ABSTRATO - Reprodução Humana- Universidade de Oxford

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ABSTRATO
Os seres humanos são moldados pela evolução através da seleção natural, assim como todas as espécies. Embora a evolução seja central para todos os processos biológicos, o estágio chave para competição e seleção é a reprodução, que engloba vários eventos desde o namoro e acasalamento até a fertilização e gravidez. Em humanos, a fertilização in vitro é usada para auxiliar a reprodução intrinsecamente ineficiente pelo coito e, em vários países, a proporção de crianças nascidas após a fertilização in vitro está aumentando. Embora a fertilização in vitro seja uma tecnologia capacitadora para pacientes inférteis, ela também contorna as barreiras reprodutivas e altera as pressões de seleção. Esta revisão de grande tema descreve as diferenças sistemáticas entre a fertilização in vitro e o coito nas pressões de seleção sobre a reprodução de células, indivíduos e populações. Na unidade celular de seleção, por exemplo, A fertilização in vitro favorece características diferentes nos espermatozóides (nadadores rápidos em distâncias curtas) do que o coito (mobilidade para frente em distâncias maiores). Da mesma forma, um macho com baixa qualidade de esperma e uma fêmea que decide adiar seu primeiro nascimento para uma idade avançada podem aumentar sua aptidão reprodutiva por fertilização in vitro em comparação com a reprodução por coito é sua única opção. Na medida em que a reprodução tardia é um traço cultural, a fertilização in vitro possibilita práticas culturais que podem, por sua vez, afetar a evolução humana. Um ponto principal desta revisão é discutir os efeitos interativos de características biológicas e culturais no contexto da fertilização in vitro e como eles atuam em conjunto como impulsionadores do aumento da demanda por fertilização in vitro. Não é objetivo desta revisão argumentar contra a fertilização in vitro, que sem dúvida é um grande avanço médico, mas sim examinar a fertilização in vitro e a evolução humana de uma perspectiva ampla, incluindo potenciais impactos de longo prazo. Como a FIV é uma tecnologia jovem, os dados empíricos indicativos dos efeitos evolutivos da FIV em humanos são escassos. Em geral, argumentamos que a fertilização in vitro facilita o redirecionamento de recursos para longe da reprodução em humanos, uma vez que a reprodução por fertilização in vitro contorna alguns dos processos de demanda de recursos que a reprodução por coito acarreta. Assim, a fertilização in vitro define o estágio evolutivo para uma espécie humana cada vez mais dependente e adaptada aos meios tecnológicos de reprodução. uma vez que a reprodução por fertilização in vitro contorna alguns dos processos de demanda de recursos que a reprodução por coito acarreta.  
Introdução
De todos os estágios do ciclo de vida de um organismo, a reprodução contém as pressões de seleção mais intensas e, portanto, é essencial na evolução. Relatórios recentes de vários países de diminuição das taxas de natalidade aumento da prevalência de infertilidade e aumento do uso de tecnologia de reprodução assistida, como a fertilização in vitro, tornam oportuno rever os fatores culturais e biológicos conjuntos por trás dessas tendências. Além disso, como a FIV contorna ou altera as pressões de seleção na reprodução humana, perguntamos também se há impacto da FIV na evolução humana mediada pelo aumento da demanda por FIV.
Um dos grandes insights de Charles Darwin foi que a evolução está indissoluvelmente ligada à reprodução. Do ponto de vista biológico, a razão última para um indivíduo se reproduzir é a transferência e proliferação de informações hereditárias para as gerações subsequentes, enquanto a razão próxima do indivíduo para se engajar na reprodução é o desejo determinado por hormônios. Como a reprodução e a sobrevivência são imperativos biológicos, e como a evolução biológica atua para maximizar a transferência de genes para as gerações vindouras, uma perspectiva do indivíduo é como “uma máquina de sobrevivência” para os genes. A evolução é, sem dúvida, voltada para a reprodução em humanos também, mas certamente há mais na vida humana do que simplesmente transmitir genes, e a reprodução humana também é moldada por influências culturais. Assim, tanto fatores culturais quanto biológicos afetam a aptidão reprodutiva humana em diferentes etapas do ciclo reprodutivo, desde a chamada seleção sexual de detectar e seduzir um parceiro até vários pré- e arenas pós-zigóticas para seleção.
A seleção de um oócito para ovulação em um ciclo menstrual, a competição feroz e a seleção entre os espermatozóides para fertilizar esse oócito e a seleção de características embrionárias que conferem a chance ideal de implantação e desenvolvimento no endométrio daquele mês são as principais pressões de seleção para a evolução. Ao longo da história humana, essas arenas de seleção e outras serviram como uma tela eficiente para determinar quais características foram transmitidas às gerações subsequentes. Com a fertilização in vitro cada vez mais usada para auxiliar a reprodução intrinsecamente ineficiente de humanos, as pressões de seleção sobre gametas, embriões e até pacientes inférteis mudaram até certo ponto, com efeitos putativos na evolução humana. Os fenótipos não são determinados apenas pelos genes, e a biologia evolutiva explorou recentemente como as características podem ser modificadas pela modificação epigenética e ambiental da expressão gênica. Além disso, as interações entre as influências biológicas e culturais nas decisões reprodutivas dos indivíduos ganharam ainda mais significado em um estilo de vida contemporâneo em que os jovens muitas vezes adotam outros meios de sucesso do que a produção reprodutiva. Um componente principal do número decrescente de descendentes nascidos de casais em vários países desenvolvidos é o aumento da idade feminina no primeiro parto. A idade avançada da mulher no primeiro parto também está associada a um aumento na esterilidade involuntária feminina e a uma lacuna cada vez maior entre o número de filhos desejado e alcançado ao longo da vida. Isso é parcialmente mediado pelas restrições biológicas no período reprodutivo feminino, mas ver também para uma discussão sobre lacunas de conhecimento nessa área. Em relação ao sexo masculino, há evidências crescentes, mas não uniformes, de declínio na qualidade das amostras de sêmen em alguns países desenvolvidos. As razões para esse declínio são provavelmente complexas, embora fatores ambientais, como poluentes ambientais, provavelmente desempenhem um papel fundamental. Além disso, os homens adiam cada vez mais a paternidade para uma idade mais avançada em todo o mundo desenvolvido, e a qualidade do esperma declina com o aumento da idade masculina. Ao mesmo tempo, a demanda por fertilização in vitro aumentou nos países afetados por essas. Embora as razões subjacentes a essa demanda variem localmente, não há dúvida de que o desenvolvimento e a aceitação da fertilização in vitro e outras reprodução medicamente assistida desde seu início tem sido formidável, a ponto de mais de 5% de todas as crianças nascidas todos os anos em alguns países agora serem concebidas após reprodução medicamente assistida.
À luz dessas tendências, aqui revisamos e discutimos as implicações evolutivas da fertilização in vitro em humanos dentro de um amplo quadro de referência. Nosso objetivo é fornecer uma perspectiva interdisciplinar mais ampla sobre como a evolução biológica (genética) e a evolução cultural interagem neste contexto, onde um conjunto de traços biológicos e culturais sob seleção atuam em conjunto como impulsionadores para o aumento da demanda e uso de fertilização in vitro. Quando a fertilização in vitro é mais amplamente aplicada, também se torna relevante abordar os possíveis resultados evolutivos biológicos da fertilização in vitro per se. Começamos por apresentar alguns dos conceitos e noções subjacentes, notadamente as diferenças e semelhanças entre evolução biológica, evolução cultural e o conceito de tecnologias facilitadoras neste contexto, antes de abordaro processo de FIV em si e como ele influencia a seleção em várias etapas do ciclo reprodutivo humano. Ressaltamos que não fornecemos orientações normativas ou julgamentos da FIV em si, o que sem dúvida representa um avanço médico formidável, mas visamos fornecer uma descrição e discussão neutras da FIV sob a perspectiva da evolução humana.
A evolução é relevante para todos os aspectos da vida
A evolução é um princípio fundamental da vida que trata essencialmente da variação, seleção e replicação da informação ao longo do tempo. Historicamente, a teoria evolutiva foi predominantemente aplicada à biologia, famosamente capturada pela frase "nada na biologia faz sentido exceto à luz da evolução". No entanto, a teoria evolutiva não se aplica apenas à biologia, mas também penetra em uma ampla gama de campos que implicam na seleção de uma característica ou ideia em detrimento de outra abrangendo desde a medicina e linguística à cultura e computação. Embora a aplicação da teoria evolutiva à biologia humana seja amplamente incontroversa, o conceito científico de evolução cultural humana é mais recente, talvez não tão conhecido, e ainda contestado. Alguns dos termos-chave usados ​​em estudos de evolução biológica e cultural estão descritos no glossário. Embora existam diferenças entre a evolução cultural e biológica conforme descrito abaixo, o princípio fundamental da evolução se aplica a todos os aspectos da vida, incluindo a cultura. Pode ser explicado em termos de variação, seleção e replicação de informações.
 Tabela I
Glossário de termos selecionados em FIV e evolução.
	Evolução biológica 
	Mudança no genótipo causada por ciclos iterativos de variação, seleção e replicação do genótipo 
	Evolução cultural 
	Mudança na cultura causada por ciclos iterativos de variação, seleção e replicação da cultura 
	Cultura 
	Comportamento, conhecimento ou artefatos construídos 
	Evolução 
	Mudança causada por ciclos iterativos de variação, seleção e replicação. A teoria da evolução se aplica a uma série de campos que implicam na seleção de uma característica ou ideia em detrimento de outra. 
