Fármacos antivirais

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Fármacos antivirais 
Introdução 
Vírus 
Agentes infecciosos: partículas virais 
Tamanho: maioria entre 20 e 300 nanômetros de diâmetro 
Constituição extremamente simples: 
· Ácido nucleico: DNA ou RNA (simples ou duplo) 
· Proteínas virais essenciais (ex. enzimas) 
· Capsídeo: proteínas (capsômeros) 
· Envelope: Bicamada lipídica e glicoproteínas (alguns vírus) - membrana celular da célula hospedeira + proteínas virais
Necessitam da engenharia metabólica das células do hospedeiro para replicar 
Parasitas intracelulares
Podem infectar outros microrganismos, plantas e animais
· Doenças humanas importantes causadas por vírus
Principais vias de transmissão: tratos respiratório, gastrointestinal e genital, pele, urina, sangue e placenta
O grau da infecção depende do sistema imune do hospedeiro, severidade da doença e do tipo de vírus
Das doenças infecciosas emergentes nos últimos 40 anos a maioria são causadas por vírus, exemplo a varíola do macaco;
Epidemias e pandemias no Brasil: da Varíola à Covid-19 (1826-2020) 
-As que se sobressaem, são a varíola, febre amarela, gripe/influenza, poliomielite, sarampo, encefalite/meningite viral/vaca louca, dengue, HIV/AIDS, rubéola, catapora, SARS, gripe aviaria, gripe suina/influenza A/ H1N1, chikungunya zika vírus, COVID19 SARS COV2
 
Existem vários tipos de vírus e seu material genético pode ser RNA ou DNA de fita simples ou fita dupla
Ciclo de replicação viral – Vírus de DNA (Herpes, Hepatite A)
1. Ataque à célula hospedeira
2. Adsorção às membranas de superfície (1)	
3. Penetração (2)
4. Desencapsulamento (3)
5. Transcrição: Síntese de mRNA (4)
6. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da célula hospedeira (4)
7. Síntese de enzimas virais induzidas (4)
8. Síntese de proteínas estruturais e não estruturais do vírus (4)
9. Síntese de DNA viral (5)
10. Encapsidação (6)
11. Envelopamento (certos vírus) (7)
12. Liberação do vírus maduro da célula por rompimento da membrana ou brotamento (7)
Ciclo de replicação viral – Vírus de RNA (Influenza, Hepatite C)
1. Ataque à célula hospedeira (1) 
2. Adsorção às membranas de superfície (1) 	
3. Penetração (1) 
4. Desencapsulamento (2)
5. Transcrição: Síntese de mRNA (3a) 
6. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da célula hospedeira (4) 
7. Síntese de enzimas virais induzidas (5a) 
8. Síntese de proteínas estruturais e não estruturais do vírus (5b) 
9. Síntese de RNA viral (3b) 
10. Encapsidação (6) 
11. Envelopamento (certos vírus) (6) 
12. Liberação do vírus maduro da célula por rompimento da membrana ou brotamento (7)
Ciclo de replicação viral – Vírus de RNA do tipo retrovírus (HIV)
1. Ataque à célula hospedeira (1)
2. Adsorção às membranas de superfície (1)	
3. Penetração (2)
4. Desencapsulamento (2)
5. Transcrição reversa: Síntese de DNA pró-viral (3)
6. Integração do DNA pró-viral no genona do hospedeiro (4)
7. Síntese de mRNA viral (5)
8. Ligação do mRNA viral aos ribossomos da célula hospedeira (5)
9. Síntese de enzimas virais induzidas (5)
10. Síntese de proteínas estruturais e não estruturais do vírus (5)
11. Síntese de RNA viral (5)
12. Encapsidação (6)
13. Envelopamento (certos vírus) (6)
14. Liberação do vírus maduro da célula por rompimento da membrana ou brotamento (7)
Profilaxia/prevenção das infecções virais
· Nutrição adequada
· Higiene pessoal
· Saúde pública
· Rede pública de água
· Tratamento de esgotos
· Controle de insetos
· Práticas clínicas apropriadas
· Formação/informação
· Vacinas (algumas viroses)
Tratamento das infecções virais
· Sintomático
· Potencialização do sistema imune
· Fármacos antivirais (algumas viroses)
Dificuldades:
• Parasitas intracelulares: poucos fármacos são suficientemente seletivos para evitar a multiplicação viral sem lesar as células hospedeiras
• Baixa seletividade
• Potencial de citotoxicidade
• Aparecimento tardio dos sintomas clínicos, quando várias partículas virais já se multiplicaram
• Eficácia limitada de fármacos inibidores da multiplicação viral
• Poucos grupos de vírus respondem ao tratamento farmacológico
Principais estratégias dos fármacos antivirais: 
· Inibir eventos específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a síntese de ácidos nucleicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus e não pela célula hospedeira
· Modular da resposta imune do hospedeiro
· Atuar em moléculas da célula hospedeira que são essenciais para a replicação viral
Principais alvos dos fármacos antivirais:
Tratamento de infecções por Influenza A 
· Subgrupos importantes para infecções em humanos: HxNy
· H: Hemaglutinina de superfície (tipos H1, H2 e H3)
· N: Neuraminidase de superfície (tipos N1 e N2)
· Surgimento de epidemias de Influenza
· Principal abordagem é a vacinação
· A terapia farmacológica é reservada para casos mais específicos como: Quando a virose é decorrente de uma variante imunológica que não é coberta por vacina, quando o paciente é alérgico a vacina, quando a virose ocorre em indivíduos não vacinados e que estejam em ambientes confinados.
