Agentes Quimioterápicos para Tratamento de Câncer

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Fludarabina
• Fludarabina (5′-fosfato do arabinosídeo 2-fluoroadenina)
• Usos:
• Leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas e linfoma indolente não Hodgkin
Mecanismo de ação:
• Pró-fármaco: o fosfato é removido no plasma para formar o 2-F-araA, que é captado pelas células e novamente fosforilado (inicialmente pela desoxicitidina cinase) ->Trifosfato de fludarabina
• Mecanismo citotóxico exato seja incerto: trifosfato é incorporado ao DNA e ao RNA, diminuindo suas sínteses na fase S e afetando suas funções
Farmacocinética:
• Administrada por via IV (via oral: bactérias intestinais quebram o açúcar, formando o metabólito tóxico fluoroadenina)
Resistência:
• Diminuição da captação pelas células
• Falta da desoxicitidina cinase
• Diminuição da afinidade da DNA-polimerase
Cladribina
• Cladribina ou 2-clorodesoxiadenosina
Usos: Leucemia de célula pilosa, leucemia linfocítica crônica e linfoma não Hodgkin
Mecanismo de ação: 
• Sofre reações similares às da fludarabina e precisa ser convertida em um nucleotídeo para ser citotóxico
• Incorpora-se na terminação 3′ do DNA e inibe seu alongamento
• Afeta a reparação do DNA
• Inibidor potente da ribonucleotídeo redutase
Farmacocinética: 
• Administrado em infusão contínua única
• Distribui-se bem pelo organismo, incluindo o LCS
Resistência:
• Provocada pelos mecanismos análogos aos que afetam a fludarabina, embora não tenha sido observada resistência cruzada
Análogos das pirimidinas (C, T, U)
5-Fluorouracila
• 5-Fluoruracila (5-FU): átomo de flúor na posição 5 do anel da uracila
Usos: Tumores sólidos de crescimento lento
• Carcinomas colorretal, mamário, ovariano, pancreático e gástrico
• Carcinomas de célula basal superficial (via tópica)
Mecanismo de ação:
• Entra na célula alvo por um sistema de transporte mediado por carregador
• Pró-fármaco: é convertida ao desoxinucleotídeo correspondente (monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina [5-FdUMP])
• 5-FdUMP (falso substrato): inibe a enzima timidilato sintase por competição com monofosfato de desoxiuridina (ácido desoxiuridílico)
• Inibe a síntese do ácido timidílico e priva a célula de timidina, um dos precursores essenciais da síntese de DNA
• Síntese de DNA diminui por falta de timidina → crescimento celular desequilibrado 
→ morte por falta de timidina das células em divisão rápida
• 5-FU também é incorporada ao RNA e níveis baixos foram detectados no DNA
• Uma glicosilase retira a 5-FU, lesando o DNA
• Importante: Requer coadministração com ácido folínico: folato reduzido é necessário na inibição da timidilato sintase (cofator).
• Exemplo: câncer colorretal avançado → irinotecano + 5-FU/ácido folínico
Farmacocinética:
• Administração: via tópica (câncer de pele); via IV (grave toxicidade ao TGI)
• Distribuição: Penetra bem em todos os tecidos, incluindo o SNC
• Biotransformação: Rapidamente biotransformada no fígado, nos pulmões e nos rins
• A dose de 5-FU precisa ser ajustada no caso de insuficiência hepática
• Di-hidropirimidina desidrogenase (DPD):
• Altos níveis de DPD:  a taxa de catabolismo do 5-FU,  sua biodisponibilidade
• Deficiência de DPD:  sua biodisponibilidade  toxicidade grave, manifestada por pancitopenia, mucosite e diarreia
• Conhecimento da atividade da DPD do paciente: permite ajuste da dose de 5-FU
• Eventualmente, é convertida a fluoro-β-alanina, que é eliminada na urina
Resistência:
• Perda da capacidade de converter a 5-FU na sua forma ativa (5-FdUMP)
• Aumento dos níveis de timidilato sintase
Citarabina
• Citarabina (citosina arabinosídeo ou ara-C)
Usos: Leucemia não linfocítica (mielogênica) aguda (AML)
Mecanismo de ação:
• Entra na célula por processo mediado por transportadores
• É fosforilada sequencialmente pela desoxicitidina cinase e outros nucleotídeos cinases  trifosfato de citocina arabinosídeo ou ara-CTP (falso nucleotídeo)
• Ara-CTP: inibidor eficaz da DNA-polimerase
• Ara-CTP: incorporado ao DNA e pode terminar o alongamento da cadeia
Farmacocinética:
• Não é eficaz por via oral: desaminação para uracil-arabinosídeo (ara-U, não citotóxico) pela citidina
desaminase na mucosa intestinal e no fígado
• Administrada por via IV ou intratecal (IT)
• Distribuição: Por todo o organismo, mas não penetra no SNC em quantidade suficiente
• Ação no SNC - injetada intratecalmente
• Preparação lipossomal - liberação lenta no LCS
• Biotransformação: 
• Desaminação oxidativa extensa no organismo para ara-U (metabólito inativo)
• Excreção: Citarabina e ara-U -urina
Resistência:
• Defeito no processo de transporte
• Alteração na atividade das enzimas fosforiladoras (especialmente a desoxicitidina cinase) 
• Aumento na reserva do nucleotídeo dCTP natural
• Aumento da desaminação da citarabina a ara-U
Capecitabina
• Carbamato fluoropirimidina.