	Fecundidade 
	A probabilidade de uma gravidez, durante um único ciclo menstrual, em uma mulher com exposição adequada ao esperma e sem contracepção, culminando em um nascimento vivo 
	Coevolução de cultura genética 
	Os processos culturais moldam a evolução biológica ao afetar a seleção de genes, muitas vezes implicando interações recíprocas e feedback. 
	Genótipo 
	Todas as informações transportadas pelo genoma na unidade de seleção 
	Infertilidade/subfertilidade 
	Usado indistintamente para denominar uma doença caracterizada pelo não estabelecimento de uma gravidez clínica após 12 meses de relações sexuais regulares e desprotegidas ou devido a um comprometimento da capacidade de reprodução de uma pessoa, seja como indivíduo ou com seu parceiro 
	Fenótipo 
	Todos os traços exibidos pela unidade de seleção 
	Plasticidade fenotípica 
	A capacidade de um determinado genótipo para produzir diferentes fenótipos em diferentes ambientes 
	Aptidão reprodutiva 
	A capacidade relativa de uma unidade de seleção para passar seu fenótipo para as gerações subsequentes. Proporcional às suas chances de sobreviver e se reproduzir no ambiente atual 
	Característica 
	Uma variante de uma característica em uma unidade de seleção 
	Unidade de seleção 
	Dependendo do nível de análise, pode ser um gene ou qualquer parte do genoma, uma célula, um embrião, um indivíduo ou uma população. 
Variação
A evolução requer variação sobre a qual a seleção pode agir. No contexto da biologia, a principal fonte de variação é a mutação genética. Mutações podem ser rearranjos genômicos maiores, como duplicações, mas em sua forma mais simples, mutações são alterações em nucleotídeos únicos que podem ou não alterar uma característica. Por exemplo, um espermatozóide pode ter a característica de 'nadador lento' e outro de 'nadador rápido'. A cultura humana, aqui definida como comportamento humano, conhecimento ou artefatos construídos, também varia dentro e entre populações. Um exemplo de variação em artefatos construídos é a forma e o tamanho dos machados de mão usados ​​pelos primeiros humanos. Quanto ao comportamento humano, um exemplo é como o início e a manutenção do comportamento agressivo variam entre os indivíduos.
Seleção
À medida que diferentes variantes de traços biológicos e culturais competem por recursos limitados, como energia e atenção, ao longo do tempo alguns proliferam enquanto outros desaparecem. Um dos principais insights de Darwin foi que sempre há variação na biologia e, como em geral os recursos são limitados, apenas alguns indivíduos têm descendentes que sobrevivem até a idade reprodutiva. Aqueles que deixam para trás a maioria dos descendentes sobreviventes são, estatisticamente falando, os mais aptos e, portanto, há a "sobrevivência do mais apto", com algumas características sendo selecionadas em vez de outras. Na evolução cultural, a seleção de traços ocorre quando uma variante de comportamento, conhecimento ou artefato é sistematicamente preferida a uma alternativa concorrente. Um machado de mão menor é mais fácil de manusear e, portanto, pode ser preferido. Um indivíduo que se comporta de forma agressiva sob certas condições paga os custos e colhe os benefícios desse comportamento, com implicações para o comportamento na próxima vez que essas condições.
Replicação
A capacidade de replicar – ou copiar – informações é fundamental em todos os sistemas vivos, e as informações são replicadas dentro e entre gerações. Um dos principais portadores de informação através das gerações é o DNA. O cérebro humano é outro, pois o aprendizado social leva à transmissão de traços culturais dentro e entre gerações em humanos. A fidelidade da cópia nem biológica nem cultural é absoluta, e pequenos erros de cópia, como mutações de novo no DNA da linhagem germinativa e a cópia de comportamento por tentativa e erro de cérebros jovens são exemplos de fontes de novas variações sobre as quais a seleção pode atuar.
Evolução biológica e cultural
A evolução, tanto biológica quanto cultural, funciona por ciclos iterativos de variação, seleção e replicação, como mostrado na Fig. 1 . Embora a evolução muitas vezes leve a mudanças ao longo do tempo, ela não tem 'propósito' no sentido de planejamento, mas apenas seleciona entre as variantes disponíveis. O que neste manuscrito rotulamos de evolução biológica reflete mudanças genômicas com consequências fenotípicas, e a unidade de seleção pode ser o gene ou genoma per se , o organismo ou mesmo a população, conforme refletido pelo termo “seleção multinível”. Na evolução biológica, o sucesso evolutivo é rotulado de aptidão. Um indivíduo bem adaptado tem, em termos relativos, uma boa chance de sobrevivência e reprodução em seu ambiente e, portanto, por definição, uma aptidão maior do que seus concorrentes. No entanto, a adaptação é um alvo em movimento. Conforme descrito na Fig. 1, os ambientes muitas vezes mudam, e a própria característica que dá uma vantagem de aptidão em termos de reprodução ou sobrevivência em um ambiente pode conferir uma desvantagem quando ocorrem mudanças ambientais. Em outras palavras, a evolução biológica não ocorre isoladamente, mas em um cenário ambiental que oferece rico feedback de outras partes da biota, bem como do ambiente inorgânico (clima, água, atmosfera, radiação e nutrientes). No contexto desta revisão, é importante notar que a cultura também pode apresentar feedbacks para a aptidão, como discutiremos no contexto da FIV. Como o ambiente não é constante, os humanos continuam evoluindo, assim como todas as outras espécies. Quando os ambientes mudam, a evolução biológica pode agir surpreendentemente rápido nos humanos modernos, mesmo considerando nosso longo intervalo entre gerações. A evolução molecular de proteínas com papel na reprodução de mamíferos pode ser particularmente rápida
Figura 1.
A evolução lida com a variação, seleção e replicação de informações ao longo dotempo. A evolução funciona por ciclos de variação, seleção e replicação, conforme descrito em ( A ). Na biologia, cada rodada do ciclo normalmente leva uma geração. As formas cinzas que se movem ao longo dos ciclos representam características sob seleção, e sua replicação é uma fonte de variação nas características. ( B ) Amplia a etapa de seleção da evolução e mostra como as diferenças entre as barreiras seletivas têm consequências para as características. As razões por trás das diferenças nas barreiras seletivas entre os ciclos são, na maioria das vezes, mudanças ambientais. Os traços à direita da barreira seletiva podem, portanto, ser vistos como adaptativos ao ambiente atual.
A evolução cultural é semelhante à evolução biológica na medida em que a prevalência de traços culturais em uma população muda ao longo do tempo e em diferentes ambientes. Traços culturais podem incluir tudo, desde inovações tecnológicas, música, moda e comportamentos até sinais e atributos sexuais, e além dos machados de mão e da agressão mencionados anteriormente, há uma lista quase infinita de aspectos culturais, desde palavras, hábitos e moda até tecnologia e ferramentas que normalmente mudam rapidamente ao longo do tempo devido à preferência por alternativas concorrentes. Dois exemplos triviais, mas ilustrativos, são como os nomes dados aos recém-nascidos mudam com o tempo, refletindo a popularidade variável que seleciona os 'vencedores' e, portanto, a proliferação de certos nomes em detrimento de outros, e como diferentes raças de cães têm variado em popularidade como animais de estimação ao longo do tempo. Em geral, a seleção entre traços culturais é afetada por fatores como o prestígio percebido do indivíduo que exibe o traço cultural em questão, além de outros fatores como pressões de conformidade e a relação custo-benefício para um determinado comportamento em um ambiente específico. Nesse contexto, é importante enfatizar que existem pelo menos duas formas diferentes, mas não mutuamente exclusivas, de conceituar a evolução cultural, onde uma vê a evolução cultural como análoga à genética de populações com competição e seleção entre características culturalmente transmitidas, enquanto a outra vê a evolução cultural como uma transformação direcional de informações de maneira não aleatória que ao longo do tempo causa uma mudança. Outra diferença notável entre evolução cultural e biológica é que, atualmente, não existe um análogo amplamente aceito na evolução cultural para o conceito de aptidão. Como os exemplos acima mostram, as características biológicas aumentam sua presença em uma população por ter um impacto positivo no número de descendentes férteis que um indivíduo exibindo essa característica produz, mas isso não é necessariamente o caso de características culturais, pelo menos não em humanos. De fato, certos traços culturais em humanos podem diminuir a aptidão reprodutiva de um indivíduo, mas ainda persistem ao longo do tempo e em diferentes ambientes. Um exemplo extremo de um traço cultural que impede a aptidão reprodutiva de um indivíduo é o celibato religioso. Outro exemplo notável é como ter poucos filhos aumenta a posição socioeconômica da criança, o que é culturalmente benéfico, mas é prejudicial para a aptidão biológica de longo prazo dos pais.
