Deficiência de GH

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Deficiência de GH
Introdução
● Deficiência de hormônio do crescimento:
○ Secreção subótima de GH.¹
○ Pode ser isolada ou combinada (≥ 2 hormônios hipofisários) com outras
deficiências hormonais da hipófise anterior e/ou posterior.¹
○ Prevalência de aproximadamente 1:4.000 a 1:10.000 em crianças.¹
○ Incidência, em crianças, estimada em 33 casos/milhão de habitantes por
ano.¹
○ Incidência, em adultos, estimada em 19 casos/milhão para homens e 14
casos/milhão para mulheres (a diferença entre os sexos se torna significante
≥ 45 anos).²
○ Em aproximadamente metade das crianças com deficiência de GH → causa é
desconhecida (deficiência idiopática do hormônio do crescimento).¹
● Patogênese:
○ Produção: pico à noite durante o sono de forma pulsátil a partir das células
somatotrópicas da hipófise anterior.¹
○ O GH é o hormônio mais abundante da hipófise ➝ é liberado na circulação
sistêmica ➝ maior parte (60%) liga-se à proteína carreadora do GH (< 1% em
estado livre).4
○ GH ➝ produção de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) no
fígado➝ principal responsável pelo crescimento.4
○ Secreção:
■ Estímulo: hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH -
promove a transcrição e liberação do gene GH), grelina e seus
miméticos (ativam receptor do secretagogos de GH), sono, estresse,
exercício, hipoglicemia e vários aminoácidos.²
■ Inibição: somatostatina inibitória do hipotálamo (embotamento
responsividade somatotrófica ao GHRH), glicose e ácidos graxos,
idade, adiposidade, algumas doenças sistêmicas.²
○ A alteração da secreção de GH observada em vários estados fisiológicos
(ex.: estresse, sono, jejum, hipoglicemia e exercício) é mediada por esses
fatores.¹
● Mecanismo de ação:
○ Aumenta o crescimento: por ação direta nas placas de crescimento quanto
pela produção de fatores de crescimento semelhantes à insulina
(especialmente IGF-1), principalmente no fígado.²
○ O GH é o regulador mais potente da produção de IGF1 e o IGF1 exerce
feedback negativo sobre a síntese somatotrófica e secreção de GH.²
Medicina 8º semestre
○ O IGF-1 está presente na
circulação, especialmente em
complexos de proteínas de
ligação homólogas (IGFBP) ➝
principal é a IGFBP-3 (se ligam
70 a 95% do IGF-1 circulante).4
○ Complexo ternário ➝ uma
molécula de IGF-1 + uma
molécula de IGFBP-3 + uma
molécula de uma proteína
denominada subunidade
ácido-lábil (ALS).4
○ IGFBP-3 e ALS são produzidas
no fígado sob efeito direto do
GH.4
○ Receptores de GH: presentes
em músculo, tecido adiposo,
rim, osso, fígado, cérebro,
coração e pâncreas.²
○ Efeitos sobre o metabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos (aumento
na lipólise e na síntese de proteínas e uma diminuição na sensibilidade
hepática e muscular à insulina e na captação de glicose)²:
■ Antagoniza os efeitos da insulina na captação e utilização da glicose
no músculo e no fígado, enquanto aumenta a oxidação lipídica.²
■ Efeitos anabólicos no músculo esquelético e no osso, mas o GH
também tem efeitos lipolíticos (ação no tecido adiposo visceral > ação
no tecido adiposo subcutâneo).²
■ Aumento preferencial na síntese de proteínas sem uma alteração
perceptível na proteólise.²
■ Ativa a formação óssea e a reabsorção (fase inicial de aumento
líquido na reabsorção óssea, seguido por um aumento a longo prazo
na massa óssea).²
● Etiologias de deficiência de GH:
Congênitas Adquiridas
Genética
Associado a defeitos cerebrais estruturais
● Agenesia do corpo caloso
● Displasia septo-óptica
● Holoprosencefalia
● Encefalocele
● Hidrocefalia
Associado a defeitos faciais da linha média
● Fenda labial/palatina
● Único incisivo central
● Síndrome de Cornélia de Lange
● Síndrome C CHARGE
Tumores dentro e ao redor da área da hipófise
(craniofaringioma, germinoma)
Tumores metastáticos
Lesões císticas
Radioterapia
Quimioterapia
Trauma cerebral
Inflamação/infecção, por ex. sarcoidose,
Histiocitose de células de Langerhans, TB
Infiltração
Infarto hipofisário
Privação psicossocial
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Ob�.: Antecedentes de pais consanguíneos ➝ presença de causas autossômicas recessivas
de DGH. História de parto traumático➝ DGH por transecção da haste hipofisária. Alterações
visuais e quadro de cefaleia ➝ presença de processos expansivos da região
hipotálamo-hipofisária.3
● Causas genéticas associadas à DGH:
○ Malformações congênitas (defeitos de linha média, displasia septo-óptica,
holoprosencefalia e cistos aracnoides) podem ocorrer em associação ao
DIGH, assim como trauma/anóxia neonatal, tumores e granulomas na região
hipotálamo-hipófise, infecções e irradiação local.3
○ 24% dos casos de DIGH: mutações no gene do receptor do hormônio
liberador de GH (GHRHR) e no gene do hormônio de crescimento pituitário
(GH1).3