• Usos: Câncer colorretal e de mama metastático.
Mecanismo de ação: 
• Capecitabina sofre uma série de reações enzimáticas, sendo a última a hidrólise a 5-FU
• Essa etapa é catalisada pela timidina fosforilase, uma enzima concentrada principalmente nos tumores  Atividade citotóxica maior no tumor
Farmacocinética: 
• Bem absorvida após administração oral
• Extensamente biotransformada a 5-FU e eventualmente em fluoro-β-alanina
• Excreção: principalmente renal (metabólitos)
Azacitidina
• Nucleosídeo pirimidínico análogo da citidina
Usos: síndromes mielodisplásticas e leucemia não linfocítica (mielogênica) aguda AML
Mecanismo de ação: Ativada ao nucleotídeo trifosfato de azacitidina e incorporada no RNA, inibindo seu processamento e sua função
Gencitabina
• Análogo do nucleosídeo desoxicitidina
Usos: câncer de pâncreas e câncer pulmonar de células não pequenas
•Mecanismo de ação:Convertido a trifosfato de 2′-difluorodesoxicitidina pela desoxicitidina cinase (compete pela enzina e forma um falso nucleotídeo) - inibição da síntese de DNA
Farmacocinética:
• Usada por via IV
• É desaminada à difluorodesoxiuridina, que não é citotóxica
• Excretada na urina
Resistência:
• Alteração na desoxicitidina cinase
• Aumento dos níveis de desoxicitidinas endógenas que competem pela cinase, superando o bloqueio (competição pela enzima)
Hidroxiuréia
Usos: Melanoma, leucemia mielocítica crônica resistente e carcinoma metastático recorrente ou inoperável do ovário, anemia falciforme
•Mecanismo de ação: Inibe a síntese de DNA através da inibição da enzima difosfato ribonucleosídeo redutase
4. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
•Antibióticos antineoplásicos
• Ação citotóxica principalmente às suas interações com DNA, levando à desorganização da sua função
• Além de se intercalar no DNA, as propriedades de inibir topoisomerases (I e II) e produzir radicais livres também têm participação significativa no efeito citotóxico
• Ciclo-celular inespecíficos
• Exceção: bleomicina
Antraciclinas: Doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina e mitoxantrona
Usos: As aplicações desses fármacos diferem, apesar das similaridades de estrutura e aparentemente do mecanismo de ação
• Doxorrubicina: Em combinação com outros fármacos para o tratamento de sarcomas e uma variedade de carcinomas, incluindo de mama e de pulmão, leucemia linfocítica aguda e linfomas
• Daunorrubicina e idarrubicina: leucemias agudas
• Mitoxantrona: câncer de próstata
Mecanismo de ação:
• Citotoxicidade por vários mecanismos diferentes
• Formação de radicais livres: radicais livres derivados da doxorrubicina podem causar peroxidação dos lipídeos de 
membrana, ruptura das fitas de DNA e oxidação direta de bases púricas e pirimídicas, tióis e aminas
• Bloqueio da topoisomerase II: “envenenamento” da topoisomerase TopIIa, através da estabilização do complexo enzima-fármaco-DNA, levando à quebra do DNA. Isso permite que o DNA seja cortado e permaneça covalentemente ligado ao resíduo de tirosina da topoisomerase, impedindo a reação de religação dos resíduos de DNA.