No contexto desta revisão, um traço de particular interesse é a reprodução tardia, ou seja, algumas mulheres podem ter seu primeiro filho aos 20 anos de idade, enquanto uma parcela crescente de mulheres em países desenvolvidos atrasa o início da reprodução até atingir quase 40 anos de idade. Semelhante ao exemplo de agressão mencionado acima, consideramos que a reprodução tardia em humanos é principalmente um traço cultural, com bases biológicas. A reprodução tardia aumenta o risco de infertilidade feminina e masculina no momento da reprodução pretendida e diminui o número de descendentes ao longo da vida em comparação com pares de menor idade na primeira prole. Diante das consequências negativas do atraso na reprodução sobre a aptidão reprodutiva, vemos a fertilização in vitro como uma tecnologia capacitadora que oferece aos indivíduos a possibilidade de, em certa medida, contornar as consequências negativas da reprodução adiada na fecundidade e número de vida da prole, embora não completamente. Em suma, a fertilização in vitro diminui as consequências negativas sobre a fecundidade e o número de descendentes ao longo da vida que o adiamento da reprodução para uma idade posterior teria, particularmente para as fêmeas. Uma indicação empírica desse efeito da fertilização in vitro na fecundidade e no número de descendentes de fêmeas ao longo da vida é que a proporção de descendentes de fertilização in vitro nascidos de fêmeas mais velhas é substancialmente maior do que para descendentes nascidos de fêmeas mais jovens, refletindo o fato de que a contribuição da fertilização in vitro para o número de descendentes ao longo da vida nas fêmeas aumenta com a idade feminina. Assim, perguntamos se a FIV é uma tecnologia que influencia a evolução cultural humana. Além disso, quando o coito é substituído por fertilização in vitro na reprodução humana, o tratamento de fertilização in vitro per seconstitui uma mudança fundamental no ambiente em que ocorre a reprodução humana, o que significa que a FIV também pode influenciar a evolução biológica humana. Além de revisar como a fertilização in vitro poderia, por si só, restringir as chances de reprodução por coito em gerações futuras, afetando ou contornando várias pressões de seleção pré e pós-zigóticas, discutimos nesta revisão como a evolução cultural e a evolução biológica em humanos trabalham em conjunto para gerar uma demanda crescente por fertilização in vitro. Em outras palavras, a confluência da evolução biológica e cultural humana no ciclo reprodutivo humano exige que uma revisão da FIV e da evolução humana considere tanto as características culturais quanto biológicas que são afetadas pela FIV. Para estruturar a discussão de como a FIV constitui um ambiente seletivo diferente para a reprodução humana em comparação com a reprodução por coito, dividimos o ciclo reprodutivo humano em etapas, conforme mostrado na Fig. 2 .
Figura 2.
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Etapas-chave no ciclo reprodutivo humano afetado pela fertilização in vitro. Diferenças nas pressões de seleção entre reprodução por coito (círculo interno) e FIV (círculo externo) são indicadas. Começando em cima e movendo-se no sentido horário, a seleção entre espermatozoides e oócitos difere entre fertilização in vitro e coito, assim como a fertilização e a seleção de embriões. Durante a implantação e o início da gravidez, a fertilização in vitro afeta o ambiente em que o feto se desenvolve. Em etapas posteriores, embora seja do interesse evolutivo do indivíduo maximizar sua aptidão reprodutiva a longo prazo, um conjunto de fatores culturais afetados pela fertilização in vitro pode influenciar as estratégias reprodutivas.
A fertilização in vitro altera as pressões de seleção nos gametas
Espermatozóides
A seleção atua nos fenótipos, e cada espermatozóide individual possui um fenótipo que é determinado pelo seu genótipo em interação com influências ambientais, epigenéticas e outras. Por exemplo, o conteúdo de mRNA de um ejaculado difere marcadamente entre machos férteis e, e o exame dos perfis de transcrição gênica entre subpopulações de espermatozoides em amostras de sêmen individuais revelou diferenças transcricionais entre essas subpopulações relacionadas aos espermatozoides . fisiologia e capacidade de reprodução. Em quase todas as amostras de sêmen imagináveis, a fertilização in vitro seleciona outro fenótipo de espermatozóide para fertilizar o oócito do que o coito. Praticantes de fertilização in vitro e pesquisadores há muito reconheceram as diferenças entre a seleção de espermatozóides no coito em comparação com a fertilização in vitro, e usaram essas diferenças para inspirar pesquisas sobre como selecionar o esperma mais competente para reproduçãoassistida e como projetar métodos para seleção de espermatozoides no laboratório de fertilização in vitro que imita a seleção de espermatozoides após o coito. Ao revisar esse campo de estudo. incluiu uma seção sobre mecanismos evolutivos usados ​​para promover a seleção de espermatozóides após o coito. Os espermatozoides ejaculados na vagina primeiro nadam através do útero e de uma trompa de Falópio, em contato próximo e interação com células e secreções femininas, e talvez influenciados pelo peristaltismo feminino. Ao atingir a vizinhança do oócito, os espermatozóides são atraídos para o oócito por quimiotaxia antes de penetrar na zona pelúcida, aplicando uma variedade de meios, tanto cinéticos quanto químicos. Em contraste, o fenótipo de um espermatozóide selecionado para fertilizar o oócito na fertilização in vitro é aquele que nada rápido nas distâncias mais curtas exigidas por vários métodos de preparação de esperma usados ​​no laboratório de fertilização in vitro. No caso da ICSI, a exigente etapa de penetração no oócito é realizada pelo operador da ICSI, podendo mesmo ser selecionado um espermatozóide quase imóvel. A ICSI também remove a pressão de seleção sobre o espermatozóide para localizar um oócito em seu entorno imediato e supera a seleção de espermatozóides que ocorre após o coito por fatores secretados pelo oócito.
Oócitos
A fisiologia do recrutamento e seleção de folículos ovarianos, revisada recentemente sob uma perspectiva evolutiva, é complexa. Ainda assim, a seleção de um folículo em crescimento para ovulação em um ciclo menstrual entre vários candidatos disponíveis deve ser baseada no fenótipo folicular. Como todos os folículos carregam oócitos genotipicamente únicos, e como há forte interação entre os oócitos e as células da granulosa nos folículos, é provável que haja diferenças genéticas ou epigenéticas entre folículos que influenciam seu crescimento e seleção para a ovulação. O desenvolvimento do oócito também é influenciado pelo conteúdo folicular, mas acredita-se que o recrutamento inicial de folículos em ondas foliculares ocorra aleatoriamente. Para ser selecionado para a ovulação, um folículo em crescimento deve apresentar uma certa sensibilidade aos sinais endócrinos relevantes quando os sinais hipofisários para maturação final e ovulação. O princípio da estimulação ovariana controlada para FIV, em que análogos de FSH são injetados para resgatar folículos em crescimento condenados à atresia, seleciona um fenótipo diferente de sensibilidade folicular aos sinais endócrinos antes da recuperação do oócito do que o folículo ovulatório em uma não FIV ciclo. Efetivamente, nenhum oócito de folículos com tamanho de 12 mm ou menos no momento do surto endógeno de LH é fertilizado após o coito. Na fertilização in vitro, os oócitos dos menores folículos perfurados passarão por uma tentativa de fertilização e, se o desenvolvimento for normal, serão usados ​​para posterior transferência de embriões, embora o perfil molecular e metabólico dos folículos se correlacione com o destino posterior do oócito. Após a seleção do fenótipo folicular, ocorrem diferenças adicionais na seleção do fenótipo do oócito entre os dois modos de reprodução como resultado de fatores no laboratório de fertilização in vitro. Lá, pratos de plástico, luz e pipetas constituem o que é, na verdade, um ambiente seletivo para oócitos, totalmente diferente do interior dos órgãos genitais femininos. Na ICSI, o oócito deve até mesmo alocar recursos para lidar com a punção. Em contraste, a configuração do coito requer que o oócito seja transportado através das trompas de falópio femininas e interaja com elas antes da fertilização. A FIV, por outro lado, favorece o oócito robusto diante de estímulos externos e manipulação.
A fertilização in vitro altera as pressões de seleção sobre embriões e fetos
Embriões
Novamente, uma diferença primária entre a FIV e o coito em termos de pressões de seleção é o manuseio de embriões por pipetas e sua exposição à luz e meios de crescimento em FIV em comparação com o transporte através do interior de uma fêmea na reprodução por coito. Os embriões de fertilização in vitro contornam as trompas de falópio e, como os gametas de fertilização in vitro, são indiferentes às pressões de seleção conferidas por esse ambiente complexo. Outra diferença surge da variação biológica mínima na morfologia do embrião e no tempo dos eventos celulares iniciais que são aceitos em um laboratório de fertilização in vitro. Na reprodução coital, esperamos que haja uma variação considerável na morfologia dos embriões que chegam ao útero. Em princípio, tal variação acomoda o ajuste do embrião ao seu ambiente nas trompas de Falópio e no útero, e oferece ao endométrio variação de mês para mês em termos do fenótipo do embrião que chega. Na FIV, essa variação na morfologia do embrião é minimizada pelo uso de critérios laboratoriais para selecionar embriões para transferência para o útero. Além disso, em muitas clínicas de fertilização in vitro, a seleção de embriões é auxiliada pela avaliação computadorizada da morfologia e cinética embrionária, inclusive por aprendizado de máquina e inteligência artificial. Assim, os algoritmos representam cada vez mais uma barreira de seleção para embriões de fertilização in vitro, favorecendo aqueles embriões que estão em conformidade com os padrões do algoritmo. Finalmente, a criopreservação de embriões tornou-se prática rotineira em laboratórios de fertilização in vitro, e alguns pacientes até têm todos os seus embriões criopreservados inicialmente para diminuir o risco de complicações. A criopreservação representa uma nova barreira de seleção para embriões, pois sobreviver a um ciclo de congelamento-descongelamento é crucial para a aptidão do embrião assim tratado.
