Metabolismo do cálcio

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Metabolismo do cálcio
Objetivos de aprendizagem
Objetivo geral
1. Reconhecer os aspectos endócrinos relacionados com o metabolismo do cálcio, vitamina D e
PTH.
Objetivos específicos
1. Relembrar os aspectos fisiológicos da homeostase do cálcio em relação aos órgãos
(paratireoide, tireoide, intestino, rim e osso).
2. Identificar o quadro clínico de hipo e de hipercalcemia e os principais diagnósticos
diferenciais.
3. Delinear forma de investigação e conduta em situação de emergência relacionada ao distúrbio
metabólico do cálcio– diagnóstico e tratamento clínico e indicação cirúrgica.
4. Diferenciar o diagnóstico de deficiência e insuficiência da vitamina D e delinear um tratamento
adequado
Objetivo 1¹
● Concentração plasmática de cálcio → é mantida dentro de limites estreitos, entre
2,20 e 2,60 mmol/L (8,8-10,4 mg/dL).
● O cálcio está presente na circulação em três formas:
○ Ca²+ ionizado: é a forma fisiologicamente ativa, a mais importante (> 50%).
○ Ligado a proteínas: predominantemente à albumina de carga negativa (40%).
○ Em complexo: com compostos tais como citrato e fosfato (10%).
● ↑ concentração plasmática de cálcio (ex.: desidratação) → ↑ cálcio ligado a proteínas
e o cálcio sérico total.
● ↓ concentração plasmática de proteínas (ex.: patologias hepáticas, síndrome
nefrótica ou desnutrição) → ↓ fração do cálcio ligado a proteínas, ↓ concentração
total de cálcio, cálcio ionizado constante.
A concentração de albumina diminui em muitas doenças agudas e crônicas → ↓
concentração total de cálcio, mas não afeta a fração ionizda.
Concentração “de cálcio ajustada”
● PTH:
Medicina 8º semestre
○ O PTH é um peptídeo de 84 aminoácidos de uma cadeia única secretado
pelas células principais da glândula paratireoide.
○ ↓ concentração plasmática de cálcio é percebida por um receptor acoplado a
uma proteína G sensível ao cálcio (CaSR), presente nas células principais da
glândula paratireoide e nos túbulos renais.
↓
Na glândula paratireoide ele leva à secreção do PTH.
○ O PTH se liga a um receptor específico e age por meio do monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP).
○ ↓ concentração extracelular do cálcio ionizado ou o ↑ no fosfato sérico →
estímulo à produção de PTH.
○ O PTH mobiliza cálcio a partir de diversas fontes:
■ ↑ reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
■ ↑ reabsorção renal de cálcio → reabsorção de cálcio está ↓ no
hipoparatireoidismo.
■ ↑ absorção de cálcio no intestino delgado mediada pelo calcitriol.
■ ↑ atividade da 1-hidroxilase renal → ↑ produção de 1,25OHD3.
○ ↑ cálcio plasmático → ↓ secreção de PTH.
○ Deficiência crônica grave de magnésio → inibição da liberação de PTH pelas
vesículas secretoras.
○ ↓ calcitriol → interfere na síntese de PTH.
● Calcitonina:
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Medicina 8º semestre
○ Peptídeo de 12 aminoácidos secretado predominantemente pelas células C
parafoliculares da glândula tireoide.
○ Efeito principal da calcitonina: inibição da reabsorção óssea → ↓ a liberação
de cálcio e de fosfato a partir dos ossos.
○ ↑ no cálcio sérico → ↑ proporcional na calcitonina.
○ ↓ no cálcio sérico → ↓correspondente na calcitonina.
● Vitamina D:
○ Vitamina D2 (ergocalciferol): é sintetizada na pele pela irradiação UV do
ergosterol.
○ Vitamina D3 (colecalciferol):
■ É sintetizada na pele pela irradiação UV do 7-desidrocolesterol.
