Climatério Tratado de Ginecologia

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CLIMATÉRIO: CONCEITO, EPIDEMIOLOGIA,
PATOGENIA E CONSEQUÊNCIAS DO
HIPOESTROGENISMO
Maria Celeste Osório Wender
Mona Lúcia Dall’Agno
CONCEITO
O climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da
mulher, caracterizado por uma gama de modificações endócrinas, biológicas e
clínicas, compreendendo parte da menacme até a menopausa. Essa, por sua vez, é
definida como o último período menstrual, identificado retrospectivamente após 12
meses de amenorreia. O intervalo, do início dos sintomas de irregularidade menstrual
até o final do primeiro ano após a menopausa, é chamado de perimenopausa.
A menopausa é um evento fisiológico e inevitável que ocorre devido ao
envelhecimento ovariano e sua consequente perda progressiva de função.
Usualmente, ocorre de forma natural no final da quarta e início da quinta década de
vida (Armeni et al., 2016), com variações devidas a diferenças étnicas, regionais,
ambientais e comportamentais, como o tabagismo. Conforme dados de uma
metanálise (Schoenaker et al., 2014) envolvendo os seis continentes mundiais, a
idade média geral da menopausa no mundo foi descrita como 48,78 anos, variando
entre 46 e 52 anos. A idade da menopausa foi reportada abaixo dessa média nos
países da América Latina, assim como na África, Ásia e Oriente Médio (Schoenaker
et al., 2014).
A menopausa que ocorre antes dos 40 anos de maneira espontânea ou artificial é
chamada menopausa precoce. A importância dessa diferenciação se dá devido às
implicações clínicas próprias do quadro e indicação específica de tratamento (Armeni
et al., 2016).
Essas e outras etapas da vida reprodutiva feminina são regidas pela função
ovariana e sua respectiva produção hormonal. Sua classificação é fundamental do
ponto de vista clínico e científico, utilizando-se para o estadiamento aquele proposto
em 2001 (Soules et al., 2001) e revisado em 2011 (Harlow et al., 2012) pelo Stages of
Reproductive Aging Workshop: STRAW + 10. A classificação compreende a vida
reprodutiva feminina desde a menarca e é dividida em três principais categorias
(reprodutiva, transição menopausal e pós-menopausa) e suas subdivisões,
totalizando 10 categorias descritas por uma terminologia-padrão. A base para
diagnóstico e classificação nos estágios reprodutivos são as mudanças observadas
no ciclo menstrual. Os sintomas apresentados e critérios de apoio descritos
(contagem de folículos antrais, dosagem de hormônio antimülleriano (AMH), inibina B
e hormônio folículo-estimulante – FSH) não são utilizados como critérios diagnósticos
para mulheres saudáveis. Já para aquelas portadoras de síndrome de ovários
policísticos e insuficiência ovariana primária ou para aquelas submetidas a
procedimentos cirúrgicos capazes de alterar o ciclo menstrual sem determinar o
esgotamento total dos hormônios ovarianos (ablação endometrial, ooforectomia
unilateral ou histerectomia), o diagnóstico e a classificação devem ser realizados
baseando-se nos critérios de suporte e sintomatologia, já que mudanças no ciclo
menstrual podem ser explicadas pela patologia de base (Harlow et al., 2012) – Figura
53.1.
Menarca Última menstruação (0)
Estágios -5 -4 -3b -3a -2 -1 +1a +1b +1c 2
Terminologia
Reprodutivo Transição menopausal Pós-menopausa
Inicial Pico Final Inicial Final Inicial Final
Perimenopausa
Duração Variável Variável 1-3 anos 2 anos (1+1) 3-6 anos Até o fimda vida
Critérios principais
Ciclo
menstrual
Variável
a
regular
Regular Regular Variações
sutis no
fluxo e
duração
Duração
variável
Amenorreia 
> 60 dias
Critérios de apoio
Endócrinos
FSH
AMH
Inibina B
Baixo
Baixo
Variável
Baixo
Baixo
Levemente
elevado
Baixo
Baixo
> 25 UI/L
Baixo
Baixo
Elevado
Baixo
Baixo
Estabilizado
Muito baixo
Muito baixo
CFA* Baixa Baixa Baixa Baixa Muito baixa Muito baixa
Características descritivas
Sintomas
Sintomas
vasomotores
prováveis
Sintomas
vasomotores
muito
prováveis
Sintomas
urogenitais
Figura 53.1. Sistema de estagiamento do Stages of Reproductive Aging Workshop + 10 (STRAW
+10) para mulheres. * CFA: contagem de folículos antrais. Adaptada de: Harlow et al., 2012.
EPIDEMIOLOGIA
A população mundial tem sofrido o impacto de um processo de envelhecimento
acelerado nos últimos anos, resultando no aumento da longevidade.
No Brasil, segundo os últimos dados publicados pelo Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística (IBGE), em 2015, a expectativa de vida ao nascer para as
mulheres é de 79,1 anos, determinando aproximadamente metade da vida no período
peri e pós-menopáusico, além do aumento exponencial do número absoluto de
mulheres nessa fase (IBGE, 2015). Conforme o Departamento de Informática do
Sistema Único de Saúde (Datasus), em 1990, aproximadamente 4,7 milhões de
mulheres no Brasil estavam na faixa etária entre 50 e 59 anos; já em 2012, esse dado
aumentou para 9,8 milhões.
Em um estudo de base populacional realizado no sudeste do Brasil com mulheres
entre 45 e 60 anos, 32% encontravam-se na pré ou perimenopausa e 68% estavam
na pós-menopausa. A média de idade de ocorrência da menopausa foi de 46,5 ± 5,8
anos (Lui Filho et al., 2015).
Mais de 80% das mulheres pós-menopáusicas reportam ao menos um sintoma
relacionado a esse período, sendo os vasomotores os mais comuns (Avis et al.,
2015).
PATOGENIA
A menopausa, apesar de poder ser influenciada pelo eixo hipotálamo hipofisário, é
um evento ovariano secundário à atresia fisiológica dos folículos primordiais; sua
ocorrência pode ser natural ou artificial, após procedimentos clínicos ou cirúrgicos
que levem à parada da produção hormonal ovariana (Speroff, 2002).
A produção de folículos ovarianos pelas mulheres se inicia a partir da oitava
semana de vida intrauterina por meio da rápida multiplicação mitótica das células
germinativas. Já o envelhecimento do sistema reprodutivo inicia-se pouco tempo
depois, ativando o processo de apoptose celular após atingir o número máximo de
folículos primordiais – cerca de 7 milhões –, por volta da vigésima semana de
gestação. Até o nascimento, cerca de 70% do pool folicular será perdido por meio
desse processo, e ao chegar à puberdade, fase em que os ovários se tornarão
funcionalmente ativos, restarão em média 300 a 500 mil folículos (American College
of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice, 2014;
Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008).
Até que seu número se esgote na pós-menopausa, os folículos crescem e sofrem
atresia de forma contínua. Esse processo é irrecuperável e ininterrupto,
independentemente de situações como gravidez ou de períodos de anovulação. Dos
milhões de folículos formados na vida intraútero, apenas 400 terão seu crescimento
resultando em ovulação durante o menacme; o restante é perdido pelo processo de
atresia. O declínio paralelo da quantidade e qualidade dos folículos contribui para a
diminuição da fertilidade. Além disso, o consumo do pool folicular com o passar dos
anos determina alterações hormonais importantes, responsáveis pelas alterações
fisiológicas características do período peri e pós-menopáusico (Speroff, 2002;
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic
Practice, 2014).
A transição menopausal é caracterizada pela irregularidade do ciclo menstrual
devido à variabilidade hormonal e ovulação inconstante. A diminuição maciça do
número de folículos ovarianos resulta na queda gradual da inibina B, que, por sua
vez, desativa o feedback negativo sobre a hipófise, liberando a secreção de FSH na
tentativa de aumentar o recrutamento folicular. O resultado dos níveis elevados de
FSH é a aceleração da depleção folicular até o seu esgotamento (Burger et al., 2008;
Hale et al., 2014).
