Artigo insulina_REVISADO

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UMA BREVE HISTÓRIA DA INSULINA 
Ester Emilly P. Xavier
João Victor E. Silva
Nilton Marlen S. Pereira 
Introdução à Prática Farmacêutica 
Prof. Drs.: Paula Gondim e Cléber Silva
RESUMO
O presente artigo descreverá, de forma sucinta, a curiosa história da descoberta da insulina e seus precedentes históricos e científicos, destacando os principais efeitos que a insulina proporcionou para a população portadora da doença Diabetes. Falará também sobre os conhecimentos necessários para que a insulina pancreática fosse descoberta e pronta para a comercialização, além de pontuar os cientistas decisivos para a pesquisa desse hormônio e comparar o comércio e a produção de insulina dos dias passados aos atuais.
Palavras-chave: Insulina, Diabetes, Pâncreas, Indústria Farmacêutica, Medicina.
INTRODUÇÃO
No ano de 2021-2022, a descoberta da insulina completou seu primeiro centenário. Antes dessa fascinante conquista, ter o diagnóstico de diabetes – uma doença autoimune, onde o próprio organismo ataca as células produtoras de insulina – era como uma sentença de morte. Esse medicamento proporcionou uma nova e positiva perspectiva para a medicina, além de oferecer uma vida melhor para os diabéticos.
Muitos cientistas contribuíram para que hoje a expectativa de vida dos pacientes seja maior do que o que era há mais de cem anos. Frederick Banting (1891-1941), Charles Herbert Best (1899-1978), John James Rickard Macleod (1876-1935), James Bertram Collip (1892-1965) e até Paul Langerhans (1847-1888), com seus estudos em 1869, foram cruciais para que houvesse esperança para esses indivíduos. 
Citando o falecido historiador Professor Michael Bliss, da Universidade de Toronto, a descoberta da insulina na Universidade de Toronto entre os anos de 1921-1922 foi um dos eventos mais marcantes na história do tratamento da doença. O impacto da insulina foi tão grande por causa do incrível efeito que teve em pacientes diabéticos. Foi um verdadeiro milagre da medicina para quem pôde ver os primeiros pacientes, alguns em estado de coma, receberem insulina e acordarem. Era o mais próximo da ressurreição do corpo que nossa sociedade ao longo dos séculos pôde alcançar e na descoberta do que se tornou o elixir da vida para milhões de seres humanos no mundo todo (BLISS, 1982). 
CONCEITO
A Insulina é um hormônio chamado por muitos de “hormônio da vida”, o qual é produzido pelo pâncreas e sua função é metabolizar a glicose no processo de produção de energia. No entanto, na diabetes, o organismo humano passa a atacar as células produtoras de insulina, ocasionando na destruição delas. Em 1872, o pesquisador Georg Ebers (1837-1898) descobriu um documento egípcio, o qual se referia a diabetes como urina de mel, e esse é o conceito mais antigo que se tem hoje sobre essa enfermidade. No passado, os pacientes portadores da diabetes eram tidos como “casos sem solução”, uma vez que nenhum dos tratamentos oferecidos pela Medicina eram, de fato, eficazes. O diagnóstico de diabetes era como uma sentença de morte, e, por conta disso, os pacientes eram submetidos a tratamentos ineficazes, como dietas restritivas, pobres em açúcares e com maior índice lipídico. Os medicamentos utilizados não faziam efeito e os sintomas da doença só pioravam, impossibilitando uma vida normal entre os portadores. A insulina foi uma oportunidade incrível para a melhoria de vida entre esses indivíduos ao redor do mundo, mesmo que o seu uso, infelizmente, ainda não seja completamente universalizado.
De forma resumida, a Diabetes Mellitus (DM) se divide em várias vertentes, mas citando as duas principais que afligem maior parte das pessoas temos o Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2). O Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune que leva a destruição das células pancreáticas, sendo poligênica, hereditária que acomete de 5 a 10% dos brasileiros, na qual pouca ou nenhuma insulina é liberada no corpo. Os portadores dessa doença são dependentes de insulina e. Tal doença é diagnosticada geralmente na infância ou adolescência.