○ Mutações em vários fatores de transcrição envolvidos na organogênese➝
■ Fatores de transcrição PROP1, POU1F1, LHX3 e SOX2, e GLI2, SOX3,
LHX4, OTX2 e HESX1 (mais comumente com neuro-hipófise ectópica
ou ausente).3
■ Mutações inativadoras no gene PROP1 ➝ causa genética mais
frequente de deficiência combinada dos hormônios hipofisários.3
○ Podem gerar outras malformações do SNC, como displasia septo-óptica
(HESX1), holoprosencefalia (GLI2) e malformação de Arnold-Chiari tipo 1
(LHX4).³
Crescimento infantil
Crescimento normal
● Intrauterino:
○ A maior velocidade de crescimento.4
○ Afetado por nutrição, infecções, drogas ilícitas e álcool.4
○ Independente dos hormônios hipofisários fetais (pouco papel do GH).4
Ob�.: Resumindo o crescimento:
Imediatamente após o nascimento ➝ fase de desaceleração ➝ fase de crescimento
prolongado e constante durante a infância➝ curta desaceleração fisiológica antes do
estirão puberal➝ término do estirão puberal➝ crescimento residual final.4
● Lactância e infância:
○ Em média, de 25 cm no primeiro ano de vida; 12 cm no segundo; e 8 cm no
terceiro.4
○ Entre 3 e 12 anos de idade, ou até o início da puberdade → média, de 5 a 6
cm por ano.4
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● Puberdade:
○ Período de alentecimento fisiológico do crescimento no período pré-puberal
e na fase inicial da puberdade → + proeminente em meninos com retardo
constitucional de crescimento e puberdade (RCCP).4
○ Período de crescimento rápido ➝ dura, em média, 2 anos, com VC
extremamente variável (em média, 8 cm/ano nas meninas e 10 cm/ano nos
meninos).4
○ Meninas:
■ Início do estirão ocorre logo no começo da puberdade, coincidindo
com as fases iniciais da telarca.4
■ Pode iniciar-se pouco tempo antes do aparecimento do broto mamário.
■ Pico de crescimento aos 12 anos.4
■ A menarca geralmente marca o final do estirão➝ coincide com idade
óssea por volta de 12 anos de idade.4
■ A partir do início da puberdade até o final do crescimento, as meninas
crescem em média 20 a 25 cm.4
○ Meninos:
■ Estirão é mais tardio, tem início nas fases mais avançadas do
desenvolvimento puberal, coincide com volume testicular entre 10 e
12 mℓ.4
■ O pico na velocidade de crescimento (VC) é atingido em média aos
14 anos de idade, com volume testicular de 15 mℓ.4
■ A idade óssea de 15 anos geralmente coincide com o fim do estirão.
■ A partir do início da puberdade até o final do crescimento, os
meninos crescem, em média, 25 a 30 cm.4
Período de crescimento cm/ano
Nascimento até 12 meses 20 a 28
12 a 24 meses 10 a 12
24 a 26 meses 7,5 a 10
2 anos até a puberdade 5 a 6
Estirão puberal
Meninas 8
Meninos 10
Baixa estatura
● Definição: o comprometimento do crescimento pode se manifestar como BE quando
(segundo ministério da saúde )a estatura está 2 desvios padrões (DP) ou mais
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abaixo da média esperada para idade e sexo. É considerada grave se abaixo de –3
DP.4
● A velocidade de crescimento pode indicar patologia se persistir abaixo do 25º
percentil ou se ocorrer uma desaceleração importante em determinado intervalo de
tempo.4
● Recomenda-se a investigação de crianças com:
○ Estatura igual ou abaixo de –2 DP (desvio padrão) para idade e sexo.4
○ Crianças com estatura abaixo do potencial familiar (> 1,5 DP abaixo do
percentil daestatura-alvo) cálculo do perfil familiar.4
○ Aquelas com VC baixa, independentemente do percentil da estatura.4
● Quanto mais DP distantes da média populacional ou da estatura-alvo → mais provável
será a presença de uma causa patológica → maior a necessidade de investigação
rápida.4
● Melhor maneira de avaliar o crescimento: mensurações seriadas que possibilitem
determinar a VC, ou seja, quanto a criança cresceu no período de 1 ano.4
○ A VC pode ser extrapolada a partir de períodos mais curtos; por exemplo,
uma criança que cresceu 2,5 cm em um período de 6 meses tem VC de 5
cm/ano.4
○ Não se deve utilizar período inferior a 3 meses, nem maior que 1 ano.4
○ A VC deve ser plotada no gráfico de VC para o sexo e a idade.4
○ VC baixa → < percentil 3 por mais de 6 meses ou < percentil 25 por 2 anos.4
Quando investigar baixa estatura4
Estatura abaixo do percentil 3 (≥ –2 desvios-padrões da média para idade, sexo e etnia)
VC menor do que o percentil 3 por mais de 6 meses ou menor do que o percentil 25 por 2 anos
Altura significativamente abaixo do potencial genético (>1,5 DP abaixo da média da altura dos pais)
Declínio progressivo da altura no gráfico de crescimento para percentis mais baixos (após os 18 a 24
meses de idade)
Altura abaixo do potencial genético (≥ 2 desvios-padrões, em relação à média da altura dos pais)
Retardo na idade óssea em relação à idade-altura
Variantes do crescimento normal( mais comuns)
● Baixa estatura familiar:
○ Caracteriza-se por estatura abaixo do terceiro percentil dentro do alvo