■ É encontrado na dieta, em que sua absorção está ligada à absorção
de lipídeos.
■ A vitamina D3 e seus metabólitos hidroxilados são transportados no
sangue ligados à proteína de ligação de vitamina D (DBP).
■ A vitamina D absorvida é transportada até o fígado em quilomícrons →
liberada → hidroxilada → formação do calcidiol (25-hidroxicolecalciferol,
25[OH]D3).
○ Calcidiol e calcitriol:
■ O calcitriol é a principal forma da vitamina encontrada no fígado e na
circulação.
■ Uma proporção do calcidiol é submetida à circulação entero-hepática
→ excretada na bile e reabsorvida no intestino delgado → distúrbio da
circulação entero-hepática pode causar deficiência de vitamina D.
■ Nos túbulos renais, o calcidiol (25OHD3) é hidroxilado (pela
1α-hidroxilase), formando o calcitriol (1α,25-dihidroxicolecalciferol;
1,25[OH]2D3).
■ O calcitriol é a mais potente das formas de vitamina D.
■ A vitamina D aumenta o transporte de Ca2+ dos eritrócitos para o
plasma.
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Medicina 8º semestre
■ O calcitriol estimula a reabsorção óssea pelos osteoclastos → ↑ as
concentrações plasmáticas de cálcio e de fosfato.
■ A deficiência de calcitriol desorganiza a mineralização do osteoide →
raquitismo em crianças e de osteomalacia em adultos.
● Absorção intestinal e excreção renal de cálcio
○ O cálcio é absorvido pelo intestino delgado e é excretado pela urina e pelas
fezes.
○ Absorção de cálcio no intestino delgado proximal: regulada por sua
quantidade na dieta e por processos de transporte celular de cálcio: a
absorção transcelular ativa e a absorção paracelular.
○ Criança durante o crescimento → balanço de cálcio positivo, enquanto uma
pessoa idosa → pode estar em balanço de cálcio negativo.
○ O cálcio é excretado pelos rins.
○ Hipercalcemia → filtração renal de cálcio ↑ e a reabsorção tubular ↓.
○ Hipocalcemia → ↓ da excreção urinária.
● Outros hormônios:
○ Hormônios tireoidianos → estimulam a reabsorção óssea.
○ Esteroides suprarrenais e gonadais:
■ Estimulam os osteoblastos e inibem os osteoclastos.
■ ↑ absorção intestinal de cálcio e ↓ excreção renal de cálcio e de
fosfato.
○ Hormônio do crescimento: ↑ excreção urinária de cálcio e ↓ excreção
urinária de fosfato.
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Medicina 8º semestre
(Tabela extraída da referência 2)
Objetivo 2²
Hipocalcemia
● Hipocalcemia: cálcio total < 8,5 mg/dL ou 2,2 mM ou cálcio ionizado inferior a 4,4
mg/dL ou 1,10 mmol/L.
● Etiologias:
○ As principais causas de hipocalcemia na emergência são
hipoparatireoidismo, deficiência ou metabolismo anormal da vitamina D,
doença renal e hipomagnesemia.
○ Hipoparatireoidismo:
■ Distúrbio clínico que se manifesta quando o montante de PTH
produzido pela paratireoide é insuficiente.
■ Retirada cirúrgica das glândulas paratireoides secundária as
tireoidectomias → causa mais comum de hipoparatireoidismo em
adultos.
■ Edema ou hemorragia nas paratireoides → hipoparatireoidismo
transitório.
■ Síndrome do osso faminto → após paratireoidectomia,
hipomagnesemia pós-operatória.
■ Destruição autoimune das glândulas paratireoides → ex.: doença
poliglandular autoimune.
■ Doenças infiltrativas das paratireoides → hemocromatose, doença de
Wilson e doenças granulomatosas.
■ Causas congênitas → ex.: Síndrome de Di George.