 A Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) está relacionada com a resistência à insulina, que advém por defeitos na via de sinalização da insulina, o que torna seus portadores frequentemente suscetíveis a diversos distúrbios patológicos, como obesidade, hipertensão, infecção crônica e doenças cardiovasculares.
Portanto, entender os mecanismos que favorecem o desenvolvimento da resistência à insulina para gerar tratamentos que revertam essa condição é um desafio que vem sendo enfrentado há muito tempo e permanece até os dias atuais.
EXPERIMENTOS PRECURSORES DA INSULINA
Em seu vídeo publicado na plataforma “Youtube”, o Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz conta sobre a história da descoberta da insulina e sobre o seu processo precursor. Segundo ele, Frederick Banting foi um médico que serviu na Primeira Guerra Mundial (1914-1918) e que voltou ao Canadá após se ferir com estilhaços de bomba. Sem conseguir sucesso em seu consultório particular, Banting se torna professor de uma universidade próxima de Toronto. Em 1920, ele precisa dar uma aula sobre pâncreas. Banting, contudo, não sabia muito sobre esse órgão e precisava estudá-lo melhor. Ainda segundo Eliaschewitz, sobre o pâncreas, haviam experimentos, de 1890, de Von Mering (1849-1908) e Oscar Minkowski (1858-1931), onde retirava-se o pâncreas de um animal e esse se tornava diabético por consequência. Logo, entendia-se que tal órgão estava relacionado à glicemia. Em suas observações, o fisiologista Eugene Opie (1873-1971) descreve a aparência normal de pessoas com Diabetes Mellitus, exceto pela inflamação e degeneração hialina das ilhotas de Langerhans. 
Entendia-se, dessa forma, que o diabetes se originava da deficiência de um hormônio proteico secretado nas ilhotas de Langerhans - o qual controlava o metabolismo glicídico - que não se conseguiu isolar porque tal hormônio era destruído pelas enzimas pancreáticas quando se manipulava o pâncreas. Nos peixes, entretanto, verificou-se ser possível separar as ilhotas sem deixar que as enzimas destruíssem os hormônios, visto que tais ilhotas estavam separadas do pâncreas. 
Eliaschewitz ainda continua, em seu vídeo, afirmando que, em 1907, alguns experimentos demonstraram que a infusão de ilhotas de peixes em um paciente diminuía sua glicemia. Já em 1908, verificou-se que extratos de pâncreas diminuíram a glicemia quando administrados na veia - tal extrato foi patenteado como Acomatol em 1912. Logo, sabia-se que havia “algo” dentro da ilhota que controlava a glicose, mas não se conseguia isolar esse “algo”. A insulina tinha, então, sua existência postulada, mas não identificada. 
Voltando ao estudo de Banting para preparar a aula do pâncreas, Eliaschewitz explica que, naquele mesmo mês em que o médico estudava o órgão, havia sido publicado um relato de autópsia onde um paciente teve atrofia total do pâncreas exócrino e preservação do pâncreas endócrino. Banting lê esse trabalho e, a partir disso, vê que poderia provocar uma obstrução pancreática em um animal através de costuras, o que iria atrofiar o pâncreas exócrino - destruindo as enzimas -, para, em seguida, fazer um extrato do pâncreas, o qual não seria mais atingido pelas enzimas que destruiriam os hormônios controladores da glicemia - preservando tal hormônio durante a manipulação do órgão. Ele leva essa ideia ao chefe de departamento de Endocrinologia da Universidade de Toronto, John Macleod, que o ensina a operar o pâncreas e lhe disponibiliza um estudante que sabia medir glicose, Charles Best. Após matar vários cães em experimentos sem sucesso, Banting consegue controlar a glicemia de um cachorro diabético (sem pâncreas) com o extrato de pâncreas de outro cachorro (este com o pâncreas exócrino atrofiado e, portanto, sem enzimas destruidoras do hormônio que controla a glicemia). Por questões financeiras e logísticas, Banting e Macleod substituem cães por fetos bovinos de matadouros - pois seus pâncreas não eram utilizados no comércio - para produzir mais do medicamento. 