Implantação
Após mostrarem como o endométrio atua como um biossensor em relação ao embrião e como os embriões competentes para o desenvolvimento emitem sinais para o endométrio que ativam sua contribuição para a implantação, o endométrio não pode mais ser considerado como tendo apenas um papel passivo na implantação. Não se sabe se a função do biossensor endometrial é alterada na fertilização in vitro, mas a variação nos protocolos de fertilização in vitro tem um impacto na expressão e no tempo do gene endometrial. A decidualização endometrial também poderia funcionar como um modulador da implantação, possivelmente mediada por níveis hormonais. O endométrio, portanto, constitui um ambiente seletivo para a chegada de embriões, e as diferenças fenotípicas entre os embriões determinam se eles serão aceitos para desenvolvimento posterior ou descartados. Um artigo recente examinou se a adversidade pré-natal, como a fome, causa seleção no fenótipo do embrião in utero e concluiu que o que ocorre nessa situação é de fato a seleção materna entre embriões, em vez de uma reação fisiológica no embrião em resposta às atuais condições intrauterinas.
Desenvolvimento precoce e aborto espontâneo
Embora seja improvável que o ambiente intrauterino a partir da 12ª semana de gravidez em diante difere sistematicamente entre os dois modos de reprodução, o oposto é o caso desde o momento da transferência do embrião para o útero até a 12ª semana de gravidez. O impacto desse ambiente intrauterino precoce na trajetória de desenvolvimento de um embrião nele implantado tem sido intensamente investigado nos últimos anos. Embora não se concentre especificamente na evolução, uma revisão recente das origens do desenvolvimento da saúde e da doença por Fleming afirmou que «(…) os tratamentos de reprodução assistida podem alterar o fenótipo e o potencial dos gâmetas e dos embriões iniciais, com consequências duradouras ao longo da vida». Para que os efeitos de desenvolvimento adquiridos durante o início da gravidez persistam na idade adulta, os embriões afetados devem passar pelo sistema de 'controle de qualidade' de aborto espontâneo. O aborto espontâneo foi conceituado como uma válvula de segurança para garantir que, aconteça o que acontecer no processoreprodutivo, o investimento materno contínuo em um embrião depende dele passar pelo controle de qualidade materno; até 30-40% de todos os embriões implantados não se desenvolvem em uma gravidez em andamento. Os dados disponíveis sobre abortos após FIV e reprodução por coito indicam que as gestações por FIV são abortadas na mesma proporção e pelas mesmas razões que na reprodução por coito. Considerando as profundas diferenças entre a fertilização in vitro e a reprodução coital a montante do obstáculo seletivo que a perda precoce da gravidez representa, esse controle de qualidade pode ser muito favorável à prática de fertilização in vitro, pois muitas das consequências mais indesejadas que se poderia temer da prática de fertilização in vitro, como risco aumentado de doenças mediadas geneticamente ou epigeneticamente em crianças FIV, não se materializaram.
Ainda assim, o controle materno sobre a prole tem seus limites, e o embrião não é um espectador passivo no desenvolvimento inicial. Ao contrário, nesta etapa do ciclo reprodutivo torna-se evidente o conflito fundamental entre os interesses do feto e os da mãe. Em suma, o interesse do feto é extrair o máximo de recursos possível da mãe para maximizar sua chance de transmitir seu próprio conjunto de genes para as gerações futuras. A mãe, por outro lado, está inclinada a 'segurar suas apostas', limitando seu investimento no feto individual para maximizar sua própria aptidão reprodutiva a longo prazo, tendo mais filhos mais tarde. A esse respeito, o fato de os embriões pré-implantação humanos possuírem mecanismos que afetam suas próprias chances de implantação e desenvolvimento inicial bem sucedido pode ser considerado um sinal precoce da capacidade generalizada em organismos para manipular o ambiente em seu próprio benefício. Em geral, as características que permitem ao indivíduo manipular ou modular o ambiente para promover sua própria sobrevivência e aptidão reprodutiva são altamente benéficas para o indivíduo. Tal manipulação do ambiente para benefício próprio é uma característica central no conceito de Dawkins de fenótipo estendido e é fundamental para o fenômeno evolutivo da construção de nichos. Ultimamente, foi proposta uma teoria evolutiva mais ampla chamada síntese evolutiva estendida, na qual vários aspectos do fenótipo estendido e da construção de nicho desempenham um papel mais central, e tem havido esforços para vincular o fenótipo estendido a aspectos da cultura em humanos e animais, analisando a cultura como uma extensão da biologia. Claramente, a influência entre o indivíduo e o ambiente é recíproca, e o estudo de como o ambiente, por sua vez, influencia a aptidão humana pertence ao campo científico da ecologia reprodutiva humana. Os processos pelos quais os embriões promovem a própria aptidão manipulando o ambiente materno, como outras características, evoluíram por ciclos iterativos de variação, seleção e replicação, e a promoção da própria aptidão continua ao longo da vida do indivíduo. É particularmente proeminente na próxima etapa do ciclo reprodutivo, a de competir por um parceiro com quem se reproduzir.
A fertilização in vitro altera as pressões de seleção em adultos
Seleção sexual e formação de parceria
A competição por um companheiro com quem fazer sexo e prole é provavelmente a etapa do ciclo reprodutivo humano em que a evolução biológica e cultural interagem mais claramente, e isso também é verdade para outras espécies animais. Diferentes espécies têm características específicas que servem como proxies de aptidão e, portanto, são fortemente selecionadas pela chamada seleção sexual em machos e fêmeas. O próprio Darwin reconheceu os fortes poderes seletivos da seleção sexual que “dependem não de uma luta pela existência, mas de uma luta entre os machos pela posse das fêmeas; o resultado não é a morte do competidor malsucedido, mas pouca ou nenhuma prole'. A luta para se tornar o parceiro selecionado para reprodução entre uma variedade de parceiros potenciais pode vir com grandes custos em termos de gasto de energia ou sobrevivência. Embora sobreviver até a idade reprodutiva seja um requisito para a reprodução, a aptidão reprodutiva em várias espécies também depende muito da sinalização de alta qualidade genética por atributos físicos relacionados ao status, como grandes galhadas, cores marcantes ou a cauda do pavão, características anatômicas que às vezes são paradoxalmente, prejudicial à sobrevivência. Talvez ainda mais marcantes do que os órgãos físicos usados ​​para atrair um parceiro sejam os comportamentos de namoro, como canto de pássaros, danças ritualizadas e exibição de objetos . Aexibição desses sinais torna o indivíduo mais atraente para um parceiro em potencial. No entanto, eles permanecem apenas sinais, e alguns traços que são interpretados como atraentes podem de fato ser prejudiciais à sobrevivência e fertilidade da prole a longo prazo.
Em comparação com as de outras espécies, a sobrevivência humana e a aquisição de recursos requerem um alto nível de habilidades cognitivas e sociais (Adolphs, 1999). Assim, a seleção para tais habilidades tem sido intensa em humanos. Ao deliberar entre parceiros, os humanos julgam a aptidão reprodutiva de potenciais parceiros de acasalamento não apenas por características físicas como atratividade facial, tamanho do peito feminino e força de preensão masculina, mas também pela consideração de traços em exibição que são principalmente cognitivos, como a capacidade percebida do outro de adquirir recursos. Supõe-se que a seleção sexual para traços cognitivos foi fundamental para o rápido aumento histórico do tamanho do cérebro em humanos, mas exatamente quais traços cognitivos são preferidos na seleção sexual humana são debatidos. Uma possibilidade é que a aquisição de recursos humanos seja cada vez mais dependente de passar vários anos potencialmente de alta fecundidade para obter uma educação formalizada e longa, e o ensino superior também está associado, embora talvez não seja causal, à sobrevivência e à longevidade. Embora benéfica para a aquisição de recursos, valor do companheiro, a educação estendida também mostrou estar associada à diminuição da fertilidade, mediada em parte por reprodução atrasada. Assim, embora uma educação longa possa ser benéfica para cortejar um parceiro de longo prazo desejado em uma economia baseada no conhecimento, a reprodução tardia associada é prejudicial à fecundidade e ao número de descendentes ao longo da vida. Em outras palavras, alguns indivíduos nas sociedades modernas encontram-se em um aperto entre a pressão da seleção sexual para retardar a reprodução, por um lado, e a resultante redução do número de descendentes ao longo da vida, por outro. Diante desse trade-off, a fertilização in vitro poderia oferecer uma terceira saída, aumentando a aptidão reprodutiva dos reprodutores atrasados ​​ao nível de seus pares reprodutores precoces, permitindo assim que os indivíduos contornem o dilema entre atratividade e número de descendentes. Embora esse argumento de atratividade possa ter um viés de gênero e claramente não deve ser estendido demais, é uma das várias interações culturais e biológicas na reprodução humana em que a fertilização in vitro é uma tecnologia que permite contornar os compromissos inescapáveis ​​entre as influências culturais e biológicas nas decisões reprodutivas humanas. De fato, alguns estudos dos países nórdicos, onde a disparidade de renda é baixa e a fertilização in vitro é frequentemente subsidiada pelo estado, mostram que os pais de fertilização in vitro pontuam bem acima da média em marcadores de capacidade cognitiva, status socioeconômico e educação estendida. O acasalamento seletivo, a tendência dos indivíduos de formar uma parceria com outros indivíduos de origens semelhantes, provavelmente acentuará essas diferenças
. Além disso, crianças nascidas de mães mais velhas em alguns estudos mostram melhor desempenho educacional, e crianças FIV pontuam um pouco melhor em medidas de desenvolvimento cognitivo de acordo comalguns dados. Assim, embora as causas subjacentes aos gradientes educacionais e socioeconômicos no uso da fertilização in vitro não estejam limitadas à seleção sexual, como a seleção e a replicação do traço primordialmente cultural de adiamento da reprodução aumenta a demanda por fertilização in vitro. Ao permitir que indivíduos culturalmente inclinados a adiar a reprodução aumentem seu número de descendentes ao nível de seus pares, a fertilização in vitro influencia a evolução cultural humana. Simultaneamente, devido às diferenças nas pressões de seleção pré e pós-zigóticas entre os dois modos de reprodução descritos acima, o traço cultural da reprodução adiada por fertilização in vitro transmite feedback sobre a evolução biológica, conforme descrito na Fig. 3 . Tal coevolução gene-cultura está bem documentada em humanos em outros campos, como o metabolismo, assim como em outras espécies animais.