Enquanto houver folículos suficientes, a ovulação ainda é mantida e os níveis de
estradiol permanecerão dentro da normalidade. A contínua perda da reserva folicular
diminui os níveis de estradiol que não são mais suficientes para estimular o pico de
hormônio luteinizante (LH), encerrando, assim, os ciclos ovulatórios. Sem a ovulação
propriamentedita, não há produção de corpo lúteo e consequentemente de
progesterona, além de os níveis de estradiol não serem suficientes para estimular o
endométrio, levando à amenorreia (Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
Na pós-menopausa, na tentativa de estimular uma adequada produção de
estradiol pelos ovários, a hipófise é ativada por picos de hormônio liberador de
gonadotrofinas (GnRH) e secreta grandes quantidades de gonadotrofinas, levando as
mulheres a um estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. Devido à redução da
resposta ovariana às gonadotrofinas, os níveis de FSH e LH são marcadamente
elevados nos primeiros anos após a menopausa, decrescendo com o envelhecimento
(Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Burger et
al., 2008)
O AMH, marcador do número de folículos ovarianos em crescimento, diminui para
níveis indetectáveis na pós-menopausa (Broer et al., 2014). Em estudos recentes, o
AMH tem-se mostrado um ótimo preditor do envelhecimento ovariano (Broer et al.,
2014; Moreau et al., 2018; Kim et al., 2017).
Com a diminuição da massa folicular, ocorre relativo aumento no estroma
ovariano, porção responsável pela produção de testosterona e androstenediona. De
maneira geral, a síntese dos esteroides androgênicos está diminuída, porém a
produção remanescente é suficiente para manter os ovários ativos. Esses
androgênios, principalmente a androstenediona, servem como substrato para a
aromatização periférica (Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
A mulher pós-menopáusica não é totalmente desprovida de estrogênio, que segue
sendo sintetizado em níveis muito menores. No ovário, a produção de estradiol é
quase nula. Já, por meio da aromatização periférica da androstenediona no tecido
adiposo, a produção da estrona é mantida e, mesmo em pequenas concentrações
circulantes, passa a ser o principal estrogênio na pós-menopausa. Quanto à
progesterona, não há mais produção (Practice Committee of American Society for
Reproductive Medicine, 2008; Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
O diagnóstico do climatério é clínico, não havendo necessidade de dosagens
hormonais para confirmá-lo quando há irregularidade menstrual ou amenorreia e
quadro clínico compatível. Porém, níveis de FSH acima de 40 mUI/mL e estradiol (E2)
menores do que 20 pg/mL são característicos do período pós-menopáusico (Practice
Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Sobrac/NAMS,
2015).
CONSEQUÊNCIAS DO HIPOESTROGENISMO
Receptores estrogênicos existem em diferentes concentrações em vários locais do
organismo – como pele, ossos, vasos, coração, diversas regiões do cérebro, mama,
útero, vagina, uretra e bexiga – e a redução nos níveis de estrogênio circulante gera
efeitos diferentes para cada mulher. As características individuais determinam perfis
diferentes de biodisponibilidade de estrogênios com repercussões próprias no
metabolismo e quadro clínico-laboratorial de cada paciente, podendo resultar no
comprometimento da qualidade de vida. Apenas em torno de 15% das mulheres não
apresentarão sintomas no período do climatério (Thurston e Joffe, 2011) – Figura
53.2.
Figura 53.2. Visão geral dos sistemas afetados pelo hipoestrogenismo e seus sintomas.
Alterações no ciclo menstrual
A queixa mais frequente na transição menopausal é a irregularidade menstrual, com
alteração na intensidade do fluxo, na duração ou frequência da menstruação. Essa
irregularidade reflete os ciclos anovulatórios cada vez mais comuns e, por
consequência, as alterações no padrão de secreção tanto do estrogênio quanto da
progesterona tendem a se iniciar com encurtamento dos ciclos e progredir para
períodos de amenorreia cada vez mais longos até a parada total. A amenorreia
prolongada é característica da deficiência de estrogênio. O padrão de fluxo menstrual
também pode variar, sendo comum ocorrer sangramento aumentado (Burger et al.,
2008).
Nessa fase, o desenvolvimento de patologias orgânicas como miomas e pólipos é
favorecido e, nos casos de sangramento uterino intenso, é mandatória a investigação
e exclusão de patologias endometriais, com atenção às hiperplasias endometriais e
ao carcinoma de endométrio (Burger et al., 2008; Sobrac/NAMS, 2015; Green e
Santoro, 2009).
Sintomas vasomotores
Compreende os episódios de fogachos e suores noturnos, resultando no sintoma
mais comum da transição menopausal e pós-menopausa inicial, sendo referido por
mais de 80% dessas mulheres (Blümel et al., 2011).
O fogacho se manifesta como uma súbita sensação de calor intenso que se inicia
na face, pescoço, parte superior dos troncos e braços, e se generaliza; além disso, é
seguida por enrubecimento da pele e subsequente sudorese profusa. Observa-se
aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, taquicardia, aumento da temperatura da pele
devido à vasodilatação e, eventualmente, palpitações (Freedman, 2014).
Além do impacto negativo na qualidade de vida, os sintomas vasomotores
parecem estar associados ao aumento de risco cardiovascular, ósseo e cognitivo
(Panel TNHTPSA, 2017).
A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a
redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores
cerebrais causando instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico, tornando-o
mais sensível a pequenos aumentos da temperatura corporal relacionados a
alterações intrínsecas e ambientais. Outros fatores parecem estar relacionados, entre
eles as alterações nas concentrações hormonais e nos sistemas serotoninérgico,
noradrenérgico, opioide, adrenal e autonômico (Thurston e Joffe, 2017).
Cada episódio dura aproximadamente de 2 a 4 minutos e ocorre diversas vezes
no decorrer do dia. É particularmente comum à noite, prejudicando a qualidade do
sono e contribuindo para irritabilidade, cansaço durante o dia e diminuição na
capacidade de concentração. Sabe-se que 87% das mulheres sintomáticas têm
episódios diários de fogachos, e 33% delas apresentam mais de 10 episódios por dia
(Freedman, 2014).
A duração média dos sintomas vasomotores a partir da transição menopausal é
de 7,4 anos, e 4,5 anos desse total são vivenciados no período pós-menopáusico. O
tempo varia conforme a etnia, e o melhor preditor independente para a duração dos
sintomas vasomotores e tempo de sintomas pós-menopausa é o início dos fogachos
em estágios precoces da transição menopausal (Avis et al., 2015). Também está
relacionado à maior duração dos sintomas: índice de massa corporal (IMC) elevado,
tabagismo, grau de sensibilidade aos sintomas, ansiedade, percepção de estresse e
sintomas depressivos (Avis et al., 2015; Freedman, 2014).
Alterações no sono
Distúrbios do sono, incluindo menor duração, aumento nos episódios de despertar
noturno e menor eficácia do sono, estão presentes em até metade das mulheres na
pós-menopausa, com ênfase ao período perimenopáusico, devido às flutuações
hormonais (Kravitz et al., 2011).
Sabe-se que os fogachos têm papel definido no quadro clínico, pois os episódios
noturnos aumentam o número de despertares noturnos, contribuindo para um sono
de menor qualidade. Porém, além da percepção das alterações no sono, há
evidências objetivas por meio da polissonografia comprovando alterações no padrão
sonográfico dessas mulheres (Kravitz et al., 2011).
A menor duração do sono é responsável por sequelas orgânicas como aumento
da prevalência de hipertensão e diabetes mellitus. Além disso, consequências
psicológicas são evidentes, acarretando cansaço e prejudicando as atividades diárias.
Depressão e ansiedade também estão correlacionadas (Sobrac/NAMS, 2015).
Alterações do humor
Os sintomas depressivos são relatados por 65% a 89% das mulheres que buscam
atendimento no período do climatério. O mecanismo responsável pelo aumento do
risco ainda é desconhecido, porém a variação dos níveis séricos de estrogênio
parece estar mais associada com efeitos depressivos do que com a própria
concentração hormonal absoluta (Sobrac/NAMS, 2015; Bromberger et al., 2010).
As mudanças evidentes desse período, a perdada capacidade reprodutiva e o
próprio envelhecimento propiciam distúrbios psicológicos associados, que também
podem contribuir para o quadro depressivo ou ansiolítico (Sobrac/NAMS, 2015;
Jaeger et al., 2018).