• Intercalação no DNA: interagem com as bases nitrogenadas no DNA (especialmente por interações hidrofóbicas entre os anéis), desestabilizam as fitas e inibem a DNA polimerase
Farmacocinética:
• Administração:via IV (todos são inativados no TGI)
• Cuidado na aplicação IV: extravasamento pode causar necrose tissular
• Amplamente distribuídos: se ligam às proteínas plasmáticas, bem como a outros componentes tissulares; não penetram a barreira hematoencefálica nem nos testículos
• Sofrem extensa biotransformação hepática
• Ajustar a dosagem em pacientes com função hepática insuficiente
• Eliminação: via biliar
• Alguma excreção renal
• Antraciclinas: coloração vermelho-escuro → as veias podem se tornar visíveis ao redor do local de infusão; urina também pode corar de vermelho
Efeitos adversos:
• Mais grave: cardiotoxicidade dose-dependente e irreversível
• Resultante da geração de radicais livres e da peroxidação de lipídeos
• Mais comum com a daunorrubicina e doxorrubicina do que com a idarrubicina e epirrubicina
• Protocolos com doxorrubicina ou epirrubicina + trastuzumabe: aumenta a insuficiência cardíaca congestiva
• Quelante de ferro dexrazona pode proteger contra a cardiotoxicidade
• Doxorrubicina em lipossomos: menos cardiotóxica
Doxorrubicina é um dos mais importantes e mais usados fármacos anticâncer
Bleomicina
• Mistura de antibióticos glicopeptídicos
• É ciclo-celular específica e faz as células se acumularem na fase G2
• Diferente dos demais antimicrobianos antineoplásicos
Usos: Câncer nos testículos e de linfomas de Hodgkin
Mecanismo de ação:
• Forma-se um complexo DNA-bleomicina-Fe2+
• Complexo DNA-bleomicina-Fe2+ -> oxidação à DNA-bleomicina->Fe3+
• Elétrons liberados -> reagem com o oxigênio -> formam radicais 
superóxido ou hidroxilas -> atacam as ligações fosfodiéster do DNA -> quebra das fitas + aberrações cromossômicas	
Farmacocinética:
• Administrada por várias vias
• Biotransformação: enzima inativadora de bleomicina (uma hidrolase)
• Elevada em vários tecidos, como fígado e baço
• Baixa nos pulmões e ausente na pele: responsável pela toxicidade da bleomicina nesses tecidos
• Excreção: maior parte do fármaco é excretada, inalterada, na urina
• Necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal
Efeitos adversos:
• Comuns: reações mucocutâneas, alopecia, alterações hipertróficas da pele e hiperpigmentação das mãos
• Elevada incidência de febre e calafrios
• Baixa incidência de reações anafiláticas graves
• Raro: mielossupressão
• Grave: toxicidade pulmonar, evoluindo de estertores, tosse e infiltrados até fibrose potencialmente fatal -> “pulmão bleomicina”
Resistência:
• Mecanismo de resistência não elucidado
• Aumento dos níveis de bleomicina hidrolase (ou desaminase), de glutationa-S-transferase e, possivelmente, o aumento do efluxo da bleomicina
• Reparação do DNA
Mitomicina C
• Antibiótico isolado de Streptomyces caespitosus
Mecanismo de ação: alquilação do DNA
Usos: Câncer biliar; câncer de cabeça; câncer de mama; câncer de cólon; câncer de pâncreas; câncer de pulmão
5. INIBIDORES DE MITOSE
• Algumas substâncias (derivadas de plantas) desorganizam o processo da mitose, afetando o equilíbrio entre as formas polimerizadas e despolimerizadas dos microtúbulos e causando citotoxicidade 
→ úteis como fármacos antineoplásicos
• Fármacos ciclo-celular específicos e fase-específicos, pois bloqueiam a mitose na metáfase (final da fase G2 e fase M)
• Microtúbulos: são parte do esqueleto intracelular (citoesqueleto), essencial para o movimento de estruturas presentes no citoplasma de todas as células eucarióticas
• Formados por um processo de polimerização de proteínas tubulina (α e β)
• Fuso mitótico: cromatina + sistema de microtúbulos -> partição e carreamento do DNA para as duas células filhas, durante a divisão celular
Alcalóides da Vinca Vincristina, vimblastina e vinorelbina
Alguns usos:
Vincristina (VX)
• Leucemia linfoblástica aguda em crianças
• Tumor de Wilms
• Sarcoma de tecido mole de Ewing
• Linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, bem como em outras neoplasias de proliferação rápida
Vimblastina (VBL)
• Linfomas sistêmicos Hodgkin e não Hodgkin
• Carcinoma metastático testicular: VBL + bleomicina + cisplatina
Vinorelbina (VRB)
• Câncer pulmonar de célula não pequena: fármaco único ou com cisplatina
Mecanismo de ação:
• Ligam-se à proteína microtubular, a tubulina (dímero), e bloqueiam a polimerização da tubulina para formar microtúbulos
• Formam-se aglutinados paracristalinos consistindo de dímeros de tubulina e alcaloide