Medicamentos antivirais utilizados para Influenza vírus e vírus sincicial respiratório (VSR)
· Inibidores do desencapsulamento viral (amantadina e rimantadina) influenza
· Inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) influenza 
· Análogos de nucleosídeos: Ribavirina (análogo sintético da guanosina) VSR
Inibidores do desencapsulamento viral
Fármacos: adamantanas – amantadina, rimantadina
· Infecções por Influenza A e hepatite C crônica 
· 40 - 70% eficazes se o tratamento iniciar no momento da exposição do vírus ou antes dela
· Reduzem a duração da gravidade dos sintomas se iniciados dentro das primeiras 48 h da exposição ao vírus;
· Podem ser utilizados como complementares a vacinação, promovendo a proteção até que ocorra a produção de anticorpos (≈ 2 semanas)
Mecanismo de ação: 
· Inibe a penetração do vírus e o seu desencapsulamento no interior da célula hospedeira 
· Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2
Farmacocinética:
Biodisponibilidade por VO
Amantadina: excreção renal na forma inalterada (n é muito metabolizada)
Rimantadina: metabolismo hepático e excreção renal
Efeitos adversos:
Neurotoxicidade: amantadina > rimantadina
Amantadina: também utilizada no tratamento do mal de Parkinson (ação antagonista nos receptores do tipo N-metil-Daspartato (NMDA) de glutamato)
Inibidores de neuraminidase
Fármacos: Oseltamivir (Tamiflu, Roche), Zanamivir (Relenza, Glaxo Smith Kline),
Oseltamivir é um pró fármaco, o éster precisa ser hidrolisado 
Mecanismo de ação: inibição seletiva de neuraminidases, enzimas envolvidas na liberação dos novos vírus a partir de células infectadas (semelhança com ácido siálico presente na superfície das células)
Oseltamivir
• Pró-fármaco (éster etílico), mas é bem absorvido via oral (lipofilia adequada)
• Após metabolização pelo trato gastrintestinal e fígado é transformado em carboxilato de oseltamivir, o metabólito ativo
• É seletivo contra o vírus influenza dos tipos A e B
• Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais
Zanamivir
• Baixa biodisponibilidade oral
• Usado via inalatória
• Efeitos adversos: irritação do trato respiratório
• Contraindicação: asma e doença pulmonar obstrutiva crônica
-Resistência: mutação da enzima
Tratamento de infecções por RSV
Ribavirina
· Análogo sintético da guanosina
Mecanismo de ação: é convertido em derivados 5’-fosfato (trifosfato de ribavirina); bloqueia a RNA polimerase e impede a formação do RNAm viral
· Resistência: vírus que já têm RNAm pré-formados.