Alterações cognitivas
Durante a transição menopausal, há marcado aumento nas queixas referentes ao
declínio das funções cognitivas, com ênfase nas queixas de diminuição da atenção e
alterações da memória (Wender et al., 2014).
Na perimenopausa, 44% das mulheres reportam esquecimento; curiosamente, na
perimenopausa tardia e na fase pós-menopausal esse percentual cai para 41%. No
menacme, 31% das mulheres apresentam essa queixa. Também há queixas de piora
na perda de memória verbal, processamento rápido das informações e demência
(Maki e Henderson, 2016).
Modificações no âmbito cognitivo são mais prevalentes com o passar dos anos.
Contudo, o envelhecimento de forma isolada não explica as alterações percebidas no
período peri e pós-menopáusico de forma completa. Sabe-se que o estrogênio tem
papel modulatório nos sistemas neurotransmissores, influenciando o desempenho
nas tarefas de aprendizagem e memória. Sua ação no hipocampo e lobo temporal
também já é conhecida (Maki e Henderson, 2016).
Apesar de o hipoestrogenismo estar intimamente relacionado a essas alterações,
a fase de transição – caracterizada por oscilações nos níveis hormonais – parece ser
a mais sintomática, já que, após o período de piora da performance cognitiva na
perimenopausa, se observa o retorno da capacidade usual no período pós-
menopausa (Maki e Henderson, 2016).
Parece que o efeito da deficiência estrogênica na memória e outras funções
cognitivas não são permanentes nas mulheres após menopausa natural. Para
aquelas que sofreram menopausa artificial, devido à queda abrupta níveis séricos dos
hormônios ovarianos (incluindo androgênios), os efeitos na cognição são mais
importantes e parecem responder à TH quando iniciada no momento da ooforectomia
(Baber et al., 2016).
Os dados sobre uso de TH com o objetivo de melhorar a função cognitiva ou
prevenir sua piora são oriundos de diversos estudos observacionais e deixam
questionamentos. Há controvérsias quanto aos benefícios da TH na cognição em
mulheres na pós-menopausa recente; a TH iniciada próxima à transição menopausal
parece reduzir o risco de doença de Alzheimer em mulheres saudáveis. Contudo, o
uso de TH apenas com intuito de melhorar a função cognitiva não está indicado. Além
disso, iniciar a TH em mulheres com idade superior aos 65 anos parece aumentar o
risco de demência, não melhora o desempenho cognitivo e não previne a doença de
Alzheimer. Não há dados conclusivos comparando os tipos de TH e seus efeitos no
sistema nervoso central (Panel TNHTPSA, 2017; Wender et al., 2014; Baber et al.,
2016).
Alterações em pele e fâneros
O ganho de peso costuma ser erroneamente associado à menopausa, enquanto as
mudanças hormonais estão, na verdade, relacionadas ao aumento da circunferência
e da gordura abdominal e total, mesmo em mulheres magras (Baber et al., 2016;
Janssen et al., 2008). O padrão de distribuição da gordura passa de ginecoide para
androide, propiciando o acúmulo na região abdominal. A quantidade de gordura
visceral também aumenta. A circunferência abdominal retrata a quantidade de
gordura visceral e subcutânea e se correlaciona com o risco de doença
cardiovascular e dislipidemia (Baber et al., 2016).
A pele também sofre alterações devidas à deficiência estrogênica. Os anos de
menopausa se correlacionam de forma altamente significativa com o declínio do
colágeno e espessura da pele, com ênfase para os primeiros cinco anos após a
menopausa, resultando no aumento da flacidez e das rugas e diminuição da
elasticidade da pele. Os anos de menopausa foram mais importantes do que a idade
cronológica no que se refere à influência nos parâmetros da pele. A pele seca é
condicionada ao envelhecimento (Sobrac/NAMS, 2015).
O cabelo passa a ser mais fino e pode aumentar o padrão de queda relacionada à
transição menopausal e o status pós-menopáusico (Sobrac/NAMS, 2015).
Em relação a alterações oculares, uma das queixas mais comuns associada à
menopausa é a síndrome do olho seco, caracterizada por irritação ocular, secura,
pressão, sensação de corpo estranho, aspereza e queimação, assim como fotofobia;
esses sintomas parecem estar relacionados tanto à redução dos níveis de estrogênio,
quanto à de androgênios (Sobrac/NAMS, 2015).
A transição menopausal também parece atuar de forma importante no
desencadeamento do declínio auditivo relacionado à idade em mulheres saudáveis
(Sobrac/NAMS, 2015).
Alterações atróficas
A síndrome geniturinária da menopausa (SGM), também conhecida por atrofia
vulvovaginal (AVV), compreende alterações histológicas e físicas da vulva, vagina e
trato urinário baixo devidas à deficiência estrogênica. É uma condição comum que
acomete quase metade das mulheres na menopausa (Nappi e Palacios, 2014) e tem
caráter progressivo se o tratamento adequado não for imposto, afetando a saúde, a
sexualidade e a qualidade de vida das mulheres acometidas (Kaunitz e Manson,
2015; Nappi e Kokot-Kierepa, 2012). O quadro atrófico decorre dos baixos níveis
sistêmicos do estrogênio. O envelhecimento também parece contribuir para o quadro,
porém seu papel ainda não está bem claro (Sobrac/NAMS, 2015; Palacios, 2009).
A vulva perde tecido adiposo dos grandes lábios e a pele está mais fina e plana,
com rarefação dos pelos. Os pequenos lábios perdem tecido e pigmentação; quando
intensa, a atrofia pode resultar em coalescência labial. A vagina passa a ser mais
curta e estreita, diminuindo suas rugosidades, principalmente na ausência de
atividade sexual. O epitélio vaginal torna-se fino, e a lubrificação resultante de
estímulo sexual está prejudicada em decorrência da diminuição da secreção
glandular. Também se apresenta bastante friável, com sangramento ao toque e
vulnerável a traumas. O pH vaginal está alcalino, reduzindo o número de lactobacilos
na flora, propiciando infecções e vaginite atrófica. A uretra é hiperemiada e
proeminente (Sobrac/NAMS, 2015).
Essas alterações anatômicas resultam em sintomas genitais (ressecamento,
ardência e irritação), sintomas sexuais (ausência de lubrificação, desconforto ou dor –
dispareunia, piora da função sexual) e sintomas urinários (urgência miccional, disúria,
infecções recorrentes do trato urinário, piora da incontinência urinária preexistente)
(Portman et al., 2014). Devido à deficiência estrogênica, o agravamento das distopias
genitais é facilitado (Palacios, 2009).
Outra consequência importante é a disfunção sexual, reflexo dos quadros de
dispareunia e ressecamento vaginal. A vascularização vaginal é reduzida e a
lubrificação não é efetiva (Chedraui et al., 2011). Apesar do papel fundamental na
fisiopatologia, o hipoestrogenismo não é fator isolado na causa das disfunções
sexuais da mulher climatérica (Chedraui et al., 2011).
Efeitos psicológicos também são comuns. A maioria das pacientes com sintomas
da SGM apresenta dificuldades ao reportar o tema. Ainda, grande parte das mulheres
acometidas têm baixo entendimento dessa afecção e suas consequências (Nappi e
Kokot-Kierepa, 2012). São importantes o questionamento e o esclarecimento por
parte do médico ou profissional da saúde quanto a essas alterações para início do
tratamento adequado. com vista a melhorar a qualidade de vida e impedir a
progressão do quadro (Palacios, 2009).
ALTERAÇÕES ÓSSEAS E ARTICULARES
A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela diminuição da densidade
óssea e alterações em sua microarquitetura, levando à fragilidade e predispondo a
fraturas por baixo impacto (Radominski et al., 2017; NIH, 2001). O equilíbrio entre
formação e reabsorção óssea está afetado, resultando em perda de massa óssea de
forma acelerada. O hipoestrogenismo tem papel importante nesse mecanismo (NIH,
2001).