Figura 3.
A FIV influencia a seleção de características biológicas e culturais. Como na Fig. 1 , as diferentes formas na Fig. 3 representam diferentes características sob seleção. As formas verdes são características biológicas, como aparência saudável (esferas verdes) ou baixa qualidade do sêmen (cubos verdes). As formas azuis são traços culturais, como ser gentil com os outros (triângulos azuis) ou retardar a reprodução feminina (cubos azuis). A parte superior da figura mostra a reprodução humana sem fertilização in vitro, onde nenhum cubo passa pela barreira seletiva. A parte inferior da figura mostra a reprodução humana com FIV como tecnologia facilitadora, representada pela abertura quadrada com forro preto. Aqui, a fertilização in vitro permite que os cubos, tanto azuis quanto verdes, passem pela barreira seletiva. O resultado evolutivo desta mudança tecnologicamente induzida nos buracos da barreira é um aumento da prevalência das características representadas pelos cubos.
Decisões reprodutivas femininas
Embora a formação de parcerias seja importante para a reprodução humana, as decisões reprodutivas dentro de um casal também constituem uma etapa crucial no ciclo reprodutivo humano. As decisões reprodutivas dentro de uma parceria são de importância crescente para a fertilidade ao longo da vida e o momento dos nascimentos nas sociedades modernas, e na maioria das vezes é a mulher que tem a palavra final na decisão. essas decisões em casais modernos. O momento da primeira reprodução varia entre as fêmeas e, quando considerado em conjunto com os intervalos entre partos, é muitas vezes referido como uma estratégia reprodutiva feminina. Há seleção entre e replicação intergeracional de estratégias reprodutivas em humanos e a base genética das estratégias reprodutivas humanas foi investigada em estudos recentes sobre a genética da infertilidade e o número de descendentes ao longo da vida. Como é frequentemente o caso com traços complexos, a contribuição para o fenótipo de cada um dos loci genéticos associados foi bastante pequena. No entanto, do ponto de vista da coevolução gene-cultura, é notável que os genes com maior associação com as estratégias reprodutivas foram aqueles que também afetam a reprodução humana em outras etapas do ciclo reprodutivo, como os genes envolvidos no FSH sinalização e desenvolvimento oocitário, apoiando a noção de que fatores biológicos e culturais interagem na reprodução humana. Outro estudo se concentrou em como as influências genéticas no comportamento reprodutivo são modificadas pelo ambiente cultural. Tropf, 2017, concluindo que existe uma grande variação na medida em que os efeitos genéticos subjacentes ao comportamento reprodutivo em uma população são preditivos do comportamento reprodutivo em outra população. Embora nenhum desses estudos leve em consideração explicitamente a fertilização in vitro, parece razoável supor que a fertilização in vitro modifica o ambiente cultural em que o comportamento reprodutivo ocorre, influenciando assim as pressões de seleção em diferentes estratégias reprodutivas. Em suma, 'um gene para' ter filhos tarde provavelmente está sob menos pressão de seleção negativa em populações onde a fertilização in vitro está disponível.
A variação, seleção e replicação de estratégias reprodutivas em indivíduos têm consequências em nível populacional. Ao longo da maior parte da história humana, a estratégia reprodutiva dominante em humanos foi maximizar o número de descendentes permitidos pelos recursos disponíveis no ambiente circundante. Tal como acontece com outras espécies, esta estratégia reprodutiva exige trade-offs entre o número de descendentes para sustentar e sua probabilidade de sobrevivência para proliferar informações hereditárias para a próxima geração. Com alta mortalidade infantil, um grande número de descendentes era a estratégia reprodutiva humana padrão. Mais recentemente, a estratégia reprodutiva preferida em algumas populações humanas começou a mudar para ter menos filhos. Os demógrafos usam o termo 'A transição demográfica' para descrever a tendência geral na qual um aumento na produção econômica é acompanhado por uma diminuição na produção reprodutiva. A transição de um cenário de baixa renda/alta fecundidade para um cenário de alta renda/baixa fertilidade ocorre tanto no nível do país quanto geralmente para grupos mais privilegiados dentro das nações, mas veja também. Dado o imperativo biológico de transformar recursos em descendentes, tanto a origem quanto a disseminação da transição demográfica contêm diversos paradoxos evolutivos assim como a atual manutenção do comportamento de baixa fertilidade em muitos países ricos. A transição demográfica é um dos muitos exemplos do que pode ser considerado um descompasso evolutivo entre os traços que evoluíram ao longo da história evolutiva humana e aqueles favorecidos pelo ambiente atual. A epidemia de obesidade moderna é outro exemplo frequentemente citado de tais incompatibilidades evolutivas, e os traços desadaptativos são frequentemente resultado de escalas de tempo amplamente diferentes de evolução biológica (lenta) e cultural (rápida) ( Gluckman et al. . , 2019. Além da má adaptação, outra explicação evolutivamente plausível para a origem e disseminação da transição demográfica diz respeito à mudança na qual ela confere uma vantagem de aptidão de longo prazo para os pais direcionarem seus investimentos de energia para menos filhos, mas com um investimento maior por filho à medida que as sociedades se desenvolvem. economicamente e a mortalidade infantil diminui De particular interesse a esse respeito é como a fertilidade e o investimento parental variaram nas sociedades humanas tradicionais e modernas, como os pequenos tamanhos de família evoluíram ( Ihara e Feldman, 2004 ; Lawson e Mace, 2011), e a dinâmica evolutiva de traços culturalmente transmitidos que reduzem o número de filhos que uma fêmea dá à luz ( Wodarz et al. , 2020 ). Em uma sociedade demograficamente em transição e com famílias pequenas, os casais que utilizam a FIV podem ser vistos como se adaptando a um ambiente que favorece ter filhos em idade avançada ( Aarssen, 2005 ). Além disso, o próprio fato de que a fertilização in vitro está sendo usada por tantos remove alguns dos tabus antes associados à necessidade de ajuda para conceber, tornando a fertilização in vitro mais culturalmente aceitável e uma parte normal do serviço de saúde de um país ( Inhorn e Birenbaum-Carmeli, 2008). Isso não quer dizer que a FIV seja causal nas transições demográficas nem a principal razão para a manutenção de comportamentos que levam a um baixo número de descendentes ao longo da vida em algumas populações ( Stulp e Barrett, 2016 ). No entanto, é claro que também em nível populacional, a fertilização in vitro é uma tecnologia que neutraliza as desvantagens reprodutivas relacionadas à característica cultural de dar à luz mais tarde, oferecendo assim um desvio tecnológico para a estratégia mal-adaptativa evolutiva da reprodução atrasada. Em um exemplo-chave, um artigo recente relatou dados de Israel em que um experimento natural facilitouo estudo de mudanças no comportamento reprodutivo feminino causadas por tornar a fertilização in vitro mais disponível para a população ( Gershoni e Low, 2021). O artigo descreve como a política de fertilização in vitro gratuita em Israel, financiada pelo Estado, foi causadora do aumento da idade ao primeiro nascimento naquele país ( Gershoni e Low, 2021 ). Em outras palavras, o momento reprodutivo em fêmeas em Israel foi afetado pela disponibilidade de FIV em seu ambiente, associação também encontrada em dados dos EUA ( Machado e Sanz-de-Galdeano, 2015 ). Como há uma tendência da prole copiar a estratégia reprodutiva de seus pais ( Pettay et al. , 2005 ; Steenhof e Liefbroer, 2008), especulamos que o efeito de longo prazo disso poderia contribuir novamente para uma tendência de auto-reforço para a reprodução atrasada por fertilização in vitro. Se assim for, então a legislação de Israel sobre a fertilização in vitro e seu financiamento, originalmente posta em prática para estimular mais pessoas a ter mais filhos e mais cedo, pode de fato acabar dando um efeito oposto, em parte devido às interações gene-cultura.