○ Pseudohipoparatireoidismo → hipoparatireoidismo com hipocalcemia e
hiperfosfatemia, com níveis de PTH aumentados e falta de resposta dos
tecidos-alvo ao paratormônio.
○ Outras causas → hipoalbuminemia, hiperfosfatemia, infusão de citrato,
metástases osteoblásticas, pancreatite aguda, sepse, medicações (ex.:
bifosfonados, anticonvulsivantes, furosemida, drogas antineoplásicas).
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Medicina 8º semestre
(Tabelas extraídas da referência 2)
● Quadro Clínico:
○ Manifestações agudas:
■ Hiperexcitabilidade neuromuscular (Ca total < 7 mg/dL e iônico < 2,8
mg/dL).
■ Parestesias de extremidades e perioral, espasmos musculares em
particular espasmo carpopedal e laringoespasmo.
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Medicina 8º semestre
■ Sinal de Trousseau → espasmo carpopedal ao se manter insulflado o
manguito de pressão arterial 20-30 mmHg acima da pressão arterial
sistólica por 3 minutos.
■ Sinal de Chvostek → contração de músculos faciais ipsilaterais ao se
percutir o trajeto do nervo facial em um ponto situado 2 cm
anteriormente ao lobo da orelha.
■ Convulsões, hipertensão intracraniana com papiledema.
■ Manifestações cardíacas → disfunção sistólica, ↑ QT.
○ Manifestações crônicas:
■ Calcificações ectópicas
■ Parkinsonismo
■ Distonias, hemibalismo,
coreoatetose
■ Demência
■ Catarata
■ Alterações dentárias
■ Eczema cutâneo
Hipercalcemia
● Hipercalcemia: cálcio sérico maior que 10,5 mg/dL e cálcio iônico acima do valor
normal (4,68 a 5,28 mg/dL).
● Etiologias:
○ 90% dos casos: hipercalcemiaé consequência de hiperparatireoidismo ou de
malignidade.
○ A maioria dos casos de hipercalcemia é ocasionada por aumento da
reabsorção óssea.
○ Hiperparatireoidismo primário:
■ Adenomas (80-85%), hiperplasias (15%) e carcinomas de
paratireoides (<0,5%).
○ Malignidade:
■ Prognóstico ruim + desfechos adversos.
■ Relacionado a: produção tumoral de PTHrp (peptídeo relacionado ao
PTH) → ↓ da concentração sérica do iPTH (PTH intacto endógeno).
■ Hipercalcemia osteolítica local: reabsorção óssea mediada por
metástases esqueléticas.
■ Secreção ectópica de PTH (extremamente raro).
■ Produção aumentada de 1,25-di-hidróxi-vitamina D (ex.: linfomas).
○ Hipercalcemia associada a doenças granulomatosas:
■ Produção aumentada de 1,25-di-hidróxi-vitamina D → absorção
intestinal aumentada de cálcio.
○ Outras causas:
■ Intoxicação por vitamina.
■ Uso excessivo de álcalis.
■ Hipertireoidismo: ↑ turn-over ósseo (10 a 20% dos pacientes com
hipertireoidismo; é usualmente leve).
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Medicina 8º semestre
○ Insuficiência renal crônica → hiperparatireoidismo terciário → função
autônoma das paratireoides.
○ Medicações.
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Medicina 8º semestre
(Tabelas extraída da referência 2)
● Quadro Clínico:
○ Manifestações renais:
■ Poliúria
■ Polidipsia
■ Nefrolitíase
■ Nefrocalcinose
■ Acidose tubular
renal distal
■ Diabetes insipidus
nefrogênico
■ Insuficiência renal
○ Manifestações gastrointestinais:
■ Anorexia, náuseas e vômitos
■ Constipação
■ Pancreatite
○ Manifestações musculoesqueléticas:
■ Fraqueza muscular
■ Miopatia grave (rara, ocorre em hiperparatireoidismo primário)
■ Osteíte fibrosa cística
■ Osteoporose
○ Manifestações neurológicas:
■ Alteração de concentração e
memória (principalmente no
hiperparatireoidismo primário)
■ Confusão mental
○ Manifestações cardiovasculares:
■ Encurtamento do intervalo QT
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Medicina 8º semestre
■ Bradicardia
■ Hipertensão (rara, principalmente no hiperparatireoidismo primário)
○ Crise hipercalcêmica:
■ Cálcio corrigido > 14 mg/dL + disfunção de múltiplos órgãos.