• Fuso formado não é funcional, paralisa na metáfase e impede a separação dos cromossomos e a proliferação celular
Farmacocinética:
• Administrados por injeção IV: efeitos citotóxicos rápidos e destruição celular
• Isso, por sua vez, pode causar hiperuricemia, devido à oxidação de purinas liberadas das moléculas de DNA fragmentadas
• Se concentram e são biotransformados no fígado pela via CYP450
• Eliminados na bile e nas fezes
• As dosagens precisam ser ajustadas em pacientes com função hepática comprometida ou obstrução biliar
Efeitos adversos:
• VX e a VBL: flebites e celulites (fármaco extravasa durante a injeção), náusea, vômito, diarreia e alopecia
• VX: neuropatia periférica (parestesias, perda de reflexos, falta de tônus para manter o pé na posição e ataxia), constipação
• VBL: mielossupressora mais potente do que a VX
• Não devem ser administrados por via intratecal (pode resultar em morte do paciente)
Taxanos: Paclitaxel e docetaxel
Alguns usos:
Paclitaxel (taxol)
• Câncer ovariano avançado e contra metástases do câncer de mama
• Paclitaxel + cisplatina: câncer pulmonar de células não pequenas
Docetaxel
• Cânceres de próstata, mama, GI e pulmonar de células não pequenas
• Abraxano: paclitaxel ligado a albumina (nanopartículas)
Mecanismo de ação:
• Ligam-se à b-tubulina dos microtúbulos, estabilizando o polímero e levando ao acúmulo de microtúbulos
• Os microtúbulos formados, excessivamente estáveis, não são funcionais, e não ocorre desagregação dos cromossomos
• Isso resulta na morte da célula
Farmacocinética:
• Via IV
• Sofrem biotransformação hepática pelo sistema CYP450
• Dose deve ser ajustada em pacientes com disfunção hepática
• Excretados pelo sistema biliar
Efeitos adversos:
• Alopecia (vômito e diarreia são incomuns)
• Neutropenia
• Reações de hipersensibilidade, que podem ser graves (dispneia, urticária e hipotensão)
• Pacientes que devem ser tratados com paclitaxel são pré-medicados com dexametasona e difenidramina, bem como com um bloqueador H2
Abraxano:
• Paclitaxel ligado a albumina (nanopartículas)
• Aumenta a absorção e a biodisponibilidade de paclitaxelno tumor e reduz reações de hipersensibilidade e outras toxicidades associadas ao paclitaxel
6. INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
• Estes fármacos (produtos naturais) exercem seu mecanismo de ação via inibição das enzimas topoisomerases 
• Esses fármacos são específicos da fase S 
• Topoisomerase: Enzimas que aliviam a tensão torsional no DNA, reduzindo o superespiralamento durante a separação da dupla fita para replicação, causando quebras reversíveis de fitas simples
Camptotecinas
Irinotecano e topotecano
• Camptotecinas são alcaloides isolados da árvore chinesa Camptotheca
• Irinotecano e topotecano são derivados semissintéticos da camptotecina
Usos:
• Topotecano: câncer de ovário metastático e câncer das células pulmonares pequenas
• Irinotecano: carcinoma retal ou de colo, com 5-FU e ácido folínico
Mecanismo de ação:
• Inibem a topoisomerase I, essencial para a replicação do DNA em células humanas
• O metabólito ativo do irinotecano (SN-38) é cerca de mil vezes mais potente do que o irinotecano como inibidor da topoisomerase I
Farmacocinética:
Topotecano:
• Via IV
• Ação curta (T1/2 de 3,5-4,1 h)
• Excreção: rins (fármacos inalterados e metabólitos)
Irinotecano: Metabolizado no fígado por carboxilesterases; metabólito ativo SN-38, com meia vida maior que topotecano
Metabolismo da irinotecana: O pró-fármaco irinotecana é metabolizado inicialmente por uma esterase sérica (CES2) ao inibidor da topoisomerase SN-38, um análogo ativo da camptotecina que retarda o crescimento tumoral. Em seguida, o SN-38 sofre glicuronidação, que acarreta a perda da atividadebiológica e facilita sua eliminação na bile
Efeitos adversos: 
• Supressão da medula óssea, particularmente neutropenia
• Contagens sanguíneas frequentes devem ser feitas em pacientes que recebem esses fármacos 
• Diarreia aguda e tardia pode ser grave e exigir tratamento com atropina, durante a infusão, ou doses altas de loperamida, nos dias seguintes à infusão
Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos tecidos intestinais. SN-38 pode causar efeitos tóxicos na medula óssea, inclusive leucopenia e neutropenia, além de lesão do epitélio intestinal. Esses efeitos tóxicos são acentuados nos indivíduos com capacidade reduzida de formar glicuronídeo de SN-38, inclusive pacientes com síndrome de Gilbert
Derivado de podofilotoxina
Etoposídeo
• Derivado semissintético do alcaloide vegetal podofilotoxina.