Reiteramos que a tendência da fertilização in vitro induzir mais fertilização in vitro é, se comprovada, não necessariamente um problema. Claramente, o desenvolvimento tecnológico e a expansão da fertilização in vitro têm várias implicações positivas para homens e mulheres, pois a fertilização in vitro até certo ponto ( Habbema et al. , 2015 ) alivia os casais do trade-off entre adiar o parto ou adiar suas carreiras. As tecnologias de reprodução assistida que tornam isso possível também se expandiram além da fertilização in vitro convencional. No estágio de gameta, por exemplo, as crianças já nasceram após a ativação de folículos dormentes em ovários na pós-menopausa ( Kawamura et al. , 2013). O congelamento eletivo de óvulos, a opção de uma mulher criopreservar seus oócitos antes de atingir a senescência reprodutiva, é comercializado como outra possibilidade de minimizar o efeito da passagem do tempo na produção reprodutiva feminina, ainda ver Bozzaro (2018) e Pennings (2021) para uma discussão dos antecedentes culturais e implicações desta prática. No estágio embrionário, a tecnologia está agora em vigor para rastrear embriões pré-implantação para uma série de características poligênicas, dando aos pacientes a possibilidade de desmarcar embriões para transferência para o útero que são geneticamente predispostos a certas características ( Lello et al. , 2019 ; Turley et al. , 2021). Finalmente, para os adultos, certas ramificações da tecnologia de fertilização in vitro, como doação de gametas e barriga de aluguel, permitiram um distanciamento entre a paternidade e o imperativo biológico de maximizar a transferência de genes para as próximas gerações, um desenvolvimento que tem uma dinâmica evolutiva separada ( Hamilton, 1964 ). Reconhecemos que alguns desses exemplos se aplicam a muito poucos casos, e alguns devem até ser considerados experimentais e podem nunca se tornar parte da prática rotineira de fertilização in vitro. No entanto, eles são relevantes para trazer como exemplos ilustrativos de como os avanços tecnológicos futuros podem facilitar novas mudanças na reprodução humana, um desenvolvimento que tem sido sugerido de forma memorável como um canal para o fim da reprodução humana pelo coito ( Greely, 2016 ).
Perigos ambientais
No ciclo de reprodução humana mostrado na Fig. 2 , voltamos agora para os espermatozóides, e as diferenças entre os espermatozóides individuais selecionados para fertilização em FIV e coito já foram discutidas. No entanto, a fertilização in vitro afeta não apenas a seleção do fenótipo de um espermatozóide em um ejaculado que fertiliza o oócito, mas também o fenótipo de um macho que engravida uma fêmea. Isso ocorre à medida que fica cada vez mais claro que a qualidade do sêmen está diminuindo, pelo menos em algumas partes do mundo ( Levine et al. , 2017 ). As causas desse declínio são provavelmente múltiplas e afetam os indivíduos em graus variados, mas vários trabalhos recentes apontam para fatores ambientais, como exposição a produtos químicos desreguladores endócrinos ouin utero ou ex utero , como principais contribuintes para o declínio ( Skakkebaek et al. , 2016 ; Sharma et al. , 2020 ; Istvan et al. , 2021 ; Le Moal et al. , 2021 ). Pesquisadores proeminentes da qualidade do sêmen humano propuseram que um 'ponto de inflexão' na qualidade do sêmen poderia estar no horizonte, após o qual haveria um aumento bruto na infertilidade do fator masculino nas populações afetadas ( Andersson et al. , 2008 ).). Uma vez que o número de espermatozóides em um ejaculado humano é tipicamente muito alto, há espaço substancial para diminuição na qualidade do sêmen antes que a amostra média de sêmen caia abaixo da marca de 20-40 milhões/ml que indica aumento do risco de infertilidade masculina na reprodução por coito. Skakkebaek et al. , 2016). O limiar para a qualidade do sêmen se reproduzir por fertilização in vitro está muito abaixo do coito, no entanto, como um profissional experiente de ICSI pode exigir apenas algumas centenas de espermatozóides em um ejaculado para fertilizar todos os oócitos fornecidos por uma recuperação típica de oócitos em fertilização in vitro. Assim, quando disponível e acessível, a reprodução por FIV/ICSI reduz marcadamente o ponto de inflexão para o que pode ser considerado uma qualidade do sêmen que afeta a chance de engravidar uma fêmea em comparação com a reprodução por coito. Em outras palavras, a fertilização in vitro/ICSI permite que os machos contornem as desvantagens da aptidão reprodutiva acumuladas pela poluição ambiental por produtos químicos desreguladores endócrinos ( Liffner et al. , 2021). Ao fazer isso, a fertilização in vitro está permitindo a manutenção do ambiente que fez com que a qualidade do sêmen diminuísse em primeiro lugar, um efeito semelhante ao caso da reprodução tardia nas fêmeas. A extensão em que a diminuição da qualidade do sêmen deve ser vista como uma característica afetada pela cultura pode, é claro, ser debatida. Depende não menos de onde se traça a linha entre nossos ambientes culturais e naturais ( Valeggia e Núñez-de la Mora, 2015 ).
Discussão
Efeitos detectáveis ​​da fertilização in vitro na evolução humana
As possíveis consequências da fertilização in vitro na prole de fertilização in vitro têm sido motivo de preocupação e debate há muito tempo ( Engel et al. , 1996 ), e há uma literatura rica e em expansão sobre a saúde da prole de fertilização in vitro ( Berntsen et al. , 2019 ) . Devido ao pouco tempo desde que o primeiro bebê nasceu após a fertilização in vitro em 1978 ( Steptoe e Edwards, 1978 ), ainda há poucos dados disponíveis sobre a saúde reprodutiva e o risco de infertilidade em descendentes de fertilização in vitro ( Berntsen et al. , 2019 ; Ernst et al. , 2019 ; Rumbold et al. , 2019). Se o monitoramento de longo prazo encontrar evidências de efeitos da fertilização in vitro na reprodução humana dentro ou entre gerações, obviamente pode haver razões biológicas e culturais para isso. O que esta revisão acrescenta é uma visão mais ampla da evolução humana no contexto da fertilização in vitro, abordando algumas das interações e efeitos de auto-reforço neste cenário entre a evolução cultural e biológica. No entanto, como a fertilização in vitro é uma tecnologia recente, os dados empíricos disponíveis para examinar o resultado evolutivo putativo da fertilização in vitro cobrem, na melhor das hipóteses, apenas uma geração de alterações na variação, seleção e replicação de informações biológicas e culturais.
Considere primeiro os efeitos detectáveis ​​da fertilização in vitro na evolução humana transmitidos pela seleção diferencial de espermatozóides, portadores de informações paternas através das gerações. Os efeitos paternos na saúde das crianças estão bem estabelecidos ( Oldereid et al. , 2018 ), e uma revisão recente sobre saúde e desenvolvimento em descendentes de ICSI mostrou evidênciasde espermatogênese prejudicada em homens jovens nascidos após ICSI ( Rumbold et al. , 2019 ). É certo que os dados que mostram a redução da qualidade do esperma em filhos de pais ICSI são escassos ( Belva et al. , 2016 ), e a fisiopatologia subjacente a esta associação não está estabelecida ( Belva et al. , 2017 )). Ainda assim, uma base genética para a suposta diminuição da fertilidade em filhos de pais ICSI, como a transmissão de microdeleções do cromossomo Y, é uma possibilidade não descartada pelos dados limitados que existem ( Katagiri et al. , 2004 ). O papel das proteínas contidas no espermatozóide provavelmente se estende além da motilidade e da penetração do oócito, desempenhando um papel no desenvolvimento do embrião ( Jodar et al. , 2013 ; Castillo et al. , 2018 ; Marcho et al. , 2020 ) e há evidências de que as diferenças epigenéticas nos espermatozoides estão associadas a diferentes doenças na prole ( Wei et al. , 2015; Garrido et ai. , 2021 ). No entanto, os mecanismos moleculares pelos quais o RNA do esperma transmite informações hereditárias através da embriogênese e do desenvolvimento inicial não são claros ( Sciamanna et al. , 2019 ; Zhang et al. , 2019 ).
Em relação aos efeitos detectáveis ​​da FIV na evolução humana mediada pela seleção diferencial de oócitos, está bem estabelecido que os folículos FIV são diferentes dos folículos não FIV. As análises dos componentes celulares e fluidos do fluido folicular de folículos que são puncionados após estimulação ovariana controlada para fertilização in vitro em comparação com aqueles do ciclo não fertilizado in vitro mostram diferenças marcantes em termos de concentração intrafolicular de vários hormônios ( von Wolff et al. , 2014 ) e citocinas ( Kollmann et al. , 2017 ), bem como diferenças no transcriptoma das células da granulosa ( Zhang et al. , 2018). Além disso, dois estudos relataram que algumas características antropométricas, principalmente a obesidade, estão associadas a alterações no fenótipo do oócito, como o tamanho do oócito, dentro de um programa de fertilização in vitro ( Leary et al. , 2015 ; Weghofer et al. , 2019 ). Embora isso seja indicativo dos efeitos da fertilização in vitro em gametas femininos, não chega a mostrar efeitos na prole do meio em que ocorreu o desenvolvimento e a seleção do oócito. Novamente, a fisiologia da maturação e seleção de oócitos é complexa, e a pesquisa em oócitos humanos é limitada pela falta de espécimes disponíveis ( Brayboy e Wessel, 2016 ).