■ Profunda desidratação, anorexia, náuseas, vômitos e confusão mental
ou sonolência, bradiarritmias, bloqueios atrioventriculares ou de ramos
e parada cardiorrespiratória.
Objetivo 3²
Hipocalcemia
● Exames complementares:
○ Repetir exame, mensurar cálcio ionizado.
○ Fórmula de correção da calcemia de acordo com a albumina.
○ Dosagem de magnésio → hipomagnesemia pode induzir resistência ou
deficiência de secreção do PTH, levando a hipocalcemia.
○ Dosagem de fósforo:
■ Presença de hipofosfatemia: direciona o diagnóstico para excesso de
secreção de PTH → hiperparatireoidismo secundário ou dieta
extremamente deficiente em fósforo.
■ Presença de hiperfosfatemia → hipoparatireoidismo ou
pseudo-hipoparatireoidismo.
○ Dosagem de PTH:
■ ↓ no hipoparatireoidismo.
■ ↑ em pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo ou anormalidades do
metabolismo da vitamina D.
■ PTH pode ser alto, normal ou baixo em pacientes com
hipomagnesemia.
■ PTH é na maioria das vezes normal na hipocalcemia autossômica
dominante.
○ Dosagens de calcidiol e calcitriol:
■ ↓ calcidiol em pacientes com hipocalcemia → baixa absorção ou
ingesta de vitamina D, uso de fenitoína, doença hepatobiliar e
síndrome nefrótica com perda da proteína carreadora da vitamina D.
■ Calcidiol normal ou ↑ + baixa concentração de calcitriol → doença renal
crônica ou osteomalácia vitamina D-dependente.
■ ↓ calcitriol → hipoparatireoidismo.
○ Outros exames:
■ ECG: prolongamentos do intervalo QT (prolongamento do segmento
ST com onda T normal); prolongamento de QRS e alterações de
segmento ST.
■ Tomografia de crânio: pacientes com hipoparatireoidismo ou
pseudo-hipoparatireoidismo podem apresentar calcificações de
gânglios da base.
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Medicina 8º semestre
(Fluxograma extraído da referência 2)
● Tratamento:
○ Hipocalcemia leve sintomática
■ Cálcio iônico > 3,2 mg/dL (0,8 mmol/L) ou cálcio total entre 8,0 e 8,5
mg/dL (2 mmol/L) → em geral assintomáticos → reposição de cálcio
pela dieta ou com formulações de cálcio por via oral (carbonato de
cálcio ou citrato de cálcio) → aumento em 1.000 mg ao dia na ingesta.
○ Hipocalcemia sintomática
■ Indicações de reposição endovenosa de cálcio:
- Presença de sintomas.
- QT prolongado.
- Ca corrigido < 7,5 mg/dL.
■ Reposição endovenosa inicial: 100 a 200 mg de cálcio elementar
(equivalentes a 1-2 g de gluconato de cálcio).
■ Reposição em 10 a 20 minutos, diluída em solução de dextrose ou
salina, e preferencialmente administrada via acesso central.
■ Após reposição inicial emergencial → reposição lenta endovenosa com
0,5 a 1,5 mg/kg de cálcio elementar por hora → progressivamente
diminuída → reposição de cálcio por via oral.
■ Reposição de vitamina D: calcitriol, 0,25 a 0,5 μg, duas vezes ao dia.