Figura1: Linha do tempo mostrando cientistas envolvidos no processo precursor e descobridor da insulina Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7773348/ 
Acesso em: 14 de novembro de 2022
O DESCOBRIMENTO DA INSULINA
Tendo em vista o contexto precursor, a insulina foi descoberta no ano de 1921, por Banting e por Best, no laboratório de fisiologia de Macleod, através de experimentos que buscavam isolar secreções internas pancreáticas. Após experiências com cães, Banting e Best iniciaram experimentos em humanos. Segundo um artigo do sítio eletrônico “bd.com”, em 1922 – após alguma resistência da Universidade de Toronto -, Leonard Thompson, de 14 anos, foi o primeiro a receber, de modo injetável, 15 ml de extrato pancreático. Tal aplicação não gerou efeitos de redução da glicose e, além disso, causou efeitos colaterais. Em resposta a esse experimento, o bioquímico James Collip integrou o grupo de cientistas e purificou o extrato pancreático para diminuir os efeitos colaterais, além de desenvolver métodos para testar sua eficácia em coelhos saudáveis ao invés de cães pancreatectomizados. Após isso, o extrato purificado foi novamente aplicado no paciente e teve respostas bastante eficazes e sem efeitos colaterais. Estava, então, criado o tratamento para o Diabetes Mellitus tipo 1, o qual deixava de ser uma doença fatal e se transformava em uma doença tratável. A partir daí, cria-se uma enfermaria para tratar os diabéticos e os médicos de Toronto começam a aprender sobre a utilização da insulina e seus efeitos. Interessante notar que Banting não pôde trabalhar no hospital de Toronto por ser ortopedista e por divergências acadêmicas. Ele, contudo, volta para seu consultório e começa a tratar as pessoas diabéticas com esse novo medicamento e obtém sucesso. 
Figura 2: Foto de Leonard Thompson, primeiro paciente a receber insulina;
Disponível em: https://www.herfamily.ie/wellness/100-years-since-leonard-thompson-became-1st-child-recieve-insulin-404820
Acesso em: 14 de novembro de 2022
PROCESSO DE COMERCIALIZAÇÃO E IMPACTO NA TERAPÊUTICA 
Nesse contexto, Macleod era contra o uso mercadológico da insulina e deu a fórmula para muitos médicos de graça, o que contribuiu para a popularidade do fármaco e para sua expansão na Europa. Na Universidade de Toronto, a insulina era feita e distribuída para todo o Canadá, bem como para países britânicos. Mais tarde, o número de países foi ampliado.
A descoberta da insulina foi um marco no tratamento do diabetes e rendeu à equipe de pesquisadores o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia. A primeira insulina comercializada foi a “Regular”, esta possuia efeito rápido e necessitava de 3 a 4 aplicações para controlar a glicemia de modo satisfatório, o que causava queixas de pacientes e familiares. Tal queixa levou a indústria farmacêutica e pesquisadores a estudar maneiras de prolongar o tempo de ação do fármaco. O resultado foi que, entre 1930 e 1940, Hans Christian Hagedorn (1888-1971) sintetiza a insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn), e logo depois Scott e Fisher sintetizam a insulina NPH. Ambas prolongaram o efeito e diminuíram a quantidade de aplicações.
 No fim da década de 1990, insulinas de ação rápida - lispro e asparte - foram sintetizadas através de inversões de posições de aminoácidos na cadeia molecular da insulina. Ambas diminuíram o tempo de ação e duração do efeito da regular, o que as aproximava do efeito fisiológico daquelas produzidas pelo pâncreas.  
Em 2001, houve a descoberta da insulina de ação prolongada - glargina -, com a absorção e duração mais lenta quando comparada à NPH e isso diminuía os episódios de hipoglicemias. Após as descobertas das insulinas lispro, asparte e glargina, vieram as detemir e degludeca. Todas buscam o melhor controle glicêmico.