Sua importância está na altíssima frequência em que ocorre e nas graves
consequências relacionadas às fraturas osteoporóticas – altos custos, dor crônica,
deformidades,limitações na mobilidade, consequências psicológicas e morte
(Radominski et al., 2017). Aos 50 anos, 1/3 das mulheres terão uma fratura. Sua
prevalência e incidência aumentam de forma exponencial com a idade (Cosman et
al., 2014).
Existem outros fatores de risco envolvidos além do status menopausal: sexo
feminino, idade avançada, etnia branca ou oriental, baixo IMC, história pessoal ou
familiar de fratura, baixa densidade mineral óssea (DMO), uso de glicocorticoide oral,
tabagismo, abuso de bebidas alcoólicas, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio
(Radominski et al., 2017).
As fraturas mais comuns nas mulheres pós-menopáusicas são do rádio distal
(fratura de Colles), coluna vertebral e do fêmur proximal (Radominski et al., 2017).
Além das alterações ósseas, as alterações articulares fazem parte das queixas
comuns das mulheres de meia-idade. Cerca de 50% a 60% das mulheres nesse
período referem dor ou rigidez articular, porém parece que os sintomas são
relacionados ao status menopausal (Panel TNHTPSA, 2017).
Receptores de estrogênio foram isolados nas articulações e sabe-se que sua ação
nesses tecidos protege a estrutura biomecânica, porém ainda é controversa a
associação da insuficiência estrogênica com a evolução das doenças que envolvem
as cartilagens e as articulações (Wender et al., 2014). Evidências sugerem que o
estrogênio exerce efeitos positivos sobre o metabolismo dos ossos, dos músculos e
da sinóvia, que, em conjunto, melhoram a saúde das articulações (Wender et al.,
2014). Estudos, incluindo o Women’s Health Initiative (WHI), demonstraram que
mulheres em uso de TH queixaram-se menos de artralgia quando comparadas
àquelas em uso de placebo, porém o exato efeito do estrogênio nas alterações
articulares ainda é controverso (Panel TNHTPSA, 2017).
Alterações cardiovasculares e metabólicas
Doenças cardiovasculares (DCV), especialmente o infarto do miocárdio (IM), são as
principais causas de morte em mulheres com mais de 50 anos no Brasil e no mundo
(Wender et al., 2014).
Os principais fatores de risco para DCV incluem a presença de aterosclerose de
grandes vasos, história familiar de DCV, hipertensão arterial (HAS), tabagismo,
diabetes e a chamada síndrome metabólica (SM) – obesidade central, resistência à
insulina, hipertrigliceridemia e dislipidemia (Lobo, 2008).
No período pós-menopáusico, devido ao hipoestrogenismo, o perfil hormonal das
mulheres passa a ser androgênico e a prevalência da SM aumenta, o que pode
explicar de forma parcial o aumento da incidência de DCV após a menopausa. Devido
ao novo perfil hormonal, perde-se a atividade protetora do estrogênio para eventos
endoteliais e há o desenvolvimento de componentes da SM. Observa-se aumento da
adiposidade central (intra-abdominal), mudança para um perfil lipídico e lipoproteico
mais aterogênico, com o aumento da concentração de colesterol total à custa da
lipoproteína de baixa densidade (LDL), dos triglicerídeos (TG) e da redução de
lipoproteína de alta densidade (HDL), o principal preditor para eventos isquêmicos
cardíacos. Também se observa aumento da glicemia e dos níveis de insulina. A
transição menopáusica por si só é fator de risco para a síndrome, independentemente
de idade, hábitos de vida e composição corporal (Panel TNHTPSA, 2017; Wender et
al., 2014; Baber et al., 2016).
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54
CLIMATÉRIO
TERAPÊUTICA HORMONAL:
BENEFÍCIOS, RISCOS E REGIMES
TERAPÊUTICOS
Eliana Aguiar Petri Nahas
Jorge Nahas Neto
INTRODUÇÃO
A terapêutica hormonal (TH) da menopausa envolve uma gama de
hormônios, diferentes vias de administração e doses e esquemas
diversos (Baber et al., 2016). Na última década, apesar das
inúmeras controvérsias, a TH é considerada o tratamento mais
eficaz para os sintomas vasomotores decorrentes da falência
ovariana, e os benefícios superam os riscos para a maioria das
mulheres sintomáticas com menos de 60 anos de idade ou dentro
do período de 10 anos da pós-menopausa (de Villiers et al., 2016).
Os riscos e benefícios da TH diferem entre as mulheres durante a
transição da menopausa em comparação com aquelas mais velhas
(Baber et al., 2016). O início da TH em mulheres com mais de 10
anos de pós-menopausa pode associar-se ao aumento no risco de
doença cardiovascular (DCV). Entretanto, se iniciada na peri e pós-
menopausa inicial, a TH pode diminuir o risco cardiovascular,
conceito conhecido como “janela de oportunidade” (Baber et al.,
2016; de Villiers et al., 2016; North American Menopause Society,
2017). A prescrição da TH exige a existência da clara indicação e a
ausência de contraindicações (Baber et al., 2016).
BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA HORMONAL
Dentre os principais benefícios para o uso da TH, podemos destacar
o tratamento dos sintomas vasomotores e da atrofia vulvovaginal e a
prevenção da osteoporose e fraturas osteoporóticas, que são
indicações consagradas (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016;
North American Menopause Society, 2017; Wender et al., 2014).
Evidências atuais sugerem outros benefícios da TH sobre os
sintomas geniturinários, distúrbios da função sexual e na redução da
DCV e diabetes, além de melhora da qualidade de vida em
mulheres na pós-menopausa. Esses benefícios, embora
reconhecidos, não são considerados suficientes para indicar o uso
da TH na ausência das indicações consagradas (Wender et al.,
2014).
Sintomas vasomotores
Os sintomas vasomotores (ondas de calor e sudorese noturna),
frequentes na peri e pós-menopausa, acometem até 80% das
mulheres. A TH é considerada o tratamento mais efetivo para essas
mulheres no alívio desses sintomas (Wender et al., 2014). Um
estudo de revisão da Cochrane Library, com o objetivo de avaliar a
eficácia da TH no tratamento dos sintomas vasomotores, incluiu 24
ensaios clínicos e demonstrou, com estrogenioterapia, redução de
75% na ocorrência e de 87% na intensidade dos sintomas em
relação ao placebo, independentemente da associação ao
progestagênio. A redução dos sintomas com uso do placebo foi de
30% em média (Maclennan et al., 2004). Uma metanálise que
incluiu 12 ensaios clínicos, estudando o efeito da terapia estrogênica
comparada ao placebo sobre as ondas de calor, demonstrou
redução no número de ondas de calor com o uso de estradiol (E2)
transdérmico (-22,4 fogachos por semana), de estrogênios
conjugados – ECs (-19,1 fogachos por semana) e de 17-β-estradiol
oral (-16,8 fogachos por semana) (Nelson, 2004). Em geral, os
efeitos da TH sobre os sintomas vasomotores são com doses
convencionais de estrogênios, entretanto terapias com baixas doses
de ECs 0,3 mg, 17-β-estradiol 1 mg e 17-β-estradiol transdérmico
0,025 mg também são efetivas nos sintomas vasomotores.
Entretanto, o tempo para o alívio adequado dos sintomas é maior,
podendo demorar de seis a oito semanas. Por outro lado, estão
associadas a menor ocorrência de sangramento vaginal e mastalgia
(North American Menopause Society, 2017). Atualmente,
recomenda-se a menor dose efetiva e pelo menor período de tempo
necessário. O tratamento dos sintomas vasomotores é considerado
indicação primária para TH, especialmente para mulheres
sintomáticas abaixo dos 60 anos e com menos de 10 anos de
menopausa, sendo unânime em todos os recentes consensos sobre
TH da menopausa (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016; North
American Menopause Society, 2017; Wender et al., 2014).
Atrofia vulvovaginal
Os sintomas associados à atrofia vulvovaginal como falta de
lubrificação e dispareunia acometem cerca de 50% das mulheres na
pós-menopausa (Wender et al., 2014). É uma condição decorrente
da redução dos estrogênios nos tecidos da vulva e da vagina, sendo
o diagnóstico baseado nos sintomas referidos pela paciente e
detectados no exame ginecológico. Contudo, é possível que essa
incidência seja sub-reportada e subestimada (Palacios et al., 2015).