familiar, desenvolvimento puberal adequado para a idade e maturação
óssea também compatível com a idade cronológica.4
○ A VC é adequada para a idade cronológica, porém está geralmente abaixo
do percentil 50.4
○ Em algumas situações, os pais não apresentam baixa estatura importante, mas
outro parente próximo tem baixa estatura.4
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○ Se um dos pais tiver estatura muito baixa → diagnóstico diferencial com as
displasias ósseas, deficiência de hormônio do crescimento ou ser
classificado como BEI.4
● Retardo constitucional de crescimento e puberdade:
○ Variação da normalidade na qual indivíduos saudáveis crescem mais
lentamente que seus pares, iniciando a puberdade espontânea tardiamente
(após os 13 anos em meninas e os 14 anos em meninos).4
○ Mais comum no sexo masculino.4
○ Atraso na maturação biológica
○ Resulta do atraso na reativação do pulso gerador de GnRH → deficiência
funcional da secreção de GnRH e de gonadotrofinas em relação à idade
cronológica.4
○ Importante componente hereditário (padrão autossômico dominante, com ou
sem penetrância completa).4
○ Deve ser considerado em pacientes com estatura abaixo do alvo familiar,
exame físico normal, atraso da idade óssea, início tardio da puberdade,
história familiar de atraso puberal e sem sintomas ou sinais de outras
doenças sistêmicas.4
○ A queda na VC costuma ocorrer entre 3 e 6 anos de idade (ocorre por
diminuição transitória e funcional da secreção de GH e IGF-1).4
○ A idade óssea está atrasada 2 anos ou mais.4
○ Adolescentes com RCCP têm o potencial de crescimento de indivíduos muito
mais jovens e continuam a crescer depois que a maioria dos indivíduos da
sua faixa etária já parou.4
○ Alcançam altura adulta normal, na metade inferior da média familiar.4
○ Um terço desses pacientes pode ter um comprometimento importante na
sua altura final → aqueles com retardo no crescimento e sem atraso no início
da puberdade.4
○ Pacientes com RCCP com prognóstico ruim de altura final → incluídos no
diagnóstico de BEI.4
○ É comum a associação de BEF e RCCP.4
○ É a causa mais comum de retardo puberal em ambos os sexos.4
Causas de baixa estatura
● Pequeno para a idade gestacional:
○ 3 a 10% dos nascimentos.4
○ Peso e/ou o comprimento de nascimento < –2 DP para o sexo e a idade
gestacional.4
○ Um terço dos casos → causas fetais (p. ex., cromossomopatias, síndromes
genéticas, anomalias congênitas).4
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○ Dois terços dos casos → causas maternas (p. ex., desnutrição, infecção, uso de
drogas) ou uteroplacentárias (p. ex., malformações uterinas, artéria umbilical
única).4
○ 85 a 90% → recuperação espontânea do crescimento, o que ocorre até o
segundo ano de vida, ou até o quarto ano de idade nos pacientes PIG que
nascem prematuros.4
○ PIG → risco de baixa estatura, obesidade, síndrome metabólica, doenças
cardiovasculares e síndrome dos ovários policísticos.4
● Baixa estatura idiopática:
○ 60 a 80% de todas as crianças com baixa estatura.4
○ Condição em que não se consegue identificar a causa evidente para a baixa
estatura.4
○ Estatura abaixo de –2 DP para o sexo e a idade, com tamanho e peso
normais no nascimento, proporções corporais normais, sem evidências de
doenças orgânicas crônicas, sem alterações psicossociais e com nutrição
adequada.4
○ Resposta normal do GH aos testes de estímulo.4
○ Diversas causas genéticas têm sido descobertas → variações no número de
cópias e 1 a 2% para defeitos heterozigóticos, além de deficiência parcial do
GH, formas parciais de insensibilidade ao GH (IGH).4
● Causas genéticas:
○ Síndrome de Turner:
■ Exclusivamente no sexo feminino: disgenesia gonadal 45,X.4
■ Baixa estatura está presente em quase 100% dos casos.4
■ Outras características: alterações faciais (micrognatia, pregas
epicânticas e ptose palpebral), orelhas proeminentes, com implantação
baixa e discretamente rodadas para trás, implantação baixa de cabelos
na nuca, aumento da distância intermamilar, tórax proeminente, cúbito
valgo, geno valgo, bem como pescoço curto e alado, encurtamento do
quarto metacarpiano, múltiplos nevos pigmentados, linfedema
congênito dos pés e das mãos.4
■ Maior propensão para distúrbios autoimunes (p. ex., tireoidite de
Hashimoto, doença de Graves, DM1, doença celíaca etc.), obesidade,
hipertensão, malformações renais, otite média recorrente etc.4
■ Associação com cardiopatias, principalmente a coarctação da aorta.4
○ Síndrome de Noonan:
■ Mutações no gene PTPN11, localizado na região 12q24.1, estão
presentes em até 60% dos pacientes.4
■ Baixa estatura, cardiopatia congênita, dismorfismos faciais e
alterações esqueléticas, que se assemelham à síndrome de Turner.4
■ Desenvolvimento puberal pode ser tardio ou incompleto.4
■ Criptorquidismo é comum.4
■ Retardo mental, em graus variados, ocorre em 25 a 50% dos casos.