Usos: câncer pulmonar e no carcinoma testicular, em combinação com bleomicina e cisplatina
Mecanismo de ação: 
• Alvo principal: enzima topoisomerase II
• O fármaco se liga ao complexo enzima-DNA e resulta na persistência da forma transitória e hidrolisável do complexo, tornando-o suscetível a quebras irreversíveis da fita dupla do DNA
Farmacocinética:
• Absorção VO variável; usado via IV
• Penetra pouco no SNC (até 10% da conc plasmática)
• Metabolismo parcial (~ 60%)
• T1/2: 6-8 h (função renal normal)
• Corrigir dose em caso de insuficiência renal
Efeitos adversos: mielossupressão (fundamentalmente leucopenia)
7. HORMÔNIOS ESTEROIDES E SEUS ANTAGONISTAS
Hormônios corticosteroides
Prednisona
• Hormônio glicocorticosteroide anti-inflamatório potente, sintético e com menor atividade mineralocorticoide do que o cortisol
• Se liga ao receptor intracelular iniciando a produção de proteínas específicas (regulatórias), mas diminuindo a síntese de outras proteínas, RNA e DNA, especialmente nos linfócitos
• É inativo; precisa ser reduzido (11β-hidroxi) em prednisolona (fármaco ativo, também empregado como fármaco), no fígado
• Usada principalmente para induzir remissão em pacientes com leucemia linfocítica aguda e no tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin
Hormônios estrogênios
Etinilestradiol
• Estrogênios inibem o crescimento do tecido prostático, bloqueando a produção do LH e diminuindo a síntese de androgênios nos testículos
• Foram usados no tratamento do câncer prostático
• Amplamente substituídos pelos análogos de GnRH, com menos efeitos adversos
• Tratamento estrogênico pode causar complicações graves: tromboembolia, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico (AVE) e hipercalcemia
• Homens que tomam estrogênios apresentam ginecomastia e impotência
Progestinas
Acetato de megestrol
• Progestina (ou hormônio progestagênico)
• Usado no tratamento de neoplasias metastáticas endometriais e de mama responsivas a hormônio
• Está sendo substituído pelos inibidores da aromatase
• Ativo por via oral
Antiestrogênios
Tamoxifeno
• Antagonista do estrogênio com alguma atividade estrogênica, sendo classificado como modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE)
• Primeira escolha no tratamento de câncer de mama receptor de estrogênio positivo
• Uso profilático na redução da ocorrência de câncer de mama em mulheres com risco elevado
• Pacientes devem ser monitoradas cuidadosamente durante o tratamento, devido à possível estimulação de lesões pré-malignas, por sua propriedade estrogênica
Mecanismo de ação:
• Metabólito ativo: 4-hidroxitamoxifeno
• Se liga aos receptores estrogênicos no tecido mamário
• O complexo é incapaz de se translocar ao núcleo para iniciar a transcrição, falhando ao induzir genes responsivos ao estrogênio e impedindo a síntese de RNA
• Esgotamento dos receptores de estrogênio (dessensibilização)  supressão da promoção do crescimento do hormônio natural e de outros fatores de crescimento
• Estrogênio natural compete com o tamoxifeno
• Mulheres na pré-menopausa -> é usado com um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), como a leuprolida, que diminui os níveis endógenos de estrogênio
Farmacocinética:
• Eficaz por administração oral
• É parcialmente biotransformado no fígado
• Alguns metabólitos possuem atividade antagonista, e outros têm atividade agonista
• O fármaco original e seus metabólitos são excretados predominantemente pela bile, nas fezes
• O tamoxifeno é um inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P
Efeitos adversos:
• Fogachos, náuseas, vômitos, urticária, sangramento vaginal e corrimento (devido à atividade estrogênica do fármaco e a alguns dos seus metabólitos)
• Pode ocorrer hipercalcemia, exigindo a interrupção do fármaco
• Pode levar ao aumento da dor se houver metástases nos ossos
• Tem potencial de causar câncer endometrial (efeito estrogênico no útero)
• Tromboembolismo e efeitos na visão
• Inibidores da aromatase: efeitos adversos mais favoráveis, causando grande impacto no tratamento do câncer de mama
Fulvestranto e raloxifeno
• Esses fármacos causam fogachos, artralgia e mialgia.