· Usos: RSV e Hepatite C crônica
· Farmacocinética: Administração oral (absorção aumentada com alimentos gordurosos), IV e por aerosol (VRS)
Efeitos adversos:
· Via sistêmica: pode causar neutropenia e anemia
· Anemia transitória dose dependente (e aumento bilirrubina)
· Teratogênica e mutagênica
Tratamento de infecções por SARS-CoV-2
· Remdesivir (Veklury® Gilead)
· Análogo de nucleotídeo
· Ebola (2015)  COVID-19
Indicações: 
· Adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos e com, pelo menos, 40 kg) com pneumonia que precisam deoxigênio extra para ajudá-los a respirar, mas que não estejam sob ventilação artificial -> uma dose inicial de 200 mg no dia 1, doses diárias de 100 mg a partir do dia 2, durante 5 a 10 dias
· Adultos que não precisam de oxigênio extra para os ajudar a respirar e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID-19 grave -> uma dose inicial de 200 mg no dia 1, doses diárias de 100 mg a partir do dia 2, durante 3 dias
Mecanismo de ação:
· Pró-fármaco: nas células hospedeiras, o remdesivir é metabolizado por esterases e fosforilado para formar o metabólito ativo nucleosídeo trifosfato correspondente, análogo da adenosina trifosfato (ATP) 
· O metabólito ativo compete com o substrato natural pela incorporação nas cadeias de RNA em construção pela RNA polimerase RNA dependente (RdRp), o que resulta na terminação prematura da cadeia durante a replicação do RNA viral e/ou inibição da RNA polimerase
Farmacocinética:
· Via intravenosa (bolus lento, até 120 min) -> Uso hospitalar
· T1/2: ~ 1 h - rendesivir; ~ 27 h - metabólito sem fosfato
· Ligação a proteínas plasmáticas: 97%
· Eliminação pela urina (74%) e pelas fezes (18%) 
Efeitos adversos:
· Reações de hipersensibilidade
· Elevação de transaminases séricas
· Toxicidade renal grave (estudos em animais) ->Impede a utilização por pacientes com problemas renais
Antivirais aprovados para uso emergencial na COVID-19 (jun/22):
Molnupiravir (Merck)
Nirmatrelvir + ritonavir = Paxlovid (Pfizer)
Baricitinibe (Eli Lilly)
Sotrovimabe (GSK) – é um anti-inflamatório Anticorpos monoclonais 
Cilgavimabe + Tixagevimabe = Evusheld (AstraZeneca)
Molnupiravir (Lagevrio®, Merck Sharp & Dohme)
-Análogo de nucleosídeo citidina
Indicação:
· Pacientes com Covid-19 com sintomas leves a moderados
· Adultos que não requerem oxigênio suplementar e com risco aumentado de progressão para casos graves
· Venda sob prescrição médica
Farmacocinética
· Bem e rapidamente absorvida por VO (afetada pela presença de alimentos –mais lenta, Cmáx diminui, T1/2 aumenta)
· T1/2: ~1 h (dose dependente)
· Excreção: principalmente renal
Efeitos adversos (menos de 2%)
· Enxaqueca, cefaleia
· Gastroenterite, diarreia, náusea
· Distúrbios de ouvido e labirinto
· Diabetes
· Hipercalemia
· Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo (dermatite, urticária e outros)
· Distúrbios psiquiátricos
Contraindicações
· Pacientes com menos de 18 anos de idade
· Mulheres grávidas
· Pacientes que necessitam de hospitalização
· Uso por mais de cinco dias consecutivos (evitar resistência)
· Profilaxia pré- ou pós-exposição para Covid-19
Nirmatrelvir + ritonavir = Paxlovid (Pfizer/Wyeth)
Nirmatrelvir é um inibidor de protease do tipo 3C (3CL), incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL, inibindo o processamento e produção de proteínas necessárias à replicação viral, já o ritonavir inibe a CYP3A4 aumentando a concentração e o t1/2 do nirmatrelvir. 
Indicação 
· Tratamento da Covid-19 em adultos que não requerem oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para Covid-19 grave 
· Venda sob prescrição médica.