■ O cariótipo é normal.4
■ Diagnóstico: critérios propostos por van der Burgt.
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○ Síndrome de Silver-Russel:
■ Restrição de crescimento intrauterino grave, falha de crescimento
pós-natal, hemi-hipertrofia congênita e aspecto facial característico
(face pequena e triangular que pode ser assimétrica, fronte
proeminente, micrognatia e malformações dentárias).4
■ A altura adulta final, sem tratamento, fica em cerca de –4 DP abaixo da
média.4
○ Síndrome de Prader-Willi:
■ Herança autossômica dominante (comprometimento no cromossomo
15 herdado paternamente, na região crítica 15q11.2q13).4
■ Hipotonia e dificuldade de sucção no período neonatal e de lactente.4
■ Por volta dos 3 anos de idade, inicia-se hiperfagia intensa, ganho de
peso progressivo e obesidade.4
■ Micropênis e criptorquidia, hipoplasia de clitóris e pequenos lábios.
■ Mãos e pés pequenos.4
● Displasias esqueléticas:
○ Acondroplasia:
■ Mutação em heterozigose no domínio transmembrana do gene do
receptor FGF (FGF-R3), localizado no braço curto do cromossomo 4 (4
p. 16.3).4
■ Extremidades curtas (rizomelia), mão em tridente, cabeça
relativamente grande, fronte proeminente e ponte nasal achatada,
lordose lombar.4
■ Diminuição da VC está presente desde os primeiros anos. 4
■ A altura adulta média é de 130 cm para homens e 120 cm para
mulheres.4
○ Hipocondroplasia:
■ Baixa estatura com membros curtos ou desenvolvimento
aparentemente normal até a puberdade.4
■ Estirão puberal ausente ou limitado → baixa estatura na idade adulta.
■ Os aspectos faciais da acondroplasia encontram-se ausentes, e a
baixa estatura e a rizomelia são menos pronunciadas.4
■ A altura adulta habitual se situa entre 120 e 150 cm.4
○ Discondrosteose de Léri-Weill:
■ Herança autossômica dominante.4
■ Baixa estatura desproporcional, encurtamento mesomélico dos
membros, limitação da movimentação das articulações do cotovelo e
punho, e está frequentemente associada à deformidade de Madelung
(luxação dorsal da porção distal da ulna).4
○ Osteogênese imperfeita:
■ Deficiência do colágeno tipo 1.
■ Fragilidade óssea: fraturas recorrentes ao mínimo esforço ou
traumatismo ➝ deformidades ósseas.4
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■ Baixa estatura, macrocefalia, escleras azuladas, dentinogênese
imperfeita, perda auditiva e complicações neurológicas e
pulmonares.4
● Doenças sistêmicas não-endócrinas:
○ Desnutrição:
■ 149 milhões de crianças < 5 anos → déficit de crescimento secundário
à desnutrição. 4
■ Falta de alimentos, dietas restritivas, transtornos alimentares (p. ex.,
anorexia nervosa), anorexia de doenças crônicas e má absorção
(doença celíaca, parasitoses crônicas, doença inflamatória intestinal,
fibrose cística etc.).4
■ Deficiência grave de ferro → magreza e retardo do crescimento.4
■ Baixo peso para estatura e a idade peso encontra-se mais baixa que
a idade estatural.4
○ Doenças respiratórias crônicas:
■ Asma brônquica, condições com hipoxia crônica, infecções
recorrentes, má absorção de nutrientes e uso crônico de
glicocorticoides, rinite alérgica.4
○ Doenças gastrintestinais:
■ Maior déficit de peso do que de estatura.4
■ Doença celíaca (dosagem dos anticorpos antitransglutaminase e
antiendomísio + dosagem e IgA) → recuperação do crescimento com a
dieta adequada (sem glúten).4
■ Outras doenças: doença de Crohn, fibrose cística.4
○ Nefropatias crônicas:
■ Exemplos: uremia, acidose tubular renal e síndrome de Fanconi.4
■ Decorre de: dietas hipoproteicas, perda de proteína na urina, anemia,
desnutrição, acidose metabólica crônica, raquitismo, uso de
glicocorticoides e resistência ao GH (excesso de proteína de ligação
para o IGF-1).4
○ Cardiopatias:
■ Hipóxia, acidose e subnutrição.