O estudo multicêntrico e internacional VIVA (Vaginal Health:
Insights, Views and Attitudes) (Nappi e Kokot-Kierepa, 2012).
avaliou, por meio de um questionário eletrônico, a saúde vaginal de
3.250 mulheres (europeias, norte-americanas e canadenses) com
idade entre 55 e 65 anos. Baseado nas respostas do questionário,
foi constatado que 80% das mulheres relataram sintomas de
ressecamento vaginal e 50%, dispareunia. As mulheres referiram
que a atrofia vulvovaginal trouxe consequências negativas para a
vida sexual em 80%, e 68% das mulheres sentem-se menos
sensuais, com interferência no relacionamento em 40% e piora da
qualidade de vida em 25% (Nappi e Kokot-Kierepa, 2012). No
estudo REVIVE (Real Women’s VIews of Treatment Options for
Menopausal Vaginal ChangEs) (Nappi et al., 2016), com a
participação de 3.768 mulheres europeias com idade entre 45 e 75
anos, o sintoma mais comum da atrofia vulvovaginal foi o
ressecamento vaginal em 70% dos casos, com impacto negativo na
satisfação sexual em 72%, na espontaneidade para o sexo em 66%,
na intimidade em 62% e no relacionamento com o parceiro em 60%,
também com importante impacto negativo na qualidade de vida da
mulher na pós-menopausa (Nappi et al., 2016). O principal objetivo
do tratamento na atrofia vulvovaginal é o alívio dos sintomas,
principalmente o ressecamento vaginal. As terapias de primeira
linha para sintomas leves incluem hidratantes vaginais e
lubrificantes. Para as mulheres com sintomas moderados a severos,
as preparações de baixa dose de estrogênio vaginal são eficazes e
geralmente seguras (North American Menopause Society, 2017).
Uma revisão da Cochrane Library que incluiu dados de 30 estudos
clínicos randomizados com a participação de 6.235 mulheres
avaliadas demonstrou que os estrogênios tópicos vaginais são mais
eficazes no alívio das manifestações atróficas vaginais em
comparação ao placebo ou géis não hormonais (Lethaby et al.,
2016). A terapêutica estrogênica promove o crescimento celular
vaginal, a maturação celular e a recolonização com lactobacilos,
aumenta o fluxo sanguíneo vaginal, diminui o pH vaginal para os
valores da menacme, melhora a espessura e a elasticidade vaginal
e a resposta sexual, com repercussões positivas para a saúde
vaginal e sexual (North American Menopause Society, 2017).
Perda de massa óssea
Reconhecidamente, a TH é eficaz na prevenção da perda óssea
associada à menopausa e na redução da incidência de todas as
fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas vertebrais e
de quadril (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016; North American
Menopause Society, 2017; Wender et al., 2014). Avaliando o efeito
da TH na prevenção e tratamento da osteoporose, uma metanálise
incluiu 57 ensaios clínicos randomizados e controlados com placebo
e demonstrou que a TH foi eficaz em manter ou melhorar a
densidade mineral óssea (DMO), com acréscimo médio de 6,8% na
DMO da coluna lombar e de 4,1% no colo de fêmur em dois anos
(Wells et al., 2002). Evidências indicam que a prevenção da perda
de DMO existe tanto para TH em doses convencionais quanto para
baixas doses, por via oral (ECs e 17-β-estradiol) e transdérmica (17-
β-estradiol) (Baber et al., 2016). Dados do estudo Women’s Health
Initiative (WHI) demonstraram que o uso de TH combinada (ECs
0,625 mg associados ao acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg)
comparada ao placebo reduziu o risco de fraturas de quadril, coluna
e punho (Cauley et al., 2003). Esse risco também reduziu quando se
utilizou estrogenioterapia isolada para fraturas de quadril e de
coluna. Como uso de TH combinada ou estrogênios isolados,
estima-se redução de 4,9 e 5,9 fraturas/1.000 mulheres em cinco
anos, respectivamente (Cauley et al., 2003). Contudo, esse efeito
protetor da TH sobre a DMO reduz rapidamente com a
descontinuação do tratamento, embora possa permanecer algum
grau de proteção contra fraturas (North American Menopause
Society, 2017). Consensos internacionais consideram que a TH
pode ser indicada para prevenir e tratar a osteoporose em mulheres
de elevado risco antes dos 60 anos de idade ou dentro dos
primeiros anos de pós-menopausa (Baber et al., 2016; de Villiers et
al., 2016; North American Menopause Society, 2017; Wender et al.,
2014). Entretanto, iniciar a TH com o único propósito de prevenir
fraturas em mulheres após os 60 anos de idade não é
recomendado. Na manutenção da TH em mulheres após os 60 anos
de idade para prevenção ou tratamento da osteoporose, devem-se
considerar os riscos em longo prazo quando comparada a outros
tratamentos não hormonais de comprovada eficácia. Com base nas
evidências sobre eficácia, custo e segurança, a TH pode ser
considerada tratamento de primeira linha para prevenir osteoporose
em mulheres na pós-menopausa, com idade inferior a 60 anos,
especialmente naquelas com sintomas climatéricos (Wender et al.,
2014).
Sintomas geniturinários
A TH pode ter efeito benéfico sobre os sintomas de urgência
urinária, bexiga hiperativa e risco de infecção urinária recorrente em
mulheres com atrofia urogenital, pois apresenta efeito proliferativo
no epitélio uretral e da bexiga (North American Menopause Society,
2017). Quando se avaliam os efeitos da TH em relação aos
sintomas urinários, os estrogênios parecem ser mais efetivos que o
placebo na diminuição da frequência miccional, na urgência
miccional e no aumento da capacidade vesical, assim como o
estrogênio tópico apresenta melhor benefício que o estrogênio
sistêmico (North American Menopause Society, 2017). Estudo de
revisão da Cochrane Library, avaliando 34 ensaios clínicos com a
participação de 19.676 mulheres com incontinência urinária de
esforço, concluiu que a estrogenioterapia local pode melhorar os
sintomas, mas que a TH combinada sistêmica com estrogênio e
progestagênio tem menor probabilidade de melhora (Cody et al.,
2012). Entre as mulheres tratadas com estrogênio comparado ao
placebo, relacionado à normalização da flora e redução da
colonização por E. coli, observa-se redução do risco de recorrência
de episódios de infecções urinárias por paciente ao ano. Esse
benefício parece se associar apenas ao uso de estrogênio tópico, e
não sistêmico. Assim, mulheres na pós-menopausa que apresentam
infecção urinária de repetição poderiam se beneficiar do uso da TH
local com estrogênios vaginais (Wender et al., 2014).
Função sexual
A TH sistêmica ou estrogenioterapia local pode melhorar a
satisfação sexual por aumentar a lubrificação vaginal, o fluxo
sanguíneo e a sensibilidade da mucosa vaginal e melhorar a
dispareunia (North American Menopause Society, 2017; Wender et
al., 2014). A TH pode apresentar benefícios sobre a função sexual.
Contudo, são poucas as evidências que demonstram efeito
significativo da TH sobre interesse sexual, excitação, orgasmo ou
desejo sexual hipoativo independentemente do seu efeito no
tratamento de outros sintomas da menopausa. A TH não se
correlacionou com aumento da atividade sexual em análise
secundária do estudo WHI sobre a atividade sexual (Gass et al.,
2011). Se a TH sistêmica está indicada para alívio do sintomas
vasomotores e a paciente relata diminuição da libido, as
formulações transdérmicas são preferidas à via oral, pois esta
aumenta a globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG) e
reduz a biodisponibilidade da testosterona endógena (North
American Menopause Society, 2017). A TH com tibolona (Nijland et
al., 2008) tem demonstrado melhora na função sexual, incluindo
desejo e orgasmo. A TH não é recomendada como tratamento
isolado da disfunção sexual (North American Menopause Society,
2017).