No que diz respeito ao efeito evolutivo da fertilização in vitro em embriões, os primeiros trabalhos sobre os efeitos dos meios de crescimento embrionário na prole de fertilização in vitro focaram nas diferenças de peso ao nascer ( Dumoulin et al. , 2010 ), e estudos subsequentes estabeleceram que o efeito observado retrospectivamente no peso ao nascer também estava presente em estudos prospectivos ( Kleijkers et al. , 2016 ), um efeito que provavelmente é mediado epigeneticamente ( Kleijkers et al. , 2015). Na mesma linha, foi postulado um efeito dos meios de cultura de embriões na gravidez, nascimento e desenvolvimento infantil através de genes impressos pelos pais na placenta, mas um estudo recente não relatou diferença no status médio de metilação do DNA entre placentas de dois meios diferentes ( Mulder et al. . , 2020 ). Independentemente da origem parental ou embriológica, a evidência de diferenças epigenéticas entre descendentes de fertilização in vitro e descendentes de coito está se expandindo ( van Montfoort et al. , 2012 ; Lazaraviciute et al. , 2014 ; Castillo-Fernandez et al. , 2017 ; Novakovic et al. , 2019), embora as implicações fenotípicas para a prole adulta de fertilização in vitro não sejam claras ( Magnus et al. , 2021 ).
Os efeitos evolutivos detectáveis ​​da fertilização in vitro no desenvolvimento intrauterino precoce, formação de parceria e escolhas reprodutivas femininas foram discutidos anteriormente, descrevendo como o uso da fertilização in vitro é auto-reforçador ( Alon et al. , 2021 ). Além disso, em populações em que a FIV é usada para aumentar a aptidão reprodutiva de pacientes com condições médicas que levam à redução da fecundidade, a prevalência dessas condições na população pode aumentar desde que as condições médicas em questão tenham um componente hereditário, como é o caso da síndrome dos ovários policísticos ( Vink et al. , 2006 ; Charifson e Trumble, 2019 ) e endometriose ( Montgomery et al. , 2020 ;Dinsdale et ai. , 2021 ), por exemplo. Obviamente, esse impacto dos cuidados médicos na aptidão reprodutiva não é exclusivo da fertilização in vitro, pois a sobrevivência na idade reprodutiva é um componente essencial da aptidão reprodutiva e contém pressões seletivas próprias ( Jones, 2009 ; Jones e Tuljapurkar, 2015 ). Assim, dar antibióticos a um homem sem filhos com pneumonia que seria letal a menos que tratado também afeta sua aptidão reprodutiva se mais tarde ele tiver filhos. A fertilização in vitro não está sozinha em neutralizar as pressões de seleção em humanos em comparação com uma situação sem cuidados de saúde eficientes ( Lynch, 2016 ; Mitteroecker et al. , 2017). Em algumas populações de animais, essa 'blindagem' de variações deletérias resultou em seleção relaxada ( Lahti et al. , 2009 ), um efeito que também foi proposto para ocorrer em humanos ( Varki et al. , 2008 ; You e Henneberg, 2018). Reiteramos que esta perspectiva da assistência médica moderna é meramente descritiva e não implica qualquer cunho normativo, pois consideramos óbvio que as doenças com componentes hereditários devem ser tratadas com os melhores remédios disponíveis. Também é notável que, mesmo em um cenário em que o uso da fertilização in vitro seja auto-reforçador, talvez não seja uma cadeia provável de eventos que a fertilização in vitro supere o coito como um modo de reprodução em humanos, por várias razões. Uma razão é como a fertilização in vitro, por exemplo, na infertilidade feminina relacionada à idade, pode ser vista como um método para simplesmente concentrar vários meses de oócitos, simplesmente acelerando uma concepção que de qualquer maneira teria ocorrido mais tarde. Afinal, as taxas de gravidez após fertilização in vitro em mulheres acima de 40 anos que usam seus próprios oócitos permanecem baixas,Habbema et ai. , 2015 ). Outra razão pela qual o coito provavelmente continuará sendo o modo dominante de reprodução humana é porque a teoria evolutiva afirma que características que conferem uma alta produção reprodutiva superarão as características que levam a uma baixa produção reprodutiva. Assim, uma população composta por indivíduos com suscetibilidade à infertilidade que precisam de assistência tecnológica na forma de fertilização in vitro para se reproduzir dificilmente superará reprodutivamente indivíduos de outras populações. No entanto, como Collins e Page (2019)escrevem: 'No entanto, as mudanças no ambiente podem mudar a maneira pela qual a variação genética nas características pode afetar a aptidão'. Um exemplo proeminente de tal mudança ambiental pode ser uma mudança na preferência pelo número de descendentes ao longo da vida. Finalmente, ao discutir os possíveis resultados evolutivos da FIV em humanos, é importante ter em mente a distinção entre estudar a seleção e prever a evolução ( Morrissey et al. , 2010 ). Vários métodos e equações foram desenvolvidos para medir o efeito da variação fenotípica e genética na aptidão, tipicamente mostrando que o efeito de qualquer característica única na aptidão é baixo ( Stearns et al. , 2010 ) e lento ( Beauchamp, 2016). No entanto, a tecnologia de fertilização in vitro exerce seus efeitos sobre a aptidão de uma maneira incomumente direta e em várias etapas-chave na reprodução e, portanto, pode impactar a evolução humana em menos gerações do que o normalmente necessário.
Replicação e herdabilidade
Esta revisão enfatiza a etapa de seleção nos ciclos iterativos de variação, seleção e replicação que leva à evolução, e até agora nesta revisão, essas três etapas foramapresentadas como processos separados na evolução para estabelecer clareza conceitual. No entanto, é claro que na natureza a dinâmica entre as três etapas é mais complexa. Um exemplo é que muita variação genética é de fato o resultado de uma replicação imperfeita, de modo que os dois processos de variação e replicação estão entrelaçados. Também se poderia argumentar que nem todas as variações selecionáveis ​​descritas aqui passarão pela etapa de replicação na evolução. Em primeiro lugar, mesmo que todos os descendentes individuais de fertilização in vitro tenham nascido com fecundidade diminuída (como parece improvável), essa tendência pode desaparecer na próxima geração se eles formarem uma parceria com alguém que é descendente de coito, e então eles próprios se reproduzirem por coito (como parece provável, pois apenas cerca de 4% de todas as crianças nascidas na Noruega a cada ano são crianças de fertilização in vitro, por exemplo). Em segundo lugar, existem algumas razões para acreditar que o aumento da proporção de crianças nascidas após a fertilização in vitro a cada ano logo se estabilizará. Embora a reprodução por fertilização in vitro tenha suas vantagens, continua sendo um tratamento médico com riscos de complicações médicas e efeitos colaterais, principalmente para as mulheres, e a fertilização in vitro incorre em custos financeiros e emocionais significativos, principalmente quando comparados ao coito. há algumas razões para acreditar que o aumento na proporção de crianças nascidas após fertilização in vitro a cada ano logo se estabilizará. Embora a reprodução por fertilização in vitro tenha suas vantagens, continua sendo um tratamento médico com riscos de complicações médicas e efeitos colaterais, principalmente para as mulheres, e a fertilização in vitro incorre em custos financeiros e emocionais significativos, principalmente quando comparados ao coito. há algumas razões para acreditar que o aumento na proporção de crianças nascidas após fertilização in vitro a cada ano logo se estabilizará. Embora a reprodução por fertilização in vitro tenha suas vantagens, continua sendo um tratamento médico com riscos de complicações médicas e efeitos colaterais, principalmente para as mulheres, e a fertilização in vitro incorre em custos financeiros e emocionais significativos, principalmente quando comparados ao coito.van Eekelen et ai. , 2019 ). Além disso, dados históricos apontam para uma prevalência de infertilidade de apenas 3 a 5%, dada a exposição suficiente ao coito ( Eijkemans et al. , 2014 ). Em terceiro lugar, aludimos não apenas aos modos genéticos, mas também aos modos de replicação epigenética e cultural até agora. Os efeitos da herança epigenética, por meio de alterações nos padrões de metilação ou não, são como regra geral limitados a atuar em um máximo de três gerações consecutivas. A herança cultural por aprendizado social pode afetar ainda menos gerações consecutivas e tem baixa fidelidade de replicação ao longo do tempo ( Danchin et al. , 2019). Ao considerar a etapa de replicação na evolução humana, é útil ter em mente a complexidade da herança. Uma compreensão intuitiva da hereditariedade é que é o que faz a prole se parecer com seus pais ( Danchin et al. , 2019 ), mas existem conceitos discerníveis e muitas vezes conflitantes de hereditariedade. Como exemplo, Helanterä e Uller (2020)esboçam três conceitos de hereditariedade: como transmissão, como covariância fenotípica e como processo de desenvolvimento. Embora uma discussão sobre a natureza da herança em humanos esteja além do escopo desta revisão, reconhecemos que a replicação em gerações futuras de alguns dos efeitos aqui propostos da fertilização in vitro na evolução humana exige uma visão mais abrangente da hereditariedade do que uma visão estritamente genética. abordagem centrada ( Danchin et al. , 2011 , 2019 ; Kronfeldner, 2021 ), já que a evolução da cultura humana tanto dentro como entre gerações depende fortemente da aprendizagem social como mecanismo de replicação ( Olsson et al. , 2020 ; Kuijper et al. , 2021; Singh et al ., 2021 ).