■ O comprometimento da estatura é maior nas cardiopatias cianóticas →
necessidade de correção precoce.4
○ Hepatopatias crônicas:
■ Atresia das vias biliares e obstrução portal → menor aporte hepático de
substratos →menor geração de IGF-1 pelo fígado.4
○ Doenças hematológicas:
■ Exemplos: anemia falciforme e talassemia.4
■ Algumas das crianças com anemia falciforme se beneficiam do
tratamento com GH.4
○ Doenças reumáticas:
■ ↑ de citocinas pró-inflamatórias e pelo uso de corticoterapia em altas
doses (ex.: artrite idiopática juvenil).4
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○ Outras: acidemias orgânicas, erros inatos do metabolismo,
imunodeficiências e infecções crônicas como parasitoses intestinal ou
sistêmica (p. ex., esquistossomose mansônica).4
○ Baixa estatura psicossocial:
■ Transtornos emocionais, que geralmente vêm combinados com
alimentação inadequada da criança.4
■ Crianças com baixa estatura psicossocial apresentam deficiência
transitória de GH.4
● Doenças endócrinas:
○ Hipotireoidismo:
■ Quando grave, pode cessar completamente o crescimento pós-natal.
■ Pode haver também retardo puberal e retardo na idade óssea.4
■ Deve ser sempre pesquisado e, se presente, tratado antes da
realização do teste.4
○ Hipercortisolismo:
■ Suspeitado em toda criança com ganho de peso excessivo e
crescimento deficiente.4
■ O excesso de glicocorticoides em crianças (seja por síndrome de
Cushing endógena ou por terapia crônica com glicocorticoide) →
redução na VC (↓ secreção e função do GH e também por efeito direto
na placa de crescimento).4
○ Diabetes melito:
■ O controle metabólico e a duração do DM1 podem influenciar no
padrão de crescimento linear das crianças e a estatura final.4
○ Diabetes insípido:
■ Diminuição da VC, baixo peso e baixa estatura.4
■ Ocorre por → preferência da criança por água, limitando a ingestão de
alimentos líquidos ou sólidos mais calóricos ou por DGH associada.4
○ Pseudo-hipoparatireoidismo:
■ Resistência ao paratormônio (PTH) e, em alguns casos, a outros
hormônios.4
■ Hipocalcemia, hiperfosfatemia e níveis elevados de PTH.4
■ Pode haver osteodistrofia hereditária de Albright → ossos
metacarpianos curtos, face arredondada, fechamento precoce da placa
de crescimento, baixa estatura e ossificações ectópicas.4
○ Distúrbios do metabolismo da vitamina D:
■ Raquitismo: alteração na mineralização da matriz óssea.4
■ Causas de raquitismo: deficiência ou resistência à vitamina D,
disfunção tubular renal, raquitismo hipofosfatêmico relacionado com
FGF23, depleção de fósforo, entre outros.4
■ Características clínicas: baixa estatura e deformidades ósseas (geno
varo ou geno valgo, rosário raquítico, deformidades na coluna,
craniotabes e abertura de fontanela).4
○ DGH congênita isolada:
■ Entre 3 e 30% dos casos são familiares.4
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■ Tipo IA: forma mais grave, tem herança autossômica recessiva e se
caracteriza por ausência do GH endógeno, desenvolvem anticorpos
anti-GH (GHAb) após o início de GH recombinante humano (rhGH).4
■ Tipo IB: forma mais frequente, tem herança autossômica recessiva e
cursa com níveis de GH intensamente diminuídos, respondem bem à
terapia com rhGH.4
■ Tipo II: herança autossômica dominante e se apresenta com níveis
séricos de GH muito diminuídos, a resposta ao rhGH é satisfatória4.
■ Tipo III: forma mais rara, com herança ligada ao X e achados clínicos
complexos. Em algumas famílias, está associada à
agamaglobulinemia.4
○ DGH congênita combinada:
■ Alteração da função de dois ou mais hormônios hipofisários.4
■ A DGH pode ocorrer de maneira isolada ou em combinação com
deficiência de gonadotrofinas, hormônio tireoestimulante (TSH) e
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).4
■ Displasia septo-óptica → crianças com crescimento deficiente
associado à nistagmo ou comprometimento visual.4
■ Ausência congênita da hipófise → raro, deficiência de GH +
hipopituitarismo.4
○ DGH adquirida:
■ Lesões do SNC → tumores (craniofaringioma é o + comum), infecções,
processos infiltrativos, radioterapia e trauma. 4
■ Também pode ser de origem autoimune (p. ex., hipofisite linfocítica).4
Manifestações clínicas da DGH
○ Baixa estatura proporcional, baixa velocidade de crescimento (VC) e atraso
de idade óssea.4
○ Recém-nascido:
■ Tamanho normal.4
■ Pode apresentar hipoglicemia (agravada quando à DGH se associam
deficiências de ACTH e TSH).4
■ Icterícia prolongada (hiperbilirrubinemia direta, decorrente de
colestase e hepatite de células gigantes).4
■ Micropênis e criptorquidia (principalmente, se deficiência de
gonadotrofinas).
