Genética do câncer

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Genética do câncer hereditário 
Genética Médica - Biomedicina 
Profª. Maressa R. Prado Cacau 
Profa. Erli Souza 
Epidemiologia 
 Principal causa de morte entre 45-60 anos 
 Incidência no Brasil em 2003 (INCA) 
 126.290 mortes 
 402.190 casos novos 
 
INTRODUÇÃO 
 A regulação do número de células somáticas é um 
processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse 
processo. 
 
 O acúmulo de mutações em uma linhagem somática que 
inibem a morte celular e aceleram a proliferação 
desordenadamente é o fator causador do câncer. 
Introdução 
 Todo câncer humano resulta de mutações no DNA, as 
quais o tornam a doença genética mais comum. 
 Algumas células passam a crescer e a se dividir 
descontroladamente  neoplasia; o conjunto de células 
resultantes  neoplasma ou tumor 
Tumores 
 Benignos: autolimitantes ao se disseminarem entre 
tecidos adjacentes, nem formam metástases, mas podem 
causar problemas por pressão mecânica. 
 Malignos: crescimento ilimitado, podem se disseminar 
tanto para os tecidos vizinhos, quanto por metástases. 
Principais tipos de tumores 
 Carcinomas – tecido epitelial 
 Sarcomas – tecido conjuntivo 
 Linfomas – tecido linfático 
 Glioma – células gliais do sistema nervoso central 
 Leucemias – órgãos hematopoiéticos 
Características das células 
cancerosas 
Características que as distinguem das 
células normais 
 Crescimento e multiplicação descontrolados 
 Alterações morfológicas, sendo mais arredondadas 
 Perda da inibição por contato, levando a formação de varias camadas celulares 
 Perda da afinidade celular específica 
 Propriedades imunológicas diferentes 
 Desdiferenciação (são menos especializadas do que o tipo normal da qual se 
originam) 
 Invasividade 
 Maior e mais rápida captação de glicose 
 Utilização do metabolismo anaeróbico 
 Citoplasma indiferenciado, com organelas mal desenvolvidas 
Origem do tumor 
 Monoclonal: origina-se de uma só célula (maioria) 
 Origem policlona – carcinoma de mama e 
neurofibromatose 
Aspectos genéticos 
 Alguns tipos específicos de câncer podem ter herança 
mendeliana (raro) 
 Há uma predisposição familiar ao câncer, sem indicações 
de herança monogênica 
 Existe forte associação entre vários tipos de câncer e 
anomalias cromossômicas 
 Alguns tipos de câncer estão associados a reparo 
defeituoso do DNA 
 Há muitos fatores ambientais predisponentes ao câncer 
(radiações, vírus e substancias químicas). 
Como se desenvolve o câncer? 
Mudança da programação genética 
celular 
 Alteração do crescimento e 
proliferação 
 Desdiferenciação celular 
 Instabilidade cromossômica 
 Clonagem celular 
 Mutação-agentes cancerígenos 
Causas 
 Células cumprem seu ciclo normal obedecendo um 
controle genético e bioquímico: multiplicam, crescem, 
diferenciam e morrem. 
 Exemplo de surgimento de tumor maligno: 
1) Célula geneticamente alterada: alguma célula de uma 
população normal sofre mutação gênica que aumenta sua 
capacidade de proliferação 
 2) Hiperplasia: células alteradas e suas descendentes se 
reproduzem muito mais. Depois de alguns anos, uma dessas 
células sofre outra mutação, que leva à perda do controle 
sobre o crescimento celular. 
 3) Displasia: descendentes dessa célula parecem anormais em 
forma e orientação. Após algum tempo ocorre uma nova 
mutação rara que altera o comportamento celular. 
 4) Câncer in situ: células afetadas tornam-se mais 
anormais no crescimento e aparência. É chamado in situ 
se o tumor não ultrapassou suas fronteiras, pode 
permanecer contido indefinidamente. Porém, algumas 
células podem sofrer mutações adicionais. 
 5) Câncer invasivo: quando as alterações genéticas 
permitem que o tumor invada os tecido subjacentes e 
suas células se espalhem para o interior de vasos, a massa 
torna-se maligna. 
 6) Tumor maligno invasivo cresce irregularmente, e 
através das correntes sanguíneas ou linfáticas, 
estabelecem-se em outros locais  metástases  
desorganização de órgãos vitais  morte. 
Várias etapas de progressão para a malignidade em câncer de cérebro. 
