Atividade Resumo - Metabolização e Excreção

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Farmacologia 
Atividade 1 – 2º Bimestre 
Fazer um resumo manuscrito da aula, destacando os principais conceitos de metabolização e excreção de fármacos discutidos em sala. Vocês podem mandar a foto do resumo ou ele digitalizado.
R: Na metabolização do fármaco, o fígado pega o fármaco que é lipossolúvel e o transforma em um fármaco hidrossolúvel para que quando o mesmo chegar ao rim, ele consiga ser excretado. O rim não faz biotransformação exclusivamente, o intestino, pulmão, emacia, entre outros, também podem fazer biotransformação, em menor concentração, mas é possível. Dessa forma, esses órgãos pegam os metabólitos que eram lipossolúveis e os deixam mais polares e hidrossolúveis para que sejam excretados mais facilmente, com exceção do pró-fármaco, porque é um medicamento que precisa do metabolismo de primeira passagem para ficar mais ativo, a metabolização de primeira passagem funciona da mesma forma da metabolização de fármacos, a única diferença é que ela acontece antes de ser absorvido e a dos fármacos acontece depois que já foi distribuído. Quando um fármaco que é extremamente lipossolúvel, por exemplo, xenobióticos (substância estranha), eles precisam ficar hidrossolúveis para que consigam ser excretados, sendo assim, passam por duas fases de metabolização, Fase I e Fase II. 
A fase I, pega o fármaco que era lipossolúvel e começa a deixá-lo hidrossolúvel, substituindo por pequenos grupos polares para que fique hidrossolúvel, nessa fase, é preciso que deixe o fármaco um pouco polar. Como na fase I o fármaco não consegue ser excretado, é possível pegá-lo, mudar a estrutura química dele e transforma em uma segunda substância que se chama metabólito. Ainda na fase I, falando sobre as reações, é possível fazer muitas coisas com o fármaco, como, sendo as mais comuns, oxidação, redução e hidrólise, estas reações fazem o metabólito. Sobre o metabólito, nem sempre serão inativos, mas é importante que sejam, pois, o fármaco é uma substância estanha para o corpo podendo gerar um efeito tóxico. O fármaco pode passar pela fase I e ser inalterado, ou seja, não acontece nada com ele, e também pode ser um metabólito ativo. Se o fármaco ficar muito ativo, ele volta para a fase I e para a corrente sanguínea para recircular e fazer a fase I até estar pronto para ir até a fase II. Se ficar mais inativo, ele vai direto para a fase II. Na fase II, para ser excretado o fármaco precisa estar muito mais hidrossolúvel e muito mais polar do que na fase I, assim, para deixá-lo mais polar, é preciso que coloque grupos polares, por exemplo, O, H, F, N, etc... Ou seja, o fármaco precisa passar pela fase II e estar muito hidrossolúvel para que seja excretado. 
Outro fator existente da fase I são as reações funcionais que envolvem transformações químicas, principalmente oxidação, redução e hidrólise nas quais moléculas dos fármacos sofrem alterações químicas covalentes com grupos pequenos e polares, que permitem o aumento da hidrossolubilidade desses fármacos, mas, nem todos os medicamentos sofrem essas reações, isso depende da característica físico-química do medicamento, dessa forma, o fármaco sofre reações e começa a formar um metabólito que é mais hidrossolúvel. Existe um grupo de enzimas que faz o processo de substituir um grupo apolar (lipossolúvel) para um grupo polar (hidrossolúvel), a mesma, é chamada de Citocromo P-450 (CYP), e é por causa desse CYP que acontece quase todas as interações medicamentosas. Além disso, no hepatócito existe uma organela chamada Retículo Endoplasmático Liso, nele contém uma família de enzimas (que são da CYP), podem-se ter muitas enzimas que formam essa família, mas geralmente são a CYP2C, CYP2D e CYP3A, e são elas as responsáveis por metabolizar 50% de todos os fármacos. 
Em continuidade, estão presentes as reações funcionais de fase II, que envolve inserção de grandes grupos polares que deixam o fármaco extremamente hidrossolúvel, essas reações envolvem várias reações químicas, onde ocorrem biossíntese de moléculas polares endógenas, as quais são conjugadas tanto com o produto polar da fase I ou fármaco matriz. Ou seja, quando esse fármaco que foi para a fase II preparado da fase I ou o fármaco matriz que foi inalterado chega nessas reações, o fígado produz grandes moléculas polares e coloca no fármaco e assim, ele será excretado. O fígado produz muitas moléculas, e essas moléculas junto com o metabólito, são chamados de conjugação, pois, une ou metabólito ou fármaco inalterado com substâncias diferentes. Além disso, existem fatores fisiológicos que alteram a metabolização, como, espécie, idade, sexo, peso, ritmos biológicos, fator genético, estado nutricional e estado patológico. Existem fatores externos, como, fatores ambientais, temperatura ambiente e luz, e por fim, fatores farmacológicos, como, indução enzimática e inibição enzimática. 