Fulvestranto
➢ Antagonista do receptor de estrogênio
➢ Administrado por injeção IM
➢ Câncer de mama metastático receptor de hormônio positivo
Raloxifeno
➢ Um modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE)
➢ Via oral
➢ Bloqueia os efeitos do estrogênio no útero e nas mamas
➢ Inibe a reabsorção óssea
➢ Reduz o risco do câncer de mama invasivo receptor de estrogênio positivo em mulheres na pós-menopausa
Antiandrogênios 
Flutamida, nilutamida e bicalutamida
• Antiandrogênios não esteroides sintéticos
• Usados no tratamento do câncer de próstata
• Competem com o hormônio natural pela ligação ao receptor androgênico e impedem sua translocação ao núcleo
• Efeitos adversos: ginecomastia e distúrbios GI
• Flutamida: insuficiência hepática
• Nilutamida: pode causar problemas visuais
Enzalutamida
• Antiandrogênio que inibe a ligação do androgênio aos receptores e inibe a translocação nuclear do receptor de androgênio e sua interação com o DNA
• Tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração, em pacientes que previamente receberam quimioterapia com docetaxel
• Efeitos adversos: astenia, dor nas costas, retenção de líquidos e risco de convulsões
• Há potencial de múltiplas interações farmacológicas, pois esse fármaco é forte indutor da CYP3A4 e inibidor moderado da CYP2C9 e C19
Acetato de abiraterona
• Empregado no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração
• Inibidor da enzima CYP17 (enzima necessária para a síntese de androgênios), resultando em diminuição da produção de testosterona.
• Usado junto à prednisona para diminuir os efeitos do excesso de mineralocorticoide resultante da inibição de CYP17
Efeitos adversos: 
• Pode ocorrer hepatotoxicidade
• Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente em caso de hipertensão, hipopotassemia e retenção de líquidos
• Desconforto no joelho e nos músculos e diarreia são efeitos adversos comuns
Inibidores da aromatase
• A enzima aromatase é responsável pela síntese extrassuprarrenal do estrogênio a partir da androstenediona, que ocorre nos tecidos hepático, adiposo, muscular, cutâneo e mamário, incluindo os tumores de mama.
• A aromatização periférica é uma fonte importante de estrogênio na mulher após a menopausa.
• Os inibidores da aromatase diminuem a produção de estrogênio nessas mulheres.
• Usados no tratamento do câncer de mama.
Anastrozol e letrozol
• Inibidores da aromatase imidazólicos não esteroidais
• Causam supressão quase total da síntese de estrogênio
• Não predispõem os pacientes ao câncer endometrial e são isentos dos efeitos androgênicos que ocorrem com os inibidores da aromatase esteroides
• Eficazes por via oral
• Em alguns países se tornaram fármacos de primeira escolha para o tratamento de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa
Exemestano
• Esteroide inibidor irreversível da aromatase
• Bem absorvido por via oral e amplamente distribuído
• A biotransformação hepática ocorre pela isoenzima CYP3A4
• Excreção urinária dos metabólitos
• Dosagens devem ser ajustadas nos pacientes com insuficiência renal• Efeitos adversos: náuseas, fadiga, fogachos, alopecia e dermatite
Antagonistas de GnRH
Leuprolida, goserrelina e triptorrelina
• São análogos peptídicos sintéticos do GnRH, antagonistas nos receptores GnRH na hipófise
• O GnRH normalmente é secretado pelo hipotálamo e estimula a hipófise anterior a secretar os hormônios gonadotrópicos:
1) hormônio luteinizante (LH), que estímula a secreção de testosterona pelos testículos
2) hormônio folículo-estimulante (FSH), que estimula a secreção de estrogênios
Análogos do GnRH: ocupam o receptor GnRH na hipófise, o que leva à sua dessensibilização -> Inibição da liberação de FSH e LH-> Diminui a síntese de androgênios e estrogênios
• Câncer de próstata: 
• Substituíram amplamente os estrogênios no tratamento do câncer de próstata -> resposta é equivalente à da orquiectomia, com regressão do tumor e alívio da dor óssea (Leuprolida)
• Os níveis de androgênios podem aumentar inicialmente, mas depois caem aos níveis de castração
• Câncer de mama: 
• Câncer de mama avançado, em mulheres na pré-menopausa
• Efeitos adversos: impotência, fogachos e fulgor tumoral (mínimos se forem comparados aos experimentados com o tratamento com estrogênio)
Administração:
➢ Leuprolida
1) implante intradermal de liberação lenta;
2) injeção de depósito subcutâneo; 
3) injeção de depósito IM para tratar carcinoma metastático de próstata.