Sistema cardiovascular
Em mulheres na pós-menopausa, a DCV, incluindo o infarto agudo
do miocárdio e o acidente vascular cerebral (AVC), é a principal
causa de mortalidade. Entre as principais medidas de prevenção,
estão a perda de peso, a redução da pressão arterial, o exercício
físico regular, a cessação do tabagismo e o controle do diabetes e
do perfil lipídico. O TH tem potencial para melhorar o risco
cardiovascular por meio dos seus efeitos benéficos sobre a função
vascular, os níveis lipídicos e o metabolismo da glicose (Baber et al.,
2016). Dados atuais sugerem que os benefícios da
estrogenioterapia isolada ou associada ao progestagênio superam
os seus riscos, com menos eventos da DCV em mulheres saudáveis
na peri e pós-menopausa inicial (North American Menopause
Society, 2017). O estudo WHI com o uso de TH combinada (EC
0,625 mg por dia associado a acetato de medroxiprogesterona 2,5
mg por dia) foi interrompido após 5,2 anos de seguimento por
aumento no risco de doença cardíaca coronariana (DCC), AVC e
tromboembolismo venoso (TEV), apesar de ter demonstrado
redução no risco de fraturas osteoporóticas e câncer de cólon
(Rossouw et al., 2002). A taxa total de DCC foi de 39 casos versus
33 por 10 mil pessoas ao ano, quando comparada TH combinada ao
placebo, mas apresentou efeito protetor se utilizada por mulheres
mais jovens, entre 50 a 59 anos, e com menos de 10 anos de
menopausa (Rossouw et al., 2002). Um estudo de revisão da
Cochrane Library demonstrou que a TH empregada em mulheres
com menos de 10 anos após o início da menopausa diminuiu a DCC
e reduziu a mortalidade geral por todas as causas, mas aumentou o
risco de TEV (Boardman et al., 2015). Para as mulheres
sintomáticas saudáveis com idade inferior a 60 anos ou que estão
dentro de 10 anos da pós-menopausa, os efeitos favoráveis da TH
na DCV e na mortalidade geral devem ser considerados contra
pequeno aumento no risco para TEV (North American Menopause
Society, 2017).
Diabetes
O risco de diabetes tipo 2 parece diminuir com uso da TH, pela
redução da resistência à insulina não relacionada ao índice de
massa corpórea (IMC) (Wender et al., 2014). No estudo WHI, foi
observada redução significativa na incidência do diabetes de 19%
entre as usuárias de TH combinada e de 14% com o uso de
estrogênio isolado (Rossouw et al., 2002). Para mulheres entre 50 e
59 anos, estima-se redução de 11 casos/1.000 por cinco anos de
uso (Wender et al., 2014). Metanálises de estudos publicados
indicaram que, com o uso da TH, a incidência de diabetes diminuiu
cerca de 40%, com níveis mais baixos de glicose de jejum e
hemoglobina glicada (North American Menopause Society, 2017).
Porém, tais resultados não são suficientes para indicar TH para
prevenção primária de diabetes (Wender et al., 2014).
Qualidade de vida
Em mulheres na pós-menopausa, a presença de sintomas
climatéricos está fortemente associada à diminuição da qualidade
de vida quando se utilizam instrumentos específicos de avaliação
(Baber et al., 2016). As mulheres que são sintomáticas no momento
inicial dos ensaios clínicos mostram melhora significativa com uso
da TH na qualidade de vida, enquanto nenhuma melhora
significativa é observada em mulheres pouco assintomáticas (North
American Menopause Society, 2017). A TH pode melhorar a
qualidade de vida em mulheres na peri e pós-menopausa
sintomáticas em resposta à melhora obtida com tratamento sobre os
sintomas vasomotores e as desordens da função sexual, do sono e
do humor (Hays et al., 2003). Entretanto, não existem evidências de
que a TH melhore a qualidade de vida em mulheres assintomáticas.
Deve ser dada especial atenção às mulheres com menopausa
natural ou iatrogênica em idade mais jovem, porque o ônus da
menopausa prematura engloba vários aspectos biopsicossociais
que influenciam a qualidade de vida e o bem-estar sexual (Baber et
al., 2016). Assim, a qualidade de vida, a função sexual e outras
queixas relacionadas à menopausa e que podem interferir na
qualidade de vida, como dores articulares e musculares,mudanças
de humor e distúrbios do sono, podem melhorar com o uso da TH
(de Villiers et al., 2016).
RISCOS DA TERAPÊUTICA HORMONAL
O uso da TH estroprogestativa é limitado pelo aumento do risco de
câncer de mama em três a cinco anos, enquanto a terapia
estrogênica isolada teria maior período de uso com segurança, de
acordo com a North American Menopause Society (NAMS – 2017).
Por outro lado, a International Menopause Society (IMS) não vê
motivos para impor limites em relação à duração da TH, referindo
que estudos indicam o uso por pelo menos cinco anos em mulheres
saudáveis que iniciaram a TH na “janela de oportunidade” e que a
continuidade além desse período pode ser realizada baseada no
perfil de risco individual de cada mulher (Baber et al., 2016). Em
consenso, a Sobrac (Associação Brasileira de Climatério) considera
que não há duração máxima obrigatória para o uso da TH e que ela
deve ser suspensa quando os benefícios não forem mais
necessários ou quando a relação risco-benefício for desfavorável
(Wender et al., 2014).
Câncer de mama
O risco potencial de câncer de mama deve ser incluído nas
discussões sobre benefícios e riscos de TH. O efeito da TH sobre o
risco de câncer de mama pode depender do tipo de TH, da dose,
duração do uso, regime, via de administração, exposição prévia e
características individuais (North American Menopause Society,
2017; Wender et al., 2014). Além disso, podem existir diferenças
potenciais no risco de câncer de mama com estrogenioterapia
isolada ou associada à progestagênios. Diferentes regimes de TH
podem estar associados ao aumento da densidade mamária, o que
pode obscurecer a interpretação mamográfica, levando a mais
mamografias ou mais biópsias de mama (North American
Menopause Society, 2017). O aumento do risco de câncer de mama
associado ao TH é pequeno e estimado em menos de 0,1% ao ano,
ou seja, uma incidência absoluta de menos de um caso por 1.000
mulheres por ano de uso (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016).
Esse risco é semelhante ou menor do que o aumento do risco
associado a fatores como inatividade física, obesidade e consumo
de álcool (Baber et al., 2016). No estudo WHI, as mulheres que
receberam EC 0,625 mg isoladamente mostraram redução não
significativa no risco de câncer de mama após 7,2 anos de uso em
média, com sete casos a menos de câncer de mama invasivo a
cada 10 mil pessoas ao ano, em comparação com as mulheres que
receberam placebo. Esse padrão de redução no câncer de mama
permaneceu evidente até um acompanhamento cumulativo médio
de 13 anos. O resultado desse estudo indicou risco reduzido, porém
não significativo, de câncer de mama com o uso de EC isolado em
mulheres histerectomizadas (Manson et al., 2013). Por outro lado,
um risco absoluto de câncer de mama, considerado baixo (menor
que 1 caso adicional em 1.000 pessoas-ano de uso), foi observado
com EC associado a acetato de medroxiprogesterona em uso
contínuo, no estudo WHI (Manson et al., 2013). Porém, em reanálise
desses dados, esse risco não foi observado em mulheres sem
exposição prévia à TH, consistente com resultados de estudos
observacionais (North American Menopause Society, 2017). O
estudo observacional europeu E3N cohort sugeriu que a
progesterona micronizada ou a didrogesterona utilizada em
associação ao E2 oral ou percutâneo pode associar-se o melhor
perfil de risco para o câncer de mama que outros progestagênios
(Fournier et al., 2008). No entanto, não há dados suficientes de
pesquisas clínicas para avaliar completamente possíveis diferenças
na incidência de câncer de mama empregando diferentes tipos,
doses e rotas de estrogênio, e tipos de progestogênios (Baber et al.,
2016).