Farmacocinética
· Boa absorção oral
· Ligação a proteínas plasmáticas: 69% (nirmatrelvir) e 98% (ritonavir)
· Biotransformação: nirmatrelvir  CYP3A4 e outras CYPs (uso com ritonavir   T1/2)
· Eliminação renal (49%) e fezes (35%) –principalmente nirmatrelvir não metabolizado
Reações adversas:
· Hipersensibilidade
· Disgeusia (alteração no paladar)
· Cefaleia
· Diarreia, vômito
Contraindicações
· Pacientes com menos de 18 anos de idade 
· Mulheres grávidas
· Pacientes que necessitam de hospitalização
· Uso por mais de cinco dias consecutivos (evitar resistência)
· Profilaxia pré-exposição ou pósexposição para prevenção de Covid-19
· Insuficiência hepática ou renal
· Uso de medicamentos metabolizados pelas CYP3A
Baricitinibe (Olumiant ®Eli Lilly)
· Inibidor seletivo e reversível das enzimas janus quinases (JAKs), em especial JAK1 e 2, responsáveis pela comunicação das células envolvidas na hematopoese, na inflamação e na função imunológica
· Já aprovado pela Anvisa para atrite reumatoide e dermatite atópica
· Ação anti-inflamatória podendo evitar a fibrose
· Indicação: Pacientes adultos com Covid-19, hospitalizados, que necessitam de oxigênio por máscara ou cateter nasal, ou que necessitam de alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva
Mecanismo de ação
· Inibição parcial, seletiva e reversível da atividade enzimática de JAK1 e JAK2 (Janus quinases), reduzindo assim a fosforilação e ativação de STATs (ativadores de transcrição) diminuindo a transmissão dos sinais intracelulares envolvidos na hematopoese, na inflamação e na função imunológica
· Diminui a produção de citocinas inflamatórias, presente na Covid-19
Efeitos adversos
· Infecções bacterianas e virais (ITU, gastroenterite, herpes)
· Cefaleia
· Dor abdominal
· Aumento de lipídeos circulantes
· Tromboembolismo venoso (realizar profilaxia para esta intercorrência)
Farmacocinética
· Boa absorção oral
· Ligação a proteínas plasmáticas: ~50%
· Biotransformação: CYP3A4 (~ 6% da dose -biotransformação de primeira passagem)
· T1/2: ~13 h
· Excretado predominantemente inalterado na urina (69%) e nas fezes (15%)
Efeitos adversos
· Infecções bacterianas e virais (ITU, gastroenterite, herpes)
· Cefaleia
· Dor abdominal
· Aumento de lipídeos circulantes
· Tromboembolismo venoso (realizar profilaxia para esta intercorrência)
Sotrovimabe (GSK)
· Anticorpo monoclonal humano recombinante IgG1k
· Mecanismo de ação: atua contra a proteína Spike do Sars-CoV-2 e bloqueia a ligação do vírus e a sua entrada nas células humanas
· Uso restrito a hospitais
· Dose única de 500 mg, administrada por infusão intravenosa
Indicação
· Tratamento de Covid-19 leve a moderada em pacientes adultos e adolescentes com 12 anos ou mais (e que pesem pelo menos 40 kg) e com risco de progressão para o estágio grave da doença.
· Não está indicado para pacientes hospitalizados que necessitem de oxigenoterapia ou de aumento na taxa de fluxo de oxigênio basal.
Cilgavimabe + Tixagevimabe (Evushield®, AstraZeneca)
· Anticorpos monoclonais IgG1 humanos recombinantes
· Substituições de aminoácidos para estender a meia-vida do anticorpo (YTE) e reduzir a função efetora do anticorpo e o risco potencial de aumento da doença dependente de anticorpos (TM)
· Mecanismo de ação: se ligam simultaneamente a regiões não sobrepostas do domínio de ligação do receptor (RBD) da proteína spike do SARS-CoV-2, bloqueando sua interação com o receptor ACE2 humano e bloqueando a entrada do vírus SARS-CoV-2
Indicação
· Profilaxia pré-exposição à Covid-19, em indivíduos adultos e pediátricos (com 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg) que:
· não tenham tido exposição recente conhecida a um indivíduo infectado com SARS-CoV-2
· com comprometimento imunológico moderado a grave ou em tratamento com imunossupressores
· para quem a vacinação não é recomendada.