Proto-oncogenes, oncogenes e genes de 
supressão tumoral 
 2 classes de genes que têm papeis importantes no 
desencadeamento do câncer: 
 PROTO-ONCOGENES e GENES DE SUPRESSÃO 
TUMORAL (ou antioncogenes) 
 (genes envolvidos na síntese de proteínas que estimulam e controlam o crescimento e divisão 
celular. Estão inativos em células que não se dividem.) 
PROTO-ONCOGENES 
Agentes mutagênicos 
ONCOGENES 
(gene mutado responsável pela síntese de proteínas com maior atividade estimulando 
anormalmente a divisão celular) 
Tumor 
Proto-Oncogenes 
Crescimento e 
proliferação celular 
Transformação 
Maligna 
Perda ou mutação 
em gene de supressão 
tumoral 
 (genes envolvidos na regulação do crescimento anormal, inibindo-os.) 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS / anti-oncogenes 
Agentes mutagénicos 
Gene mutado incapaz de bloquear a divisão celular que se realiza descontroladamente 
Tumor 
Proto-oncogenes 
 Em certas condições podem transformar-se em 
oncogenes, que são genes que codificam proteínas 
estimuladoras do crescimento. 
 Oncogenes derivam de genes celulares normais 
expressos sob uma forma alterada e atuam 
sinergicamente. 
 Dos 100.000 genes humanos existentes, talvez mais de 
uma centena sejam proto-oncogenes. 
Mecanismo de ativação dos proto-oncogenes 
Podem ser ativados das seguintes maneiras: 
 Mutação pontual: podem ser induzidas por agentes 
carcinogênicos físicos ou químicos 
 Amplificação gênica: corresponde ao aumento do número 
de copias dos proto-oncogenes, causando uma 
superexpressão dos seus produtos. 
 Translocação cromossômica: leva à superexpressão de um 
proto-oncogene – essa alteração cromossômica resulta 
em rearranjos que envolvem o proto-oncogene ou são 
lhe adjacentes. 
 Ativação retroviral: retrovírus podem inserir seus genes 
no DNA de uma célula hospedeira, levam para a célula 
versões alteradas de genes promotores do crescimento 
celular 
Genes de supressão tumoral 
 São genes recessivos no nível celular, cuja função normal 
é reprimir divisão celular. 
 Por deleção ou mutação pontual sua função pode ser 
perdida ou alterada. 
 A perda das proteínas supressoras desregula o 
crescimento celular, podendo levar à formação de 
tumores. 
Retinoblastoma 
Retinoblastoma 
 Exemplo de inativação do gene supressor tumoral é o do 
retinoblastoma  tumor maligno da retina. 
 Herança autossômica dominante, mas a maioria dos casos é 
esporádica. 
 Indivíduos que herdam o gene para retinoblastoma tem a 
primeira mutação (germinativa) em um dos alelos desse gene 
em todas as células, mas o tumor só inicia quando ocorre uma 
segunda mutação no outro alelo, em uma das células da retina. 
 Nas pessoas que não apresentam a mutação germinativa, 
são necessárias duas mutações somáticas na mesma célula 
da retina, para a alteração maligna, o que é muito mais 
raro. 
Sistemas de defesa do organismo 
humano 
Sistemas de defesa para evitar a divisão celular descontrolada 
1) Apoptose, morte celular programada 
 A perda de uma célula somática é desprezível, uma vez 
que os tecidos possuem células-tronco para reserva. 
 Quando anomalias celulares são detectadas, a maquinaria 
de apoptose ativa a destruição da célula. 
 Por exemplo, dano ao DNA, ativação de um oncogene, ou 
inativação de um gene supressor de tumor.EVENTOS DA APOPTOSE 
 Membranas de organelas se rompem 
 DNA cromossômico é fragmentado 
 Célula torna-se esférica 
 A célula se rompe 
 Remoção por células fagocíticas 
APOPTOSE: 
 
POR QUE É IMPORTANTE 
TERMOS MECANISMOS DE 
AUTODESTRUIÇÃO? 
Células cancerosas usam vários meios para 
escapar da apoptose 
 Proteína p53: ajuda normalmente a desencadear o 
suicídio celular; a inativação dessa proteína por algumas 
células tumorais reduz a probabilidade de eliminação das 
células com problemas 
 Proteína da membrana mitocondrial Bcl-2: impede 
a eficiência da apoptose. 
2) Sistema íntegro de reparo do DNA 
 Reparo deficiente do DNA causa uma instabilidade 
genômica, caracterizada por mutações generalizadas, 
quebras cromossômicas e aneuploidias em todo genoma, 
que pode comprometer a regulação do ciclo celular, 
levando à formação de tumores. 