O Citocromo P450 são catalisadores biológicos que aumentam a velocidade com aqueles grandes grupos que são colocados no fármaco, porém, existem fármacos que mexem com essa velocidade da CYP, ou seja, o indutor enzimático, ele se liga a CYP e induz a atividade dessa enzima, aumentando a atividade enzimática, a metabolização e a excreção, mas diminui a concentração do plasma, além disso, os indutores enzimáticos podem interferir na metabolização de fármacos, aumentando a metabolização de fármacos e reduzindo seu tempo de ação. Já os inibidores enzimáticos têm efeitos opostos aos indutores, pois, diminui a atividade enzimática, a metabolização e a excreção e por conseqüência, aumenta a concentração do plasma. 
Outra parte e última da farmacocinética é a excreção, que por definição é a forma de saída dos fármacos no organismo, e quem faz a excreção é principalmente a urina. Ou seja, se o paciente estiver com insuficiência renal, não se pode dar uma medicação que seria excretada no rim, porque não conseguiria ser excretado e ficaria acumulado no seu corpo gerando um efeito tóxico. Quando isso acontece, preferencialmente, é recomendado medicamentos que são eliminados pelas fezes ou junto com a bile, porque isso faz com que não sobrecarregue o rim e ainda podem ser excretados pelo pulmão, principalmente gases e substâncias voláteis, também podem ser excretados na lágrima, suor, saliva, entre outros. Além disso, existe excreção de fármacos que ainda não foram absorvidos. 
A principal via de excreção de fármacos é a excreção renal, e em suas características do néfron, estão presentes a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. A filtração glomerular acontece da seguinte forma, a cápsula de Bowman faz contato intenso com a rede de capilares que é o glomérulo (filtro), a pressão arterial empurra o fármaco contra a parede do vaso, fazendo com que esse fármaco saia do vaso e sobre alta pressão o fármaco é empurrado para dentro do néfron, substâncias grandes não são filtradas, apenas as pequenas e hidrossolúveis que conseguem atravessar os espaços intercelulares da célula do glomérulo e da célula da cápsula de Bowman. 
A secreção tubular consiste na passagem de substâncias do capilar para o lúmen capilar, ou seja, ela sai do capilar peritubular através de um transportador e vai para o interior do néfron, essa secreção é um processo ativo e geralmente existe processo de transporte ativo. Os transportadores especiais são OAT (transportador de ânions orgânicos) e OCT (transportador de cátions orgânicos). Além disso, algumas vezes e por causa de algumas alterações esses transportadores podem por processos ativos pegar fármacos ligados a proteínas e eliminá-los, contudo, essa eliminação é mínima. 
E por fim, a última fase, que é a reabsorção tubular, ela não excreta fármaco, ela reabsorve, ou seja, volta para a corrente sanguínea e concentra essas substâncias. No túbulo proximal e distal, acontece a reabsorção passiva de formas não ionizadas, ou seja, se a substância era lipossolúvel porque era molecular e ela chega ao túbulo proximal e distal e era de ácido ou base fraca ela será reabsorvida. Na excreção, é preciso de umasubstância ionizada que é mais hidrossolúvel para ser menos absorvida e mais excretada. Ainda na reabsorção renal, existe uma influência do pH, onde os fármacos ácidos são mais excretados em meio básico, e ao contrário, os fármacos básicos são mais excretados em meio ácido. 
A depuração ou Clearance renal é a medida da capacidade do corpo em eliminar um fármaco, ou seja, quanto o corpo consegue filtrar, secretar o reabsorver o fármaco. E o quanto tempo leva para a eliminação do fármaco ocorrer, é o tempo de meia vida que responde, pois esse termo é dito como o tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco seja reduzida à metade, após os fenômenos de absorção e distribuição, ou seja, o fármaco demora dias para ser excretado totalmente dependendo desse tempo de meia vida. O fármaco é reduzido à metade, porque é preciso calcular o quanto ele reduz de metade em metade, e, além disso, a excreção nunca chega exatamente à zero.