Além da aprendizagem social, há evidências que sugerem que a evolução também opera por meio de mecanismos epigenéticos ( Jablonka, 2017 ; Wang et al. , 2017 ; Senaldi e Smith-Raska, 2020 ; Ashe et al. , 2021 ), mas veja também ( Isbel e Whitelaw, 2015 ). A seleção não é apenas uma questão de o ambiente selecionar estritamente o genótipo mais apto por meio da seleção, mas também envolve pistas de desenvolvimento que operam durante a ontogenia, algumas das quais são epigenéticas ( Deans e Maggert, 2015 ; Skúlason et al. , 2019 ; Baedke et al. , 2020). Entre gerações, a replicação é afetada pela modificação epigenética do genótipo com consequências para o fenótipo através da ontogenia ( Sultan, 2017 ). As modificações epigenéticas são conhecidas por serem replicadas ao longo de algumas gerações ( Miska e Ferguson-Smith, 2016 ; Cavalli e Heard, 2019 ) e em casos mais raros também podem ser corrigidas ( Horsthemke, 2018 ). Ainda assim, uma mudança epigenética raramente afeta diretamente a sequência do genoma e, embora possa ser transmitida por uma ou duas gerações, geralmente não é fixada na linhagem germinativa e, portanto, não deve ser vista como uma forma de evolução lamarckiana ( Danchin et al. , 2019 ). No entanto, os efeitos no início da vida, se eles ocorrem no úteroou na primeira infância, deixam sua marca no desenvolvimento posterior do indivíduo e podem se estender por gerações, replicando os efeitos de ambientes seletivos alterados na FIV em futuras variantes para seleção ( van Montfoort et al. , 2012 ; Bohacek e Mansuy, 2015 ; Coall et al. , 2016 ; Danchin et al. , 2019 ; Bar-Sadeh et al. , 2020 ). Se incorporarmos a dimensão cultural à herança epigenética, a dinâmica da informação torna-se ainda mais complexa ( Jablonka, 2016 ). Por um lado, há evidências convincentes de que fatores genéticos e epigenéticos influenciam a maneira como pensamos.Dia e suor, 2011 ; Plomin et ai. , 2013 ) e se comportar ( Plomin et al. , 2016 ; Liberman et al. , 2019 ). Por outro lado, traços culturais, como dieta ou tabagismo, induzem alterações tanto em genes quanto em epigenes no indivíduo e na prole da gestante ( Choi e Friso, 2010 ; Xavier et al. , 2019 ), com longa duração . efeitos duradouros na vida da prole, como evidenciado por estudos com gêmeos ( Bell e Spector, 2011). Assim, em vez de um componente (por exemplo, o genoma) exercer controle exclusivo sobre outro (por exemplo, o fenótipo), a causação também flui de volta de níveis mais complexos de organização, como comportamento, para estrutura gênica e expressão gênica, e a mudança epigenética é um mediador. que podem ter consequências amplas para o comportamento e a fisiologia ( Kuijper et al. , 2019 ).
Diferentes unidades e escalas de tempo de evolução
Um problema fundamental frequentemente encontrado na biologia evolutiva é como lidar com diferentes unidades de seleção. Esta revisão não é exceção, considerando a discussão de unidades de seleção tão diversas quanto espermatozóides, machos com qualidade de sêmen diminuída e fêmeas em transição demográfica inclinadas a ter filhos mais tarde na vida. Claramente, as pressões seletivas experimentadas por essas unidades variáveis ​​vêm com seu próprio conjunto de suposições relativas, por exemplo, à aptidão reprodutiva. A aptidão de um espermatozóide depende de sua penetração em um oócito. A aptidão de um homem com baixa qualidade de sêmen depende do acesso a um parceiro e assim por diante. Essas suposições variadas limitam a generalização dos achados de uma unidade de seleção para outra, e essa questão não é facilmente resolvida ( Danchin et al., 2019 ). Um desafio adicional é que, enquanto a evolução biológica normalmente requer gerações e séculos para se manifestar, a evolução cultural geralmente ocorre em uma escala de anos ou décadas. Além disso, nem toda plasticidade fenotípica no nível celular ou individual que ocorre devido a mudanças nos ambientes afeta diretamente a evoluçãohumana. A plasticidade do organismo também inclui respostas fisiológicas que ocorrem em escalas de tempo que variam de milissegundos a anos. Como a plasticidade humana em diferentes escalas de tempo afeta a saúde humana, a aptidão a longo prazo e, finalmente, a evolução é uma discussão central na medicina evolutiva moderna ( Wells et al. , 2017). A teoria da história de vida, outro ramo da biologia evolutiva, fornece uma estrutura para entender como as respostas plásticas às mudanças ambientais estão ligadas à evolução ( Stearns, 2000 ; Vitzthum, 2009 ; Hochberg e Belsky, 2013 ; Wells et al. , 2016 ). A interação entre reprodução humana e cultura humana sob as lentes da teoria evolutiva é fundamental em vários campos da ciência, como a ecologia comportamental humana e a psicologia evolutiva ( Brown et al. , 2011 ).
Finalmente, ao enfatizar as arenas seletivas da reprodução humana onde as diferenças entre a fertilização in vitro e a reprodução coital são mais pronunciadas, corremos o risco de negligenciar importantes arenas seletivas que não diferem entre os modos de reprodução. Afinal, para qualquer oócito, o obstáculo seletivo mais importante é ser recrutado oportunamente a partir do pool de folículos primários dormentes e, para qualquer espermatozóide, deve ser ejaculado na vagina ou, menos comumente, em um copo em uma clínica de fertilização in vitro. . Apesar de sustentarmos que existem claras diferenças entre os oócitos selecionados para reprodução na FIV e no coito, se considerarmos uma vida reprodutiva da fêmea de 15 a 45 anos, com cerca de 30 anos de um máximo de 12 ovulações por ano, isso equivale a 400 oócitos maduros sendo liberados do ovário ao longo da vida feminina, permitindo alguns ciclos duo-ovulatórios. Em outras palavras, há uma chance de 1 em 1.000 de um oócito presente na crista genital sofrer a ovulação e uma chance de 1 em 200.000 de o oócito contribuir para um filho se a mulher tiver dois filhos.Stearns, 2005 ). Esses últimos números não são significativamente alterados pela fertilização in vitro, e um argumento semelhante pode ser feito para os espermatozoides. Assim, a aleatoriedade permanece como um fator importante na reprodução humana por fertilização in vitro, embora haja indícios de que os dados da aleatoriedade biológica sejam mais carregados do que muitas vezes se supõe ( Noble, 2017 ).
No entanto, a evolução é uma propriedade definidora da vida e, embora certamente existam limitações para nossa compreensão atual dos mecanismos e impulsionadores da evolução humana, essas limitações não implicam que a perspectiva evolutiva da reprodução humana deva ser ignorada. Em nossa opinião, os desafios metodológicos e conceituais de ver a fertilização in vitro humana através das lentes da teoria evolutiva devem ser considerados um incentivo para mais pesquisas sobre como a fertilização in vitro está afetando a evolução humana.
Conclusões e perspectivas futuras
A reprodução está no cerne da evolução e, portanto, quando influenciamos a reprodução, influenciamos a evolução. Partindo desse princípio intuitivo, esta revisão descreve como a reprodução ocorre em uma estrutura de populações, casais, indivíduos e células e descreve como os princípios evolutivos de variação, seleção e replicação se aplicam e afetam essa estrutura. Assim, revisar as interações entre a FIV e a evolução humana é apontar como a FIV é diferente da reprodução pelo coito em diferentes níveis de análise, focando nas diferenças que influenciam as pressões de seleção. Sublinhamos que o principal efeito da FIV na evolução humana é uma mudança sistemática nas pressões de seleção em vários estágios do ciclo reprodutivo humano, e mostramos como isso leva a uma mudança sistemática na replicação diferencial de variantes de informação cultural e biológica. Como a fertilização in vitro é uma tecnologia recente, ainda há poucos dados empíricos disponíveis para confirmar ou rejeitar os resultados mensuráveis ​​propostos dessa mudança nas pressões de seleção. Em suma, argumentamos que a fertilização in vitro facilita o redirecionamento dos recursos do organismo da reprodução para outras facetas do ciclo de vida humano, uma vez que muitas das restrições que a reprodução coital acarreta são afetadas ou mesmo contornadas pela fertilização in vitro. Assim, a fertilização in vitro estabelece o estágio evolutivo para uma espécie humana cada vez mais dependente e adaptada aos meios tecnológicos de reprodução. poucos dados empíricos ainda estão disponíveis para confirmar ou rejeitar os resultados mensuráveis ​​propostos dessa mudança nas pressões de seleção. Em suma, argumentamos que a fertilização in vitro facilita o redirecionamento dos recursos do organismo da reprodução para outras facetas do ciclo de vida humano, uma vez que muitas das restrições que a reprodução coital acarreta são afetadas ou mesmo contornadas pela fertilização in vitro. Assim, a fertilização in vitro estabelece o estágio evolutivo para uma espécie humana cada vez mais dependente e adaptada aos meios tecnológicos de reprodução. poucos dados empíricos ainda estão disponíveis para confirmar ou rejeitar os resultados mensuráveis ​​propostos dessa mudança nas pressões de seleção. Em suma, argumentamos que a fertilização in vitro facilita o redirecionamento dos recursos do organismo da reprodução para outras facetas do ciclo de vida humano, uma vez que muitas das restrições que a reprodução coital acarreta são afetadas ou mesmo contornadas pela fertilização in vitro. Assim, a fertilização in vitro estabelece o estágio evolutivo para uma espécie humana cada vez mais dependente e adaptada aos meios tecnológicos de reprodução.