Na alta hospitalar, o paciente pode receber carbonato de cálcio 1.000 a
1.500 mg ao dia (2 ou 3 cps de 500 mg).
■ Correção da hipomagnesemia: reposição de 2 g de sulfato de
magnésio (2 ampolas a 10% de 10 mL) em 100 mL de salina fisiológica
em 10 minutos.
○ Pacientes com doença renal crônica:
■ Quelante de fósforo (carbonato de cálcio).
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Medicina 8º semestre
■ Reposição de calcitriol.
Hipercalcemia
● Exames complementares:
○ Segunda dosagem de cálcio para confirmação.
○ Descartar o uso de medicações associadas a hipercalcemia.
○ Se hipoalbuminemia → fórmula do cálcio corrigido.
○ Investigação etiológica:
■ Verificar o PTH
- PTH ↑ : hiperparatireoidismo primário ou hiperparatireoidismo
terciário (se DRC), uso de lítio, hipercalcemia hipocalciúrica familiar.
- PTH ↓: outras causas de hipercalcemia.
■ Verificar o PTHrp
- Se ↑ : hipercalcemia da malignidade.
■ Níveis de vitamina D e seus metabólitos
- ↑ calcidiol: ingestão excessiva de vitamina D.
- ↑ 1,25-di-hidróxi-vitamina D: ingesta direta desse metabólito,
produção deste por doenças granulomatosas ou linfoma e produção
renal aumentada da 1,25-di-hidróxi-vitamina D secundária ao
hiperparatireoidismo.
■ Procurar outras causas
- Se ↓ PTH, PTHrp e de vitamina D e seus metabólitos: investigar
hipertireoidismo, doença de Paget ou intoxicação por vitamina A.
○ Achados de exames complementares aparecem na hipercalcemia:
■ ECG: intervalo QT curto.
■ Exame oftalmológico: ceratopatia em banda (depósito subendotelial
de fosfato de cálcio na córnea).
■ Níveis de fósforo: podem estar elevados, normais ou diminuídos em
pacientes com hipercalcemia.
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Medicina 8º semestre
(Fluxograma retirado da referência 2)
● Tratamento:
○ A hipercalcemia pode ser classificada em:
■ Leve: cálcio iônico de até 6 mg/dL (1,5 mmol/L). Cálcio total > 12 mg/dL.
■ Moderada: cálcio iônico de 6 a 7 mg/dL (1,5 a 1,75 mmol/L). Cálcio total:
12 a 14 mg/dL.
■ Grave: cálcio iônico > 7 mg/dL (3,5 mmol/L). Cálcio total: acima de 14
mg/dL.
○ Hipercalcemia aguda:
■ Calcemia > 14 mg/dL ou calcemia > 12 mg/dL + sintomas →
atendimento imediato e agressivo.
■ Hidratação vigorosa (salina fisiológica) - 4 a 6 litros nas primeiras 24
horas.
■ Diuréticos de alça: podem prevenir a hiper-hidratação (20 a 40 mg de
furosemida EV ao dia).
■ Terapia antirreabsortiva óssea: bifosfonados → diminuição da calcemia
demora de 1 a 3 dias.
■ Pamidronato: agente de escolha (60-90 mg EV em 2 a 4 horas)
■ Ácido zolendrônico: mais potente bifosfonado disponível.
Normalização do cálcio em menos de 3 dias (4 mg EV em 15 minutos).
■ Calcitonina: início rápido (em poucas horas). Taquifilaxia. 4 a 8
unidades a cada 8 a 12 horas.
■ Outras medidas importantes que devem ser mencionadas incluem:
- Hemodiálise sem cálcio no fluido: pacientes refratários.
- Denosumab: Inibe a ação osteoclástica.
- Calcimiméticos: aumentam a sensibilidade do receptor sensor de
cálcio da paratireoide (carcinoma de paratireoides ou hemodiálise).