○ O retardo do crescimento torna-se evidente após o 2º ano de vida (pode
atingir valores 3 desvios-padrão (DP) abaixo da média para idade e sexo). 4
○ Obesidade truncal, desenvolvimento muscular diminuído, aparência facial
infantil com fronte proeminente e nariz em sela.4
○ Atraso no fechamento das fontanelas, atraso na dentição, cabelos finos e
esparsos, voz aguda e infantil, idade óssea atrasada para idade cronológica.4
Quando investigar a DGH
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○ Após a exclusão de outras potenciais causas de crescimento deficiente →
hipotireoidismo, desnutrição e outras doenças sistêmicas crônicas. 4
○ Condições predisponentes → irradiação craniana, traumatismo craniano,
infecção do SNC, consanguinidade e/ou um membro com DGH na família. 4
○ Dados indicativos → VC subnormal, declínio progressivo no percentil da
altura e retardo na idade óssea.4
Critérios para investigação imediata de deficiência de hormônio do crescimento (DGH)4
Baixa estatura grave, definida como altura > 3 DP abaixo da média
Altura > 2 DP abaixo da média da altura dos pais
Altura > 2 DP abaixo da média, associado à VC abaixo do percentil 10 para sexo e idade
cronológica durante 1 ano
Decréscimo no DP da altura de mais de 0,5 durante 1 ano, em crianças cuja idade seja > 2
anos
Na ausência de baixa estatura, VC abaixo do percentil 10 para sexo e idade cronológica
durante 1 ano ou abaixo do percentil 25 por2 anos
Evidências de lesão intracraniana
Sinais de deficiência múltipla de hormônios hipofisários.
Sintomas neonatais de DGH
Como diagnosticar a DGH
○ Dosagem sérica de IGF-1 e IGFBP-3:
■ Triagem inicial da DGH.4
■ Se IGF-1 e/ou IGFBP-3 estiverem abaixo de –1 DP do esperado para a
idade → testes de estímulo para o GH.4
■ Se IGF-1 e IGFBP-3 estiverem > 1 DP do esperado para a idade → pouco
provável que DGH esteja presente.4
○ Dosagem sérica do GH:
■ Dosagem do GH após a estimulação provocativa com estímulos
fisiológicos.4
■ Testes de triagem (exercício, jejum, levodopa e clonidina).4
■ Testes definitivos (arginina, insulina e glucagon).4
■ Teste de tolerância à insulina (ITT) → padrão-ouro.4
■ Diagnóstico da DGH → realização de dois testes: um teste inicial de
triagem e um teste mais potente → resposta inadequada em pelo
menos dois testes, ou resposta inadequada em um teste se houver
alteração em exame de imagem (ex.: RNM de sela túrcica).4
■ Se baixa estatura e baixa VC + alteração anatômica da região
hipotálamo-hipofisária + deficiência de algum outro hormônio
hipofisário → diagnóstico de DGH sem a necessidade de teste
provocativo.4
○ Em crianças próximas ao início da puberdade → administrar esteroides
sexuais antes desses testes → aumentar a sensibilidade do teste.4
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Medicina 8º semestre
○ Picos de GH < 5 ng/mℓ (quimioluminescência, imunoensaio fluorimétrico), < 7
ng/mℓ (ensaio imunorradiométrico [IRMA]), < 10 ng/mℓ (radioimunoensaio
[RIA]) + características clínicas de DGH → indicativo de DGH.4
○ Os testes de estímulo para o GH têm inconvenientes e limitações:
■ Não são fisiológicos.4
■ Nenhum dos testes mimetiza a secreção normal do GH.4
■ A definição de resposta normal é arbitrária.4
■ Pelo menos dois testes provocativos, em dias separados, são
necessários.4
■ Resposta deficiente do GH ao estímulo pode ocorrer na ausência de
doença endócrina.4
■ A reprodutibilidade dos testes é baixa.4
■ Fraca correlação entre as respostas aos testes e o crescimento.4
■ Grande variabilidade nos ensaios. 4
■ São caros, desconfortáveis e com riscos de efeitos colaterais
importantes.4
○ Os testes de GH não devem ser vistos como o único fator decisivo para
tratar ou não uma criança com rhGH.4
○ Exames de imagem:
■ Exames de imagem do crânio e da sela túrcica estão sempre
indicados quando os testes de estímulo para GH forem alterados ou
mesmo quando considerados normais, mas permanece forte
suspeita clínica da DGH. 4
■ A RM é o método radiológico padrão-ouro para avaliação da região
hipotálamo-hipofisária.4
Insensibilidade ao GH
○ Ausência ou diminuição dos efeitos biológicos do GH, apesar de produção e
secreção normais por anormalidades no GHR. 4
○ IGH primária → modelo clássico → síndrome de Laron.4
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Medicina 8º semestre
○ IGH secundária → desnutrição, doença renal crônica, DM1 descompensado,
anticorpos contra o GH.4
○ 90% dos pacientes são oriundos do Oriente Médio, região mediterrânea ou
península índica. 4
○ Baixa estatura importante, face pequena, triangular ou arredondada, fronte
proeminente e base nasal achatada, micropênis na infância e retardo
puberal, função reprodutiva normal.4
○ Níveis baixos de IGF-1 e IGFBP-3 + aumento de GH → altamente sugestiva do
diagnóstico de IGH. 4
○ Resposta inadequada do IGF-1 à administração do rhGH (teste de geração
de IGF-1) → confirmação diagnóstica.4
Insensibilidade ao IGF-1
○ Baixa estatura leve a moderada, marcante restrição de crescimento
intrauterino (RCIU), PIG e frequentemente apresentam microcefalia.