➢ Acetato de goserrelina: implante subcutâneo
➢ Pamoato de triptorrelina: via IM
8. INIBIDORES DA TIROSINOCINASE
• Tirosinocinase (tirosina quinase): família de enzimas que realizam a fosforilação do aminoácido tirosina e está envolvida em vários processos importantes no interior da célula, incluindo a transdução de sinais e a divisão celular 
• Inibidores da tirosinocinase: aplicação no tratamento contra o câncer
Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe
• Cinase BCR-ABL desregulada está presente nas células leucêmicas de quase todos os pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC)
• No caso do tumor estromal GI, a expressão desregulada da tirosinocinase está associada a um fator de crescimento
• Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe atuam como inibidores do sinal de transdução, inibindo especificamente a atividade da tirosinocinase BCR-ABL do tumor e, assim, inibe etapas subsequentes que levam à proliferação celular
• Usados no tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) e do tumor estromal GI
• São associados a significativa toxicidade, como retenção de líquidos e prolongamento do intervalo QT
Erlotinibe
• Inibidor da tirosinocinase associada ao receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR tirosinocinase)
• Uso oral
• Aprovado para o tratamento de câncer pulmonar de células pequenas e do câncer de pâncreas
• Ele é absorvido por via oral e sofre extensa biotransformação no fígado pela isoenzima CYP3A4
• Os efeitos adversos mais comuns são diarreia, náusea, erupções cutâneas tipo acne e distúrbios oculares
• Um efeito adverso raro, porém fatal, é a doença pulmonar intersticial, que se apresenta como dispneia aguda com tosse
Sorafenibe e sunitinibe
• Inibidores de serina/treonina e tirosinocinases associadas ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR tirosinocinases)
• Esses fármacos atingem as cinases da superfície celular envolvidas na sinalização e angiogênese, reduzindo o crescimento do tumor
• Sorafenibe: carcinoma renal e parte da estratégia de tratamento do carcinoma hepático
• Sunitinibe: carcinoma renal, tumores do estroma GI e tumores neuroendócrinos pancreáticos
• Os efeitos adversos incluem diarreia, fadiga, síndrome das mãos e dos pés e hipertensão
9. ANTICORPOS MONOCLONAIS
Nova fronteira para obtenção de fármacos ->Aplicada na obtenção de fármacos anticâncer -> Alvos específicos, poucos efeitos adversos
· Obtidos a partir dos linfócitos B de camundongos ou hamsters imunizados, fundidos a células tumorais linfócitos B (imortais) 
· As células híbridas resultantes podem ser clonadas individualmente, e cada clone produz anticorpos direcionados contra um único tipo antigênico
A tecnologia recombinante levou à criação de anticorpos humanizados 
➢ Evitam os problemas imunológicos anteriormente observados depois da administração de anticorpos de camundongos (murinos)
Rituximabe
• Primeiro anticorpo monoclonal aprovado para combater o câncer
• Ele é um anticorpo monoclonal quimérico, projetado geneticamente e dirigido contra o antígeno CD20, encontrado na superfície de linfócitos B normais e malignos
• O antígeno CD20 é expresso em quase todos os linfomas não Hodgkin de células B, mas não em outras células da medula óssea
• Eficaz no tratamento de linfomas, leucemia linfocítica crônica e artrite reumatoide
• O anticorpo é usado comumente associado a outros fármacos antineoplásicos, como ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina (oncovin) e prednisona (RCHOP)
Mecanismo de ação: 
• CD20 (linfócitos B) participa do processo de ativação para o início e a diferenciação do ciclo celular
• O domínio Fab do rituximabe se liga ao antígeno CD20 nos linfócitos B, e seu domínio Fc recruta funções efetoras imunes, induzindo complemento e citotoxicidade mediada por célula anticorpo-dependente das células B
Efeitos adversos: 
• Reações adversas graves têm sido fatais
• É importante infundir o rituximabe lentamente
• Podem ocorrer hipotensão, broncoespasmo e angioedema
• Calafrios e febre, em geral, acompanham a primeira infusão (especialmente em pacientes com níveis elevados de células neoplásicas circulantes), devido à rápida ativação do complemento, que resulta na liberação do fator de necrose tumoral α e interleucinas
• Pré-tratamento com difenidramina, paracetamol e corticosteroides podem diminuir esses problemas
• Síndrome de lise tumoral foi registrada dentro de 24 horas da primeira dose de rituximabe.
• Essa síndrome consiste em hiperpotassemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperfosfatasemia (um conteúdo anormalmente elevado de fosfatase alcalina no sangue) e insuficiência renal aguda que pode exigir diálise
Trastuzumabe
•anticorpo monoclonal humanizado
• Atua especificamente no domínio extracelular do receptor de crescimento HER2, que tem atividade tirosinocinase intrínseca
• Câncer de mama metastático: superexpressão do fator de crescimento epidermal transmembrana humano – receptor proteína 2 (HER2) – é encontrada em 25 a 30% dos pacientes
• Superexpressão do HER2 também notada nos cânceres gástrico e gastroesofágico trastuzumabe
Mecanismo de ação:
• Se liga aos receptores HER2 (receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano) em cânceres de mama, estômago e tecido gastroesofágico, e inibe a proliferação de células que superexpressam a proteína HER2, diminuindo, assim, o número de células na fase S
• Ligando-se ao HER2, ele bloqueia a via de sinalização jusante, induz citotoxicidade anticorpo-dependente e previne a produção de novos HER2
Efeitos adversos:
• Mais grave: insuficiência cardíaca congestiva
• Agravada se esse fármaco for administrado em combinação com antraciclínicos (ex: doxorrubicina)
• Cuidados adicionais quando o fármaco for administrado em pacientes com disfunção cardíaca preexistente
Cetuximabe e panitumumabe
• Exercem seus efeitos antineoplásicos no receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR) na superfície das células cancerosas, interferindo em seu crescimento.