Tromboembolismo venoso
Embora raro em mulheres até 60 anos de idade, o risco relacionado
à TH para eventos tromboembólicos venosos graves aumenta com
a idade e está associado positivamente com obesidade e
trombofilias (Baber et al., 2016). A incidência estimada de TEV
(trombose venosa profunda e embolia pulmonar) é de um a dois
casos por 1.000 mulheres ao ano (Wender et al., 2014). Os dados
do estudo WHI mostraram risco aumentado de TEV com uso da TH
oral com EC isolado de sete casos adicionais por 10 mil mulheres
por ano e de 18 casos adicionais por 10 mil mulheres por ano de EC
associado a acetato de medroxiprogesterona, com maior risco nos
primeiros dois anos de tratamento (Rossouw et al., 2002). Para as
mulheres que iniciaram TH com idade inferior a 60 anos, o risco
absoluto de TEV foi raro, mas aumentava significativamente com a
idade. Recente metanálise de ensaios clínicos com mulheres que
iniciaram a TH com menos de 10 anos após o início da menopausa
ou com idade inferior a 60 anos, evidenciou aumento do risco de
TEV no grupo com TH em comparação com o uso do placebo
(Boardman et al., 2015). Doses mais baixas de TH oral poderiam
conferir menor risco de TEV do que as doses mais elevadas, mas
existem poucos estudos clínicos para comparação (North American
Menopause Society, 2017). Há evidência de que a via de
administração da TH e o tipo de progestagênio associado ao
estrogênio sejam importantes no risco de TEV (Baber et al., 2016).
A progesterona micronizada pode ser menos trombogênica do que
outros progestagênios empregados na TH (Canonico et al., 2007). O
uso de estrogênio transdérmico associado à progesterona natural
parece ser mais seguro em relação à TEV, especialmente em
mulheres de alto risco para TEV (Baber et al., 2016; Canonico et al.,
2007). No entanto, ensaios clínicos randomizados que tenham
comparado a via oral com a transdérmica são ainda escassos e de
curta duração (Wender et al., 2014). A terapia estrogênica
transdérmica deve ser a primeira escolha em mulheres obesas com
sintomas climatéricos (Baber et al., 2016). Não há evidência de risco
aumentado de TEV com uso de baixa dose de estrogênio via vaginal
empregado no tratamento da atrofia vulvovaginal. O risco familiar de
DCV, de AVC e de TEV deve ser considerado ao se iniciar a TH
(North American Menopause Society, 2017).
Doenças da vesícula biliar
O uso da TH por via oral aumenta o risco de doenças da vesícula
biliar (North American Menopause Society, 2017). A colelitíase, a
colecistite e a colecistectomia ocorrem mais frequentemente em
mulheres que usam estrogenioterapia por via oral, presumivelmente
pelo efeito hepático da primeira passagem após a ingestão oral. Os
estrogênios aumentam a secreção e a saturação do colesterol biliar,
promovem a precipitação do colesterol na bile e reduzem a
motilidade da vesícula biliar, com aumento da cristalização biliar
(Cirillo et al., 2005). A via de administração transdérmica parece
apresentar menor risco de doença da vesícula biliar (North American
Menopause Society, 2017). No estudo WHI, o risco de doença da
vesícula biliar atribuível à TH foi de 47 casos adicionais por 10 mil
mulheres por ano para TH combinada e de 58 casos por 10 mil
mulheres por ano para estrogênio isolado (Manson et al., 2013).
Benefícios x riscos na manutenção da terapêutica
hormonal
Na avaliação dos benefícios e riscos da TH, o tempo de
manutenção do tratamento deve ser considerado de acordo com os
objetivos da prescrição e com os critérios de segurança na utilização
(Baber et al., 2016). O uso de TH é uma decisão individualizada em
que a qualidade de vida e os fatores de risco, como idade, tempo de
pós-menopausa, e risco individual de tromboembolismo, de DCV e
de câncer de mama, devem ser avaliados (Wender et al., 2014). O
momento do início da TH, a dose e a via de administração têm
importante papel na tomada de decisão. Em uma reanálise do
estudo WHI, as mulheres que apresentaram maiores benefícios com
o uso de TH foram aquelas com idade entre 50 e 59 anos ou com
menos de 10 anos de pós-menopausa. Esses benefícios incluíram a
redução da incidência de DCV e da mortalidade geral (Rossouw et
al., 2007).
REGIMES TERAPÊUTICOS
A TH pode ser dividida em duas categorias, a terapêutica
estrogênica isolada e a terapêutica estroprogestacional, conhecida
como terapêutica combinada. A terapia estrogênicaisolada é
empregada em mulheres histerectomizadas. A adição do
progestagênio para pacientes com útero é necessária para proteção
endometrial, contrabalançando os efeitos proliferativos do
estrogênio e diminuindo, dessa forma, os riscos de hiperplasia e
câncer endometrial (Furness et al., 2012). Na TH sistêmica, os
estrogênios frequentemente empregados na TH são os ECs e o E2,
na forma de 17-β-estradiol micronizado ou o valerato de estradiol. O
E2 pode ser empregado por via oral, transdérmica (adesivo) ou
percutânea (gel), enquanto o EC apenas na via oral. As formulações
de estrogênios disponíveis para TH no Brasil estão apresentadas na
Tabela 54.1.
Tabela 54.1. Via de administração e dose dos estrogênios
empregados na terapêutica hormonal
Tipos Doses Via de administração
17-β-estradiol micronizado 1 e 2 mg/dia Oral
Estradiol 25, 50 e 100 µ/dia Transdérmica (adesivo)
0,5, 1,0, 1,5 e 
3 mg/dia
Percutânea (gel)
Valerato de estradiol 1 e 2 mg/dia Oral
Estrogênios conjugados 0,3, 0,45, 0,625, 
1,25 mg/dia
Oral
0,625 µ/dia Vaginal
Estriol 2 a 6 mg/dia Oral
0,5 mg/dia Vaginal
Promestrieno 10 mg/dia Vaginal
Os estrogênios podem ser administrados por via oral e não oral
(via transdérmica, percutânea e vaginal). Na via oral, o estrogênio é
absorvido pelo trato digestório, atingindo o fígado pelo sistema porta
para, após, atingir os órgãos-alvo pela circulação sistêmica. Esse
caminho é denominado de primeira passagem hepática. O fígado
metaboliza o estrogênio absorvido, transformando-o em estrogênios
menos potentes ou inativos. Como consequência, há menor
biodisponibilidade, necessitando-se de doses maiores pela via oral
que pela via transdérmica ou percutânea (Goodman, 2012; Sood et
al., 2014). Na via oral, os níveis hepáticos elevados de estrogênios
ativam algumas vias metabólicas, resultando no aumento da
globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG), o que pode
reduzir níveis séricos das frações livres do androgênio (Goodman,
2012; Sood et al., 2014), assim como há aumento nos valores
séricos de triglicerídeos e da lipoproteína de alta densidade (HDL) e
redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL) (Sood et al.,
2014; Godsland, 2001). Pode ocorrer também estimulação do
sistema renina-angiotensina e de fatores de coagulação (Mueck e
Seeger, 2004; Canonico et al., 2008).
Na via oral, o efeito do metabolismo de primeira passagem
hepática do estrogênio pode, potencialmente, resultar em alterações
hemostáticas pró-trombóticas, o mesmo não sendo observado em
usuárias de estrogênio por via não oral (Goodman, 2012; Lowe et
al., 2001). Essa é a explicação para o aumento do risco de trombose
venosa profunda (TVP) nas usuárias de estrogênios por via oral e o
menor risco em mulheres com estrogênio não oral (Canonico et al.,
2008). Resultados do estudo WHI mostraram 18 casos de TVP
adicionais por 10 mil mulheres ao ano no grupo de usuárias de
estrogênio e progestagênio (Curb et al., 2006) e sete casos
adicionais por 10 mil mulheres por ano no grupo de usuárias de
estrogênio isolado (Cushman et al., 2004). A TH por via oral pode
elevar o risco de eventos tromboembólicos venosos, embora esse
risco seja raro (1/1.000) em mulheres entre 50 e 59 anos de idade
(Wender et al., 2014). Por outro lado, os estrogênios administrados
por via não oral atingem diretamente a circulação sanguínea, com
nível hepático inferior ao da via oral, não ocorrendo na primeira
passagem hepática e suas consequências metabólicas (Goodman,
2012). Dados sugerem menor risco de TVP com a via transdérmica
do que com a via oral do estrogênio. O estudo multicêntrico caso-
controle ESTHER encontrou risco relativo (RR) de TVP de 4,2
apenas para a via oral, mas não para a transdérmica (RR = 0,9)
(Canonico et al., 2007). No estudo de base populacional francês
prospectivo French E3N Study, os autores verificaram uma
associação de TVP com TH oral, mas não com TH transdérmica
(Canonico et al., 2010).