○ Níveis de IGF-1 e IGFBP-3 na faixa normal superior ou francamente
elevados.4
Investigação de baixa estatura
História e exame físico
● História completa:
○ HDA: história do crescimento (complementada com medidas prévias ou
gráfico da criança), saúde geral, interrogatório sintomatológico completo e
grau de preocupação com a baixa estatura.4
○ Histórico alimentar: amamentação, introdução alimentar e padrão alimentar
atual.4
○ Uso de medicamentos (p. ex., glicocorticoides)
○ HPP:
■ Informação sobre a gravidez: doenças, uso de drogas ilícitas ou
álcool, evolução da gestação). 4
■ Eventos perinatais, peso e comprimento ao nascer. 4
■ Aparecimento de sinais de puberdade. 4
■ História de doenças crônicas (p. ex., asma brônquica; cardiopatia
congênita etc.) ou de anormalidades no status psicossocial. 4
■ Antecedentes de TCE, infecções ou alterações neurológicas. 4
■ Eventos cirúrgicos (p. ex., orquidopexia).4
○ Histórico familiar: consanguinidade, história do crescimento e da puberdade
dos pais e irmãos.4
● Exame físico:
○ Palpação da tireoide.4
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Medicina 8º semestre
○ Estadiamento puberal.4
○ Medida da altura em pé e sentada e dos segmentos corporais. 4
○ Percepção de estigmas.4
○ Os pais devem ser medidos e não apenas utilizar a altura relatada.4
Aferição adequada da altura da criança
● Até os 2 anos → a criança deve ser medida deitada.4
● > 2 anos → posição supina.4
● Utilizar o estadiômetro de Harpenden.4
● Medir a criança 3 x no mesmo dia pelo mesmo avaliador → variação seja < 0,3 cm e a
altura média seja anotada.4
● Os lactentes devem ser pesados e medidos a cada visita, ao menos três ou quatro
vezes por ano, durante os primeiros 2 anos.4
● A partir daí, a mensuração deve ser feita anualmente ou com mais frequência, se
houver suspeita de crescimento deficiente (idealmente, a cada 6 meses).4
● Curvas utilizadas: OMS e do CDC.4
● A projeção da altura no percentil 50 possibilita determinar a idade-altura, enquanto a
projeção do peso no percentil 50 determina a idade-peso do paciente.4
● Doenças endócrinas → comprometem a idade-altura sem comprometimento da
idade-peso.4
● Doenças sistêmicas crônicas (ex.: doença celíaca, alergias alimentares, fibrose cística
e desnutrição) → comprometimento maior da idade-peso em relação à idade-altura.4
Avaliação das proporções corporais
● Medida do perímetro cefálico, da envergadura, dos segmentos inferior (SI) e
superior (SS) e da altura sentada.4
● A altura sentada representa: 70% da altura total de um recém-nascido, 57% aos 3
anos de idade e cerca de 52% no final da puberdade.4
● Os valores dessas medidas devem ser comparados de acordo com idade e sexo em
tabelas e curvas-padrão.4
● Relações SS/SI e altura sentada/estatura → úteis na avaliação da baixa estatura
desproporcionada (ex.: displasias ósseas e outras doenças osteometabólicas).4
Relação com a altura média dos pais
● A estatura final de um indivíduo depende de herança poligênica, porém se
correlaciona intimamente com a altura dos pais.4
● A estatura-alvo possibilita uma base para determinação do potencial de crescimento
da criança:
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Medicina 8º semestre
Exames laboratoriais
● Podem revelar as causas da falha no crescimento (ex.: doença renal crônica, má
absorção, infecção ou hipotireoidismo).4
● Após avaliação clínica cuidadosa → exames iniciais de investigação de acordo com
as hipóteses diagnósticas.4
○ Hemograma completo.4
○ Velocidade de hemossedimentação (VHS).4
○ Perfil bioquímico sérico (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, creatinina,
ionograma, albumina).4
○ TSH e T4 livre.4
○ Avaliação radiológica da idade óssea.4
● Alguns exames específicos que podem estar indicados:
○ Cariótipo: meninas com baixa estatura, sem causa aparente.4
○ IGF-1, IGFBP-3: na suspeita de deficiência de GH [DGH].4
○ Anticorpos antitransglutaminase IgA e antiendomísio: na suspeita de doença
celíaca.4
○ Calprotectina fecal: na suspeita de doença inflamatória intestinal ou alergias
alimentares.4
○ ≤ 3 anos de idade, gasometria venosa: na suspeita de acidose tubular renal.4
○ Testes de estímulo para o GH: na suspeita de DGH.4
○ Radiografia de esqueleto: na suspeita de displasias ósseas.4
○ Ressonância magnética (RM) de crânio e sela túrcica.4
● Avaliação genética:
○ Cariótipo.4
○ CGH-Array.4
○ Painéis genéticos.4
○ Estudo de metilação.4
○ Sequenciamento de
Sanger.4
○ Amplificação multiplex de
sondas dependente de
ligação (MLPA).4
○ Avaliação de exoma.4
Abordagem terapêutica dabaixa estatura
● O tratamento específico e efetivo da doença de base, na maioria das vezes, leva a
uma recuperação do crescimento. 4
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Medicina 8º semestre
● O tratamento tem efeitos benéficos sobre a composição corporal → ↑ da massa
magra e ↓ da massa gorda, ↑ desempenho motor, favorecendo a realização de
atividade física, e melhora da capacidade cognitiva e da fala.4
● Indicações para a terapia com GH:
○ Deficiência ou insuficiência de GH.4
○ BE em meninas com síndrome de Turner.4
○ Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG), sem
recuperação espontânea do crescimento pós-natal.4
○ BE idiopática.4
○ Síndrome de Prader-Willi.4
● Terapia com GH:
○ O GH biossintético, rhGH, é amplamente usado no tratamento da BE.4
○ Deficiência de GH:
■ Injeções subcutâneas ao deitar, nas doses de 0,025 a 0,05
mg/kg/dia, podem normalizar o crescimento e corrigir distúrbios
metabólicos.4
■ O tratamento deve ser iniciado logo que confirmado o diagnóstico,
mesmo nos primeiros anos de vida.4 até o fechamento
(calcificação) da cartilagem óssea, por volta dos 18 anos.