Redução de ~70% do risco de desenvolver a doença
Fármacos contra infecções virais hepáticas
Hepatites B e C
· Causas mais comuns de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular 
· As únicas com tratamento disponível
Objetivo do tratamento farmacológico:
· Impedir a evolução para a doença crônica (cirrose)
· Impedir a transmissão da doença
· Impedir a ocorrência de complicações (carcinoma hepático)
Tratamentos para Hepatites B e C 
B (vírus de DNA): entecavir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir(Inibe DNA polimerase, mas tmb inibe a transcriptase reversa) alafenamida e interferon alfa peguilado 
Tratamento mais antigo: Interferon alfa + Lamivudina/Adefovir (baixas doses, tb usados no tratamento do HIV) 
C (vírus de RNA): AAD (antivirais de ação direta) + interferon alfa e/ou Ribavirina 
Acompanhamento do tratamento
· Normalização das enzimas hepáticas 
· Melhora da histologia hepática 
· Eliminação da viremia (RVS: resposta virológica sustentada) 
· Ausência na detecção de antígenos
Interferon alfa 2a 
· Interferons: São glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou bactérias através da técnica de recombinação genética· Fator antiviral natural, produzido principalmente por linfócitos
· Se ligam em receptores específicos das células vizinhas e promove o aumento da síntese de proteínas antivirais
Proteínas antivirais induzidas pelo Interferon:
· Proteínas cinases, que inibem a síntese proteica
· Oligodenilato sintase, que comanda para a degradação do mRNA viral
· Fosfodiesterase, que inibe o tRNA, inibindo a tradução
Farmacocinética
· Biodisponibilidade menor que 1%
· Administrado por via intralesional, sc ou iv
· Boa distribuição (exceto SNC e olhos)
· Metabolismo hepático e renal (T1/2: 1-4 h)
Efeitos adversos
· Sintomas semelhantes ao da gripe (febre, dor de cabeça, prurido)
· Supressão da medula óssea (granulocitopenia)
· Neurotoxicidade
· Sonolência, distúrbios do sono e alterações comportamentais
· Cardiotoxicidade
· Fadiga acentuada
· Perda de massa corporal
· Distúrbios autoimunes
· Perda de fertilidade
Interferon alfa peguilhado
· Tem sido usado na sua forma peguilada, com o objetivo de aumentar o tempo de meia vida
· Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon
· Absorção lenta (SC)
· Reduz clearance (depuração) renal
· Diminui imunogenicidade da glicoproteína
· Aumenta T½
· Doses menos frequentes: PEG-INT: 1 x/semana; INT: 3 x/semana
· Aumento significativo dos custos do tratamento
· Menos reações alérgicas 
· Ribavirina potencializa a ação do interferon
· Outra estratégia: uso de indutores da produção de interferon em humanos (tilorona: indutor da síntese de interferon endogeno)
· Desvantagens (dificultam o seu uso): febre, dores de cabeça, mialgias, leucopenia, náuseas, vômito, diarreia, hipotensão, alopecia, anorexia e perda de peso
Fármacos para tratamento da Hepatite B
-Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos
Adefovir
· Análogo de nucleotídeo adenosina
· Hepatite B
· Pode ser formulado como pró-fármaco: adefovir dipivoxila
· Mecanismo de ação: É convertido em adefovir difosfato, um inibidor de transcriptase reversa e de DNA polimerase viral; interrompe a síntese do DNA viral após sua inserção na cadeia.
Tenofovir
· Análogo de nucleotídeo
· Hepatite B crônica e HIV-1 (antirretroviral)
· Substituiu o adefovir (um análogo de nucleótido mais antigo) como tratamento de primeira linha
· É o antiviral oral mais potente para hepatite B
· Resistência é mínima
· Poucos efeitos adversos
· Mecanismo de ação: mesmo do Adefovir, vem substitui-lo 
· Tenofovir disoproxila
· Tenofovir alafenamida (TAF) - mais moderno
Entecavir- Tem que ser tri fosforilado e entra na síntese de DNA
· Impede transcriptase reversa e DNA polimerase
· Análogo de nucleosídeo
· Hepatite B e HIV
· Mecanismo de ação: ~ Adefovir(é trifosforilado no hepatócito, e bloqueia a transcrição reversa RNA → DNA no HBV e HIV
Lamivudina (3TC) - Precisa ser fosforilado para entrar na célula hospedeira 
Todos os análogos de glicosídeos precisam
Hepatite B (Vírus de DNA) e HIV(retrovírus)
Mecanismo de ação: precisa ser fosforilado pelas enzimas celulares do hospedeiro na forma trifosfato (ativa). O composto ativo inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus e do hospedeiro
O tratamento crônico está associado à redução dos níveis plasmáticos do DNA do HBV, à elevação dos marcadores bioquímicos e redução da inflamação hepática
Fármacos para tratamento da Hepatite C
Antivirais de ação direta (AAD)
Inibidores de protease:
· Paritaprevir
· Ledipasvir
· Dasabuvir
· Grazoprevir
· Glecaprevir
Inibidor de protease específica para genótipo 1 (2ª ger.):
· Simeprevir
Inibidores de polimerase NS5B (genótipo 1 a 6):
· Sofosbuvir
	
Inibidores de proteína não estrutural 5A viral (inibidor de NS5A):
· Ombitasvir
· Daclatasvir
· Elbasvir
· Velpatasvir
· Pibrentasvir
Inibidor de protease NS3/4A:
· Boceprevir
· Voxilaprevir
· Usados em combinação para máxima eficácia do tratamento 
· Taxas de cura de mais 95% (tratamento por 8 ou 12 semanas) 
Sofosbuvir
· Análogo de nucleotídeo
· Hepatite C crônica (2013)
· Mecanismo de ação: inibidor da polimerase NS5B do vírus da hepatite C, essencial para a replicação do vírus
· Pode ser incorporado ao RNA do vírus da Hepatite C e agir inibindo a replicação do vírus.