A via vaginal é a primeira opção de tratamento na atrofia
vulvovaginal para efeitos locais dos estrogênios. Embora o efeito
seja predominantemente local, os ECs e o estriol podem apresentar
absorção a depender da dose e do tempo de uso (Santen, 2015). A
absorção do promestrieno não é considerada significante
clinicamente (Del Pup et al., 2013). A terapia estrogênica vaginal
consiste em uma dose diária de ataque, seguida por redução de
duas a três vezes por semana até alcançar a mínima dose que
mantenha a integridade vaginal. Pode ser usada durante um a três
meses para alívio dos sintomas, embora eles possam reaparecer
após a cessação do tratamento (Suckling et al., 2006). Como os
dados de segurança endometrial de longo prazo não são
disponíveis, o uso de curta duração de estrogênio vaginal deve ser
empregado conforme a necessidade da paciente. Além disso, não
existem dados suficientes para confirmar a segurança do uso
vaginal de estrogênio em mulheres com câncer de mama (North
American Menopause Society, 2013). Com a terapia estrogênica
tópica, não é preciso associar progestagênios para proteger o
endométrio e nem recomendar monitoração endometrial, pois as
baixas doses das preparações vaginais não apresentam absorção
sistêmica significativa (Suckling et al., 2006). Entretanto, existem
poucas evidências sobre a segurança endometrial das preparações
vaginais em longo prazo (mais de um ano) (North American
Menopause Society, 2013). Os médicos devem recomendar o
tratamento pelo menor tempo e menor dose para controlar os
sintomas, reavaliando-o conforme for necessário (Suckling et al.,
2006).
Os progestagênios empregados na TH são agentes que induzem
a modificações secretoras no endométrio previamente estimulado
pelo estrogênio. São compostos sintéticos com atividade
progestagênica obtidos a partir de modificações na molécula da
própria progesterona, da testosterona ou da espirolactona (Sitruk-
Ware, 2004). As características desejáveis na escolha do
progestagênio são: adequada potência progestacional, segurança
endometrial e que possa preservar os benefícios estrogênicos com
mínimos efeitos colaterais (Schindler, 2014). Há grande variedade
de progestagênios que podem ser empregados na TH. Todos têm
um efeito em comum, o efeito secretor no endométrio, selecionados
por apresentarem adequada atividade após administração e
biodisponibilidade. Entretanto, diferenciam-se entre si quanto a
outros efeitos que possam desempenhar (Schindler et al., 2008).
Não existem diretrizes claras para a escolha do progestagênio. A
tendência atual é preferir os progestagênios mais seletivos aos
receptores de progesterona (North American Menopause Society,
2017). Na ausência de estudos destinados a comparar os resultados
clínicos dos diferentes progestogênios, podem-se generalizar os
resultados dos ensaios clínicos, atenuados por resultados de
estudos observacionais para um determinado produto. Contudo,
existem provavelmente diferenças entre os progestagênios, com
base na potência relativa do composto, nas diferenças de ligação
aos receptores de progesterona, de androgênio e de glicocorticoide
e a via de administração (Sitruk-Ware, 2008). Por via oral, há
diversos progestagênios, sendo a forma mais empregada na TH. Os
progestagênios frequentemente utilizados em associação aos
estrogênios na TH e as doses mínimas necessárias diárias para a
efetiva proteção endometrial estão apresentados na Tabela 54.2.
Tabela 54.2. Via de administração e dose dos progestagênios
empregados na terapia hormonal da menopausa
Tipos Dose Via de administração
Acetato de ciproterona 1,0 mg/dia Oral
Acetato de medroxiprogesterona (AMP) 1,5, 2,5, 5,0 e 
10 mg/dia
Oral
Acetato de nomegestrol (NOMAC) 2,5 e 5,0 mg/dia Oral
Acetato de noretisterona (NETA) 0,35, 0,5 e Oral
1,0 mg/dia
125, 140 e
250 µg/dia
Transdérmica (adesivo)
Didrogesterona 5 e 10 mg/dia Oral
Drospirenona 2,0 mg/dia Oral
Gestodeno 0,025 mg/dia Oral
Levonorgestrel 0,25 mg/dia Oral
Libera 20 µg/dia Sistema intrauterino
Progesterona micronizada 100, 200 e
300 mg/dia
Oral ou vaginal
Trimegestona 0,125 e
0,250 mg/diaOral
Os progestagênios mediam seus efeitos intracelulares modulando
a transcrição de genes-alvo em células específicas por meio da
ligação não apenas ao receptor da progesterona, mas também pela
afinidade variada a outros receptores esteroides, tais como os
glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênicos (Hapgood et al.,
2014). Assim, os progestagênios podem apresentar efeito
androgênico parcial (levonorgestrel, acetato de noretisterona) ou
antiandrogênico parcial (ciproterona, drospirenona), com ação
glicocorticoide parcial (acetato de medroxiprogesterona) ou
antimineralocorticoide parcial (drospirenona), ou serem agonistas
puros do receptor para progesterona (didrogesterona, trimegestona)
(Sitruk-Ware, 2008). Os progestagênios mais seletivos, como a
progesterona natural ou a didrogesterona, são menos antagônicos
ao efeito de melhora do perfil lipídico observado com os estrogênios.
Por outro lado, os progestagênios estruturalmente relacionados à
testosterona, como a noretisterona, diminuem os benefícios sobre o
perfil lipídico (Sood et al., 2014; Godsland, 2001). Outros
progestagênios considerados seletivos para o receptor de
progesterona são o acetato de nomegestrol e a trimegestona
(Sitruk-Ware, 2008). Outra diferença entre os diversos
progestagênios pode ser observada com a drospirenona, pelo seu
forte efeito antimineralocorticoide, pela ação antagonista ao receptor
de aldosterona e que pode resultar em diminuição da pressão
arterial em mulheres hipertensas (Schindler, 2014; Preston et al.,
2005).
O sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) tem
sido empregado como forma alternativa de proteção endometrial em
regime de estrogenioterapia (Jaakkola et al., 2011; Somboonporn et
al., 2011; Wildemeersch, 2016). A segurança da administração local
da progesterona no endométrio está bem documentada ao longo de
muitos anos de seguimento na contracepção, e os benefícios do
SIU-LNG na TH justificam sua utilização em mulheres na pós-
menopausa (Sitruk-Ware, 2007). Esse dispositivo libera 20 ug ao dia
de levonorgestrel e tem se mostrado uma opção interessante, sendo
licenciado na Europa para proteção endometrial durante a terapia
estrogênica (Panay e Fenton, 2011) e essa indicação encontra-se
na bula do produto.
Entre os regimes da TH, estes podem ser estrogênico isolado,
indicado para mulheres histerectomizadas, ou combinado, para
mulheres com útero, uma associação de estrogênio e
progestagênio. A forma combinada de TH pode ser do tipo
sequencial, em que o estrogênio é administrado continuamente e o
progestagênio durante 12 a 14 dias consecutivos ao mês; ou na
forma combinada contínua, em que o estrogênio e o progestagênio
são administrados diariamente (North American Menopause Society,
2017). No esquema combinado sequencial, a taxa de sangramento
é maior, aproximadamente 70% nas doses convencionais (2 mg de
E2 ou 0,625 mg de EC), mas ele é previsível ao final do ciclo
progestacional. Uma variante do regime sequencial é a
administração intermitente do progestagênio cíclico por 12 a 14 dias
a cada três a seis meses. Entretanto, a chance de desenvolver
hiperplasia endometrial ou câncer de endométrio nesse esquema é
maior que nos esquemas cíclico mensal ou combinado contínuo
(Jaakkola et al., 2011). No esquema combinado contínuo, as
chances de sangramento são menores, porém a imprevisibilidade
caracteriza sua eventual ocorrência. Os regimes combinados
sequenciais são indicados na transição menopausal até os primeiros
anos de pós-menopausa e os combinados contínuos, na pós-
menopausa (North American Menopause Society, 2017).