■ O GH pode revelar a existência de hipocortisolismo e hipotireoidismo
não diagnosticados antes do tratamento → ajustes das doses desses
hormônios podem ser necessários.4
■ Monitoramento do tratamento: em intervalos de 3 a 6 meses, com
ajuste de dose de acordo com ganho de peso e VC. 4
■ Avaliar adesão ao tratamento: dosagem de IGF-1.4
■ Efeitos adversos: não são frequentes, podendo surgir hipertensão
intracraniana benigna, ginecomastia pré-puberal, artralgias e edema.4
■ Para normalização da composição corporal e do pico de massa
óssea, é necessário que o tratamento com GH seja mantido mesmo
depois que a altura final seja alcançada.4
○ Síndrome de Turner:
■ O tratamento deve ser iniciado assim que a velocidade de
crescimento diminua ou a altura fique abaixo do 5º percentil para a
população. 4
■ A dose recomendada varia de 0,05 a 0,07 mg/kg/dia.4
■ O tratamento iniciado precocemente permite que a puberdade seja
induzida em idade habitual.4
○ Crianças PIG:
■ Para crianças nascidas PIG com BE após os 2 anos de idade.4
■ A dose recomendada é de 0,33 mg/kg/semana (cerca de 0,045
mg/kg/dia), com ajuste da dose pelo ganho de peso.4
■ A dose de 0,48 mg/kg/semana deve ser reservada para crianças com
estatura abaixo de –3 DP.4
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Medicina 8º semestre
■ A terapia não depende da secreção de GH e pode ser mantida até a
altura final ou quando houver satisfação com a altura alcançada.
■ Se PIG com síndrome de Bloom (caracterizada por quebras
cromossômicas) → tratamento contraindicado.4
○ Baixa estatura idiopática:
■ A dose recomendada varia de 0,3 a 0,7 mg/kg/semana, com ajustes
pela resposta clínica e concentrações séricas de IGF-1. 4
■ Recomenda-se reduzir a dose de GH se os níveis de IGF-1 estiverem
acima de +2 DP.4
○ Síndrome de Prader-Willi:
■ Recomendado a partir dos primeiros anos de vida, antes mesmo do
surgimento da obesidade.4
■ Havendo obesidade, a dose deve ser calculada pela superfície
corporal, iniciando com 0,5 mg/m²/dia, com ajustes a cada 3 a 6
meses até atingir 1,0 mg/m²/dia. 4
■ O tratamento deve ser continuado até alcançar a altura final.4
(Tabela extraída da referência 4)
Estadiamento da puberdade
● É realizado de acordo com os critérios de Marshall e Tanner, que incluem a avaliação
do desenvolvimento de mamas, testículos e pelos pubianos.
Desenvolvimento puberal em meninas, segundo os estágios de Tanner
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Medicina 8º semestre
(Tabela extraída da referência 4)
Desenvolvimento puberal em meninos, segundo os estágios de Tanner
(Tabela extraída da referência 4)
Desenvolvimento das mamas e dos pelos pubianos, segundo os estágios de Turner
(Figuras extraídas da referência 4)
Referências
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Medicina 8º semestre
[1] Mehul T. Dattani, Neha Malhotra. A review of growth hormone deficiency. Paediatrics and Child Health. 2019.
29 (7): 285-292.
[2] Kargi AY, Merriam GR. Diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in adults. Nat Rev Endocrinol.
2013 Jun;9(6):335-45.
[3] Melmed S. Pathogenesis and Diagnosis of Growth Hormone Deficiency in Adults. N Engl J Med. 2019 Jun
27;380(26):2551-2562.
[4] ARAÚJO, Jacueline. Investigação da Criança com Baixa estatura. In: VILAR, Lucio et al. Endocrinologia Clínica.
7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2022. cap. 18, p. 196-216.
BOGUSZEWSKI, Margareth. Terapia de Reposição do Hormônio do Crescimento na Baixa estatura: Quando, Como
e Por Quanto tempo?. In: VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2022.
cap. 19, p. 217-221.
COSTA, Elaine. Retardo Puberal: Avaliação e Tratamento. In: VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. 7. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2022. cap. 20, p. 222-233.
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