3) Sistema imunológico íntegro 
 Por intermédio de anticorpos e citocinas combatem as 
células cancerosas, muitas das quais possuem antígenos 
específicos. 
4) Ausência de telomerase e encurtamento 
dos telômeros na divisão celular 
 Mecanismo que “conta e limita o número total de vezes que as células 
podem reproduzir-se”, relacionado com a apoptose. 
 Telômeros são dispositivos celulares que indicam o número de duplicações 
pelas quais uma população de células normais passa (segmentos de DNA 
nas extremidades dos cromossomos que limitam a capacidade de expansão 
indefinida da célula, devido ao seu encurtamento a cada ciclo de divisões, e 
a inativação ou ausência da enzima telomerase, cuja função é reconstituir 
os telômeros, após cada ciclo mitótico). 
Neoplasias de herança 
monogênica 
 Muitas doenças de transmissão monogênica predispõem ao câncer. 
 Maioria das neoplasias apresenta herança mendeliana típica, mas 
alguns cânceres não apresentam transmissão monogênica evidente. 
Pode ser explicado por 2 fatores: 
a) Inicio de câncer hereditário na meia-idade, quando alguns 
indivíduos geneticamente predispostos já faleceram por outras 
causas 
b) Presença simultânea, na mesma família, de um câncer hereditário e 
outro não hereditário. 
Pistas quanto a um determinado câncer ser 
hereditário 
 Os mesmos tipos de câncer tendem a ocorrer nos 
parentes próximos dos probandos 
 Início precoce 
 Origem multicêntrica e ocorrência bilateral, quando em 
órgãos pares. 
Neoplasias de herança 
multifatorial 
 Um gene dominante que predispõe a neoplasias de vários 
órgãos, como mamas, ovários, cérebro, aparelho 
gastrintestinal e precursores dos leucócitos. 
Câncer de mama 
 Ocupa o 3º lugar em frequência, precedidos pelos 
cânceres de colo uterino e de pele. 
 Grande parte dos casos de câncer de mama hereditário 
resulta de mutações germinativas nos genes supressores 
de tumor BRCA1 e BRCA2. Sendo que as mulheres que 
herdam alelos mutantes de BRCA1 apresentam frequência 
elevada de câncer ovariano. 
Câncer de pulmão 
 Maior causa de morte por câncer nos EUA 
 Principal fator ambiental é o tabagismo, existe um 
polimorfismo genético associado à susceptibilidade ao 
câncer de pulmão. 
Leucemias 
 Estudos sugerem uma predisposição genética para essas 
neoplasias. 
 O risco de recorrência da leucemia em gêmeos idênticos 
é de 1:5 e em irmãos é de 1:720, comparado com o risco 
populacional de 1:3000 
Neoplasias e alterações 
cromossômicas 
 Alterações encontradas nas neoplasias podem ser inespecíficas 
(quebras e rearranjos observados nas síndromes) ou 
específicas, para determinados tipos de tumores. 
 Leucemias e linfomas - tais alterações consistem, 
principalmente, de translocações recíprocas 
 Entretanto, algumas trissomias também predispõem ao câncer: 
Síndrome de Down - risco está aumentado 30 vezes em 
relação ao risco para a população geral. 
 Provável que na maioria dos linfomas e leucemias, uma alteração 
cromossômica específica na neoplasia humana seja responsável e/ou 
necessária para o desenvolvimento de transformação maligna. 
 Essa alteração primária pode ser seguida por mudanças cromossômicas 
secundárias, que têm importante papel na evolução das doenças. 
 Elas podem ativar os oncogenes não envolvidos no primeiro evento 
cromossômico e resultar em uma cascata de ativações oncogênicas 
transitórias ou permanentes, sendo responsáveis pela progressão do tumor 
e metástases. 
Neoplasias e vírus 
 Vírus de DNA e retrovírus podem causar câncer nos animais, 
mas carcinogenese humana devida a vírus é especifica e 
relativamente restrita: 
 EBV – herpes-vírus que infecta células B e causa 
mononucleose infecciosa, associado ao linfoma de Burkitt e 
carcinoma nasofaringeal 
 HBV – associado ao carcinoma hepatocelular primário, o mais 
frequente tumor de fígado e uma das neoplasias letais mais 
prevalentes mundialmente. 
Fatores de risco e proteção 
 Principais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer: 
vírus, radiações e substâncias químicas 
 Pessoas em geral estão expostas a tais substâncias, mas 
somente uma parte delas chega a desenvolver neoplasias, 
devido a variabilidade genética que existe entre indivíduos nas 
enzimas de reparo do DNA, no controle da vigilância 
imunológica e na capacidade metabólica de transformar 
determinadas substâncias