Biologia do Câncer: Genética e Fatores Ambientais

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BIOLOGIA	DO	CÂNCER
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
Câncer
Câncer
Fatores genéticos
Fatores epigenéticos
Fatores ambientais
Fatores	ambientais
• fumo	=	50	carcinógenos	
• CA	tireóide	&	acidente	
radioativo	em	Chernobyl
• CA	cólon/reto	&	gordura	
saturada	e	carne	vermelha	
• Frutas/vegetais	=	agentes	
protetores	
• CA	mama	&	estrógenos	
exógenos	ou	endógenos
Causas	do	câncer
Desenvolvimento
MUTAÇÃO
Regulação
Proliferação
Mudança	da	programação	genética		celular
•Alteração	do	crescimento	e	
proliferação
•Desdiferenciação	celular
• Instabilidade	cromossômica
•Clonagem	celular
•Mutação-agentes	cancerígenos
Identificação	de	genes	do	câncer
•Análise	de	ligação	de	
famílias
•Perdas	
cromossômicas	
associadas	a	genes	
supressores	de	
tumores
Câncer	e	síndromes
• Macrossomia
• Microdeleção
• Alteração	de	metilação
Tipos	de	genes	que	causam	câncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
do DNA
Proto-Oncogenes Crescimento e proliferação celular
Transformação
Maligna
Perda ou mutação
em gene de supressão
tumoral
PROTEÍNA 
CITOPLASMÁTICA
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS
(ras, abl, src)
RECEPTOR
FATOR DE
CRESCIMENTO
PROTEÍNAS
NUCLEARES 
(myc)
GENES DE 
FATOR DE 
CRESCIMENTO
Oncogenes
•Proto-oncogenes	que	sofreram	mutação	
•A	maioria	deles	atua	como	mutação	dominantes	de	
ganho	de	função
•Causa	alteração	do	ciclo	celular
•Não	ocorrem	na	linhagem	germinativa
Apenas	uma	cópia	do	oncogene	mutado	é	necessária	
para	contribuir	no	sistema	de	progressão	tumoral.	
Oncogenes	Nucleares	
• Translocação
• Inserção	retroviral
•Ampliação	do	gene
Mecanismo	de	ativação	de	proto-oncogenes
Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado
Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão 
ou secreção
Mutação estrutural Receptores de fator de 
crescimento, 
proteínas de 
transdução de sinal
Autonomia de expressão
Translocação, inserção 
retroviral, 
amplificação do gene
Oncogenes nucleares Expressão excessiva
Fatores de crescimento
HST Câncer de estômago 11q13
SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12
Receptores de fator de crescimento
RET Neoplasia endócrina múltipla 10q
Erb-A Leucemia promielocítica 17q11
Proteínas de transdução de sinal
H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15
K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12
Abl Leucemia mielóide crônica,
leucemia mielóide aguda
9q34
Fatores de transcrição
N-myc Neuroblastoma, carcinoma
pulmonar
2p24
MYB Melanoma maligno; linfoma;
leucemia
6q22
Fos osteossarcoma 14q24
Oncogenes
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico
RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, 
esôfago, pulmão, osteossarcoma
APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, 
esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, 
lifomas e leucemias, osteossarcoma
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma 
de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, 
sarcomas
Genes	de	supressão	tumoral
Perda ou
Mutação
em 5p
Câncer	de	cólon
Perda
CR. 18
Célula
Normal
Crescimento
Celular
Exagerado
Adenoma
I
Mutação
ras
Adenoma
II
Adenoma
III
Gene
Supressão tumoral DCC
Carcinoma Perda
CR. 17
Gene
Supressão tumoral p53Outras
PerdasMetástase
Melanoma	familiar
• mutações	de	perda	de	função	no	gene	supressor	de	tumor	p16
• mutações	de	ganho	de	função	no	alvo	de	p16
• proto-oncogene	cdk4
• perda	do	controle	do	ciclo	celular	(via	Rb).
Retinoblastoma
• 1:20.000	nascimentos
• locus	RB1	está	em	13q14
• penetrância	é	90%
Retinoblastoma
Hereditário
• 40%
• Início	precoce
•Múltiplo
• Bilateral
• 15%	unilateral
• Risco	2º	tumor	(400	vezes	maior	de	
desenvolver	tumores	mesenquimais	-
sarcomas	osteogênicos,	
fibrossarcomas	e	melanomas)	
Esporádico
❚ 60%
❚ Início tardio
❚ Unilateral
❚ Únicos
Genes	do	câncer	de	mama
BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário 
familiar
BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar
PTEN ou 
MMAC1
10q23 Doença de Cowden (câncer 
de mama e tireóide)
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia
Genes	de	reparo	do	DNA
• instabilidade	genômica
• mutações	podem	afetar	as	vias	de	regulação	do	crescimento	e	
diferenciação	celular	
• susceptibilidade	a	quebras	cromossômicas	induzidas	por	raios	X,	luz	
ultravioleta	e	certos	agentes	químicos.
Genes	de	reparo	do	DNA
• ataxia-telangiectasia
• anemia	de	Fanconi
• síndrome	de	Bloom
• xeroderma	pigmentoso
Metilação	e	câncer
•Genes	supressores	de	tumores	silenciados	pela	
hipermetilação	da	região	promotora
•Oncogenes	ativados	pela	hipometilação
• Instabilidade	cromossômica	devido	a	hipometilação	
de	regiões	não	promotoras	como	DNA	centromérico
•Ativação	da	transcrição	de	genes	associados	por	
hipometilação	de	determinados	loci
Alterações	epigenéticas	e	câncer
• Silêncio	transcricional	de	genes	supressores	tumorais	pela	
hipermetilação	e	desacetilação	de	histonas	na	região	
promotora
• Hipometilação	genômica	global
• Perda	de	eventos	imprintados
• Falta	epigenética	da	regressão	de	parasitas	imtragenômicos
• Aparente	defeito	genético	nos	genes	relacionados	com	a	
cromatina
Alteração	cromossômica/	molecular	em	câncer
NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE
L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc
LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl
LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1
LINFOMA
FOLICULAR
t(14;18)(q32;q21) bcl-2