• Cetuximabe: AMC quimérico; Panitumumabe: AMC humanizado
• Cetuximabe: Usado no tratamento do câncer colorretal metastático tipo agressivo KRAS e cânceres de cabeça e pescoço
• KRAS é uma forma de proteína RAS, mediadora de proliferação e diferenciação
• Panitumumabe: tumores colorretais metastáticos.
• Cetuximabe, panitumumabe e outros fármacos que atuam nesse receptor causam urticária tipo acneiforme
• Surgimento dessa urticária é associada a uma resposta positiva ao tratamento.
Bevacizumabe 
• Fármaco antiangiogênese 
• Primeira escolha contra o câncer colorretal metastático, juntamente com 5-FU 
• Se liga ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e interrompe seu estímulo na formação de novos vasos sanguíneos(neovascularização). 
• Sem novos vasos, o tumor não recebe oxigênio e nutrientes essenciais para crescer e proliferar
Outros Anticorpos Monoclonais: 
• Alentuzumabe: leucemia linfocítica crônica de célula B refratária 
• Atezolizumabe: câncer de mama 
• Tositumomabe: usado em recaídas do linfoma não Hodgkin 
• Outros usos dos AMC: doença inflamatória intestinal, a psoríase, artrite reumatoide, COVID-19
10. OUTROS
Asparaginase e pegaspargase
• Algumas células neoplásicas precisam de fonte externa de asparagina, devido à sua capacidade limitada de sintetizar o aminoácido ác. aspártico em quantidades suficientes para manter o crescimento e a função celular.
• L-asparaginase e a formulação peguilada (pegaspargase) catalisam a desaminação da asparagina a ácido aspártico e amônia, privando as células tumorais desse aminoácido necessário para a síntese de proteínas.
• Usada para tratar leucemia linfocítica aguda de crianças, associada à vincristina e à prednisona.
• Precisa ser administrada por vias IV ou IM, pois é destruída pelas enzimas gástricas.
• Toxicidade: reações de hipersensibilidade (pois é uma proteína estranha, obtida de bactérias), diminuição dos fatores de coagulação, anormalidades hepáticas, pancreatite, convulsões e coma provocado pela toxicidade da amônia.
Interferons
Proteínas que modificam respostas celulares: 
• Interferem na replicação celular 
• Estimulam defesa celular
-Interferon α: leucócitos
· Interferon α 2a: tratamento de leucemia da célula pilosa, leucemia mieloide crônica (LMC) e sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids) 
· Interferon α 2b: tratamento de leucemia da célula pilosa, melanoma, sarcoma de Kaposi relacionado à Aids e linfoma folicular
· Técnicas de DNA recombinante em bactérias tornaram possível produzir grandes quantidades de interferons puros
Interferon β: fibroblastos do tecido conectivo
Interferon γ: linfócitos T
• Interferons interagem com receptores superficiais de células
• Como consequência da ligação do interferon, ocorre uma série complexa de reações intracelulares, compreendendo síntese de enzimas, supressão da proliferação celular, ativação de macrófagos e aumento da citotoxicidade de linfócitos
• Contudo, o mecanismo exato pelo qual são citotóxicos é desconhecido
• São bem absorvidos após injeção IM ou SC. A forma IV de interferona α 2b também está disponível
• Sintomas como gripe e distúrbios GI são comuns com o uso desses fármacos
• Convulsões e pensamentos suicidas
Mitotano
• Provoca danos às mitocôndrias com morte celular.
• Usado para tumores do córtex da adrenal e síndrome de Cushing.
Farmacocinética:
• Usado por via oral (absorção de 40% da dose; aumenta com refeições gordurosas)
• Boa distribuição, se armazenando nos tecidos adiposos
• Metabólito mais hidrossolúvel é eliminado na urina e bile
• Tempo de meia vida plasmática longo (~53 dias)
Efeitos adversos:
• Mais comuns: depressão, letargia, sonolência, tontura, vertigem, visão turva, diplopia, opacidade do cristalino, retinopatia tóxica, hipertensão, hipotensão ortostática e rubor, anorexia, náusea ou vômito, diarreia, rash cutâneo, hematúria, cistite hemorrágica e albuminúria, dor generalizada, hiperpirexia, diminuição de iodo ligado à proteína (PBI), insuficiência adrenal
• Mitotano possui um efeito indutor sobre as enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Deve ser administrado com precaução em pacientes que estão em tratamento com medicamentos que são metabolizados por esta via
• Usar com cuidado em pacientes com disfunção hepática