Opções: cinacalcet, etelcalcetide.
- Menor utilidade: nitrato de gálio, mitramicina.
■ Internação: cálcio total > 12 mg/dL e sintomas.
■ UTI: cálcio > 16 mg/dL.
■ Seguimento ambulatorial: todos os pacientes.
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Medicina 8º semestre
(Tabela e fluxograma retirados da referência 2)
○ Hipercalcemiacrônica:
■ Hiperparatireoidismo e hipercalcemia assintomática leve → manejo
clínico → não existem agentes terapêuticos para o tratamento clínico do
hiperparatireoidismo que sejam seguros e efetivos.
■ Tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo:
- Valores de cálcio sérico > 1 mg/dL acima do limite superior da
normalidade.
- Calciúria > 400 mg nas 24 horas.
- Queda de 30% ou mais no clearance de creatinina.
- Presença de osteoporose em qualquer sítio.
- Pacientes com < 50 anos de idade.
■ Doenças granulomatosas → dieta pobre em cálcio, corticoesteroides e
tratamento específico para causa.
Objetivo 4³
● Deficiência de vitamina D: nível sérico de 25-hidroxivitamina D < a 20 ng por mL (50
nmol por L).
● Insuficiência de vitamina D: nível sérico de 25-hidroxivitamina D de 20 a 30 ng por
mL (50 a 75 nmol por EU). Podem estar associados a outras doenças.
● Indicações para a dosagem de 25-OHD:
○ Quadro clínico de osteomalacia ou raquitismo.
○ Osteoporose.
○ Idosos com história de quedas ou fraturas.
○ Obesos; grávidas e lactentes.
○ Pacientes com síndromes de má absorção, hiperparatireoidismo,
insuficiência renal ou hepática, doenças granulomatosas ou linfomas.
○ Indivíduos em uso de medicamentos que interfiram no metabolismo da VD.
○ Condições que limitem a exposição solar - considerar.
● Quadro Clínico:
○ Desconforto ósseo ou dor (muitas vezes latejante) na região lombar, pelve,
extremidades inferiores.
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Medicina 8º semestre
○ Aumento do risco de quedas e função física prejudicada.
○ Dores musculares.
○ Fraqueza muscular proximal.
○ Lombalgia simétrica em mulheres.
○ Até o momento, não há relação de causalidade comprovada entre o status de
VD e a maioria de seus possíveis efeitos extraesqueléticos.
● Tratamento:
○ Benefícios do tratamento são mais evidentes nas populações em risco para
deficiência.
○ A suplementação pode ser realizada tanto com VD3 como com VD2.
○ A VD3 apresenta algumas vantagens: maior disponibilidade no mercado,
maior utilização em estudos clínicos, posologias mais versáteis e elevações
mais efetivas da 25-OHD.
○ Casos de deficiência → reposiçãomais agressiva, com doses diárias de 7.000
UI ou semanais de 50.000 UI, por 6 a 8 semanas, até que o nível ótimo seja
alcançado.
○ O tratamento pode ser repetido, se necessário, e deve ser seguido da dose
de manutenção, de acordo com a faixa etária.
○ Em gestantes, devem-se evitar doses semanais de suplementação.
○ Valores de 25-OHD > 60 ng/mℓ não apresentam benefícios comprovados, e
os valores > 100 ng/mℓ aumentam o risco de hipercalcemia e intoxicação
por VD.
(Tabela extraída da referência 3)
Referências
1. BAYNES, John W.; DOMINICZAK, Marek H. Bioquímica Médica. 5 ed. Rio de Janeiro Grupo
GEN, 2019
2. VELASCO, Irineu T.; NETO, Rodrigo Antonio B.; SOUZA, Heraldo Possolo de; et al. Medicina de
emergência: abordagem prática. 16 ed. São Paulo: Editora Manole, 2022.
3. VILAR, Lúcio. Endocrinologia Clínica . Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2020.
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