· Usado em associação: + ribavirina; + ribavirina e interferon alfa peguilado ou outro AAD (ledipasvir, velpatasvir e voxilaprevir)
· Tratamento de HCC e HCC+HIV
Boceprevir - Análogo de PTN viral
· Hepatite C crônica genótipo 1
· Mecanismo de ação: inibidor da protease NS3 do HCV
· Usado em associação: + ribavirina; + ribavirina e interferon 2 alfa peguilado
Fármacos contra herpes vírus (HSV) e citomegalovírus (CMV) = DNA polimerase é o alvo 
· Os fármacos exercem suas ações durante a fase aguda da infecção viral
· Não apresentam efeito durante a fase latente
· Vírus herpes simples 1 (boca, face, esôfago e cérebro) e 2 (genitália, reto, pele, mãos e meninges) - HSV
· Varicela zoster (catapora e herpes zoster) - VZV
· Epstein-bar (doença do beijinho) - EB
· Citomegalovírus (retinite) - CMV
· Herpes vírus humano (6, 7 e 8)
· Alta recorrência: imunossupressão, estresse, raios solares...
Uridinas
· Derivados nucleosídicos
· Análogos halogenados da timidina – atuam somente em vírus de DNA
· Mecanismo de ação: É fosforilada pela timidina quinase viral e o metabólito ativo trifosfato atua como inibidor competitivo da DNA polimerase viral; este metabólito também pode ser incorporado no DNA viral, levando a proteínas virais defeituosa
Aciclovir e análogos
· Análogo da 2’-desoxiguanosina – atua somente em vírus de DNA
Tratamento:
· Herpes vírus: HSV-1 e HSV-2
· Varicela zoster
· Mecanismo de ação: 
· A ausência do grupo 3'-hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória
· Espectro antiviral:HSV-1: 0,02 - 0,9 µg/mL; HSV-2: 0,03 - 2,2 µg/mL; VZV e EB: 0,8 - 4 µg/mL; CMV e HHV6: 20 µg/mL; DNA pol humana: 50 µg/mL
· O aciclovir é convertido em monofosfato de aciclovir ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. Esta reação de fosforilação ocorre mais rapidamente na célula infectada pelo vírus herpes (maior afinidade da timidino quinase viral pelo aciclovir). É posteriormente convertido em di e trifosfato de aciclovir pela enzima celular guanosina monofosfato quinase. A quantidade de trifosfato de aciclovir nas células infectadas é 40 a 100 vezes maior que nas células não infectadas. 
· O trifosfato de aciclovir inibe a DNA polimerase viral, em menor concentração que a DNA polimerase celular 
· O trifosfato de aciclovir é incorporado à cadeia de DNA viral durante a síntese de DNA. Como o trifosfato de aciclovir não tem grupo OH em C3’ do açúcar, termina a elongação da cadeia de DNA.
Farmacocinética:
· IV, oral ou tópica
· Boa distribuição incluindo o líquido cérebro-espinhal
· Inativação hepática
· Excreção urinária
Efeitos adversos: (dependentes da via de administração)
· Tópica: irritação local
· Oral: dor de cabeça, diarreia e vômitos
Resistência: Alteração ou deficiência de timidina cinase e DNA polimerase -comum em pacientes imunocomprometidos
Foscarnet
· Pirofosfato orgânico
· CMV e HSV
· Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa
· Não precisa ser fosforilado
· Complexa com a DNA polimerase – ligação direta no local de fixação do pirofosfato 
· Resistência: mutação no gene da DNA polimerase
· Efeito Adverso: hipo ou hipercalcemia e fosfatemia, nefrotóxico
· Uso restrito hospitalar
Fomivirsem
· Oligonucleotídio anti-sense
· Retinite por CMV
· Mecanismo de ação: Por ser complementar à sequência de bases, bloqueia a tradução do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral
· Efeito Adverso: irritação e aumento da pressão intraocular