Figura 3: Frasco original de insulina produzida por Connaught Laboratories;
Disponível em: https://www.herfamily.ie/wellness/100-years-since-leonard-thompson-became-1st-child-recieve-insulin-404820
Acesso em: 14 de novembro de 2022
PROBLEMAS COM USO
Essas insulinas supriram o mercado global. Entretanto, na prática clínica, foram observados efeitos adversos nos pacientes, o que deixava claro a necessidade de adaptações no fármaco.
Mesmo com um potencial emergente de cura em relação à descoberta e uso da insulina, os primeiros tratamentos utilizados foram bem arcaicos em comparação com os padrões de hoje e de difícil administração pela pessoa acometida com diabetes. Houve episódios como a escassez de suprimento e a grande quantidade de volumes injetados, o que resultou em feridas cutâneas dolorosas, hipoglicemia frequente, resistência à insulina, problemas circulatórios, amputações de membros inferiores, cegueira e quadros alérgicos. Muitas modificações na forma de tratamento com insulina ocorreram ao longo dos anos, como a criação de insulinas modificadas com duração mais curta e mais longa, novos dispositivos de administração de insulina modernos (canetas e bombas de infusão), a substituição de insulina animal por insulina humana, a monitorização da glicose, bem como o surgimento das formas de prevenção e tratamento das complicações da diabetes. 
Nos 100 anos desde a criação do primeiro mecanismo de utilização da insulina como medicalização, é notória a mudança da realidade das pessoas com diabetes, seja ela tipo 1 ou tipo 2, com a considerável redução da taxa de mortalidade. Entretanto, ainda é presente algumas limitações nos mecanismos de uso e administração. A insulina utilizada por via subcutânea, mesmo com dispositivos modernos, como uma bomba de insulina acoplada, persiste sendo um substituto imperfeito de um pâncreas saudável, bem como a dificuldade de administrar esses dispositivos por um paciente sem conhecimento, que gera uma deficiência na efetividade do tratamento da diabetes.
CONSIDERAÇÕES
Com a história apresentada sobre a insulina e seus 100 anos de aniversário desde seu descobrimento e uso terapêutico, foi possível pontuar as dificuldades durante seu refino, os agentes que participaram dessa jornada, a mudança radical na realidade das pessoas portadoras da doença diabetes, e os desafios que ainda hoje persistem em relação a esse medicamento, onde muitos ainda não são contemplados com a insulina no seu tratamento, seja ele de forma parcial ou completa, fazendo com que o único a ser afetado seja quem precisa desse mecanismo. Essa realidade é bastante presente hodiernamente apesar dos esforços de Macleod em fazer com que a insulina fosse do mundo todo, onde o mercado diversificado e dominado pelo neoliberalismo capitalista rege a prioridade de seu despejo na sociedade. Em contrapartida, é necessária uma mudança de política sanitária que vise o maior alcance desse insumo, partindo do pressuposto de que a OMS (Organização Mundial da Saúde) defende que a saúde é um direito social, honrando assim o trabalho árduo e coletivo dos profissionais que lutam contra a diabetes em busca da cura. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Olivares RJA, Arellano PA. Bases moleculares de las acciones de la insulina . Rev Educ Bioquímica. 2008;27(1):9-18 acesso em 11/11/2022 às 16:00
https://www.bd.com/pt-br/our-products/diabetes-care/diabetes-learning-center/insulin-treatment/history-of-insulin acesso em 11/11/2022 às 11:29
https://www.youtube.com/watch?v=OGCm0SVEm1A acesso em 11/11/22 às 12:30
Lewis GF, Brubaker PL. The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era. J Clin Invest. 2021 Jan 4;131(1):e142239. doi: 10.1172/JCI142239. PMID: 33393501; PMCID: PMC7773348 acesso em 12/11/2022 as 23:20
FREITAS, L. L. de; SEMEGHIN, C. R.; HIRATA, B. K. S. 100 years of insulin: how the discovery of the hormone revolutionized the treatment of type 1 diabetes. Research, Society and Development, [S. l.], v. 10, n. 15, p. e385101522757, 2021. DOI: 10.33448/rsd-v10i15.22757. Disponível em: https://rsdjournal.org/index.php/rsd/article/view/22757. Acesso em: 12 nov. 2022.
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