c).
O início da fase folicular é marcado pela descamação menstrual
de um endométrio preparado no ciclo precedente no qual a
implantação não ocorreu, portanto o papel inicial do estradiol é o de
cicatrizar o endométrio cruento após a descamação. O epitélio
endometrial é colunar e glandular, repleto de receptores
estrogênicos, e, em resposta ao estradiol produzido pelo folículo,
prolifera, evidenciando a pseudoestratificação e proliferação
glandular de maneira que essas últimas coalescem ao final da fase
proliferativa. Esse período é histologicamente marcado por inúmeras
figuras de mitose. O estroma se modificade denso a edemaciado e
em seguida torna-se frouxo (Fritz e Speroff, 2011d).
A irrigação endometrial é feita por ramos das artérias arqueadas,
que descendem das ilíacas internas. Ao margear o útero, as artérias
arqueadas projetam vários ramos menores que penetram o
miométrio perpendicularmente à cavidade endometrial e se
responsabilizam pela nutrição miometrial e endometrial; são as
chamadas arteríolas espiraladas. Paralelamente ao crescimento
epitelial e estromal, ocorre o desenvolvimento dessas arteríolas
espiraladas, que se desenvolvem até próximo à superfície epitelial
do endométrio; esse aumento da vascularização local permitirá uma
adequada irrigação do tecido em expansão.
Os receptores de estrogênios na superfície das células são
autorregulados pelo próprio estradiol, portanto, ao longo do ciclo, a
sensibilidade local à ação desse hormônio aumenta na mesma
proporção de sua produção. Quando o endométrio atinge certa
maturidade e já está proliferado, ele passa também a expressar
receptores de progesterona que terão papel importante na próxima
etapa do preparo endometrial, a diferenciação desse tecido durante
a fase lútea (Fritz e Speroff, 2011d). A progesterona, em
contrapartida, inibe os receptores estrogênicos, o que reduz seu
efeito proliferativo.
Após a ovulação, a progesterona passa a ser predominante, e o
endométrio já sensibilizado pelo estrogênio desacelera a atividade
proliferativa e inicia a diferenciação das glândulas do epitélio
pseudoestratificado, tornando-as mais tortuosas e promovendo o
acúmulo de glicogênio e glicoproteínas no citoplasma dessas
células. Essas substâncias terão papel importante na nutrição do
embrião nos estágios iniciais da implantação, enquanto o trofoblasto
ainda não recebe aporte sanguíneo adequado (Burton et al., 2001).
Além disso, as arteríolas espiraladas tornam-se mais enrodilhadas e
sua parede, menos resistente, a fim de facilitar a implantação e a
invasão do vaso pelo trofoblasto. Essa fase secretora é assim
chamada porque inúmeras glicoproteínas e peptídeos são
secretados na cavidade endometrial a partir do endométrio, tais
como imunoglobulinas e proteínas ligadoras (Fritz e Speroff, 2011d).
O pico da produção de progesterona pelo corpo lúteo ocorre sete
dias após a ovulação, ou seja, no meio da fase lútea. Nessa etapa,
a diferenciação endometrial é máxima e é quando se espera que o
embrião, geralmente fecundado na trompa, estará chegando ao
útero, ou seja, é o momento em que a chance de implantação é
máxima. Esse período, chamado de “janela de oportunidade”, dura
apenas alguns poucos dias, após os quais o endométrio se torna
menos receptivo e as chances de gravidez diminuem (Diedrich et
al., 2007).
Ao adentrar a cavidade endometrial, dois a três dias após a
ovulação, o trofoblasto embrionário inicia a produção de
gonadotrofina coriônica humana – hCG (do inglês, human chorionic
gonadotrophin), um hormônio com características moleculares muito
semelhantes ao LH (Fritz e Speroff, 2011a). Por isso, o hCG se liga
de maneira cruzada nos receptores de LH no ovário e mantém o
estímulo sobre o corpo lúteo, o que manterá a produção de
progesterona, capaz de estabilizar o endométrio enquanto a
placenta em formação não se torna autossuficiente. É um processo
simbiótico em que o hCG placentário (trofoblasto) mantém o corpo
lúteo e a progesterona do corpo lúteo mantém o endométrio íntegro
até que a placenta se desenvolva. Ao redor das 12 semanas de
gestação, quando a primeira onda de invasão trofoblástica se
completa, a produção de hCG pela placenta é reduzida e o corpo
lúteo degenera gradualmente, mas agora a placenta já é
autossuficiente na produção dos hormônios que manterão a
gestação até o final (Atwood e Vadakkadath Meethal, 2016).
Caso a implantação embrionária não ocorra, o corpo lúteo, que
não receberá novos estímulos de LH, reduzirá a produção de
progesterona, o que promove a liberação de enzimas líticas dos
lisossomos e a liberação de prostaglandinas pelo endotélio dos
vasos endometriais. Por ação das prostaglandinas, a musculatura
lisa vascular sofre espasmos repetidos que levam à instabilidade do
endométrio, isquemia do tecido em toda sua extensão e necrose.
Todo esse processo culmina com a descamação de toda a camada
funcional do endométrio, que, somando-se com um exsudato
inflamatório, hemácias e enzimas proteolíticas, formará o fluxo
menstrual, que marca o início de um novo ciclo. A eliminação do
conteúdo uterino é facilitada pela ação de prostaglandinas no
miométrio que induzem contração dele e pela presença de
substâncias fibrinolíticas que liquefazem o tecido e a fibrina local
(Fritz e Speroff, 2011d). O estancamento do sangramento menstrual
será feito por uma combinação de vasoconstrição das espiraladas
colapsadas, microtrombos que farão o tamponamento inicial dos
vasos sangrantes e o efeito cicatricial do estrogênio, que será
produzido a partir de uma nova onda de folículos em crescimento no
novo ciclo que se inicia (Christiaens et al., 1982).
Embora bastante complexo, o maquinário reprodutivo feminino
funciona de maneira sinérgica entre as estruturas do eixo HHO e o
útero (Figura 3.7). O equilíbrio desse sistema pode ser facilmente
modificado e o ciclo ovulatório, interrompido por alterações em
diversos outros órgãos e sistemas do organismo feminino, sejam
elas orgânicas ou funcionais. Nesse sentido, o entendimento da
fisiologia do ciclo menstrual é imprescindível para o adequado
diagnóstico e tratamento das irregularidades menstruais,
infertilidade e outras queixas associadas ao ciclo reprodutivo
feminino.
Figura 3.7. Modificações no sistema reprodutivo feminino ao longo do ciclo
menstrual.