4. Doença de Parkinson

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Gabriella Cumerlato – T3
Parkinsonismo ou Síndrome de Parkinson
• Parkinsonismo é um termo que designa um grupo de doenças, com etiologia diversa, mas que tem têm em comum a presença de manifestações clinicas parkinsonianas:
• Tremor 
• Rigidez Bradicinesia: movimentos lentos e diminuídos 
• Instabilidade postural
Tipos de parkinsonismo
1. Doença de Parkinson ou Parkinsonismo primário 
2. Parkinsonismo secundário: refere-se a um grupo de doenças com características semelhantes àquelas da doença de Parkinson, mas que têm uma etiologia diferente
3. Parkinsonismo atípico: engloba doenças neurodegenerativas que têm algumas características semelhantes àquelas da doença de Parkinson, mas apresentam características clínicas diferentes
Inclui: Atrofia multissistêmica, Paralisia supranuclear progressiva, Demência com corpos de Lewy, Doença de Wilson e degeneração corticobasal
Parkinsonismo secundário
• Disfunção cerebral caracterizada pelo bloqueio dopaminérgico ou a interferência na ação da dopamina nos gânglios da base
 As causas incluem:
1. Uso de fármacos que diminuem a atividade dopaminérgica como antipsicóticos (ex. haloperidol, risperidona, clorpromazina); antieméticos (ex. metoclopramida); fármacos que depletam a dopamina (ex. reserpina), lítio
2. Infecciosas: encefalite letárgica; sífilis, doença de Creutzfeldt-Jacob 
3. Vascular: aterosclerose 
4. Neoplasias 
5. Traumatismo craniano
Doença de Parkinson 
• Representa o segundo distúrbio degenerativo mais comum, após a doença de Alzheimer
• A média etária de início da doença é de aproximadamente 57 anos
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa, crônica e progressiva, associada a uma disfunção do movimento 
-> Caracteriza-se 
1. Por uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância nigra
• A falta ou diminuição da dopamina afeta os movimentos provocando as manifestações motoras clássicas da doença
2. Pela presença de corpos de Lewy, que são agregados intracelulares maioritariamente compostos pelas proteínas alfa-sinucleína. Os corpos de Lewy resultam na morte das células nervosas 
Etiologia 
Genética: Vários genes anormais foram identificados
• Em todo o mundo, a mutação do gene LRRK2 é a mutação mais predominante nos casos esporádicos da doença de Parkinson em pacientes ≥ 50 anos (em cerca de 2%)
• É a mutação autossômica dominante mais preponderante das formas hereditárias da doença
• A proteína α-sinucleina está associada a fenótipos mutantes da doença. Genes parkin DJ-1 e PINK-1
Anormalidade Mitocondriais
• Mutações nas proteínas PINK (proteína que protege da disfunção mitocondrial), da proteína DJ1 e da proteína LRRK2 têm sido associadas a disfunção mitocondrial
• A disfunção mitocondrial tem sido estudada como um dos possíveis mecanismos para causar degeneração neuronal 
Stress oxidativo
• É definido como a situação na qual a formação de espécies reativas (oxigênio, nitrogênio) excede a capacidade de defesa antioxidante e de reparo da célula, tendo como consequência o aumento de danos a biomoléculas (DNA, lipídios, proteínas). Estes danos, quando não reparados acabam comprometendo o funcionamento da célula levando a morte por apoptose precoce ou necrose 
• O stress oxidativo associado à DP ocorre: pela produção descontrolada de espécies reativas de O e N, através do metabolismo da dopamina, pelas disfunções mitocondriais e pela neuroinflamação, sendo um fator que contribui para o desenvolvimento e agravamento da DP, potenciando a neurodegeneração
Neurotoxinas 
• Acredita-se que a forma esporádica da doença está associada à exposição a produtos ou fatores ambientais, que podem atuar como neurotoxinas, tais como pesticidas, herbicidas, químicos industriais (manganês, mercúrio, cianeto) ou metais
• A exposição a essas neurotoxinas ambientais estaria associada à deficiência de fatores neurotróficos como: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofinas (NT- 3, NT-4/5), o fator neurotrófico derivado da glia (GDNF), fator de crescimento tipo insulina (IGF-1), fator de crescimento de fibroblasto (FGF) e o fator de crescimento do endotélio vascular
• Acredita-se que estas neurotrofinas funcionem como potentes protetores neuronais e que a falta deles pode estar relacionada gênese da doença de Parksinson. 
• As neurotoxinas também aumentariam a produção de espécies reativas do oxigênio
Mecanismos imunológicos e inflamatórios
• A neuroinflamação crônica está associada à perda de neurônios na DP, sendo uma importante característica da doença
• A microglia tem um papel importante no controle da neuroinflamação e a sua ativação excessiva leva à morte dos neurônios dopaminérgicos
• O sistema imune inato através de, por exemplo, células de glia ativadas, libera citoquinas pró-inflamatórias e ROS levando a inflamação e stress oxidativo neuronal
Envelhecimento
• Com o envelhecimento, todos os indivíduos saudáveis apresentam morte progressiva das células nervosas que produzem dopamina
• Algumas pessoas, entretanto, perdem essas células (e consequentemente diminuem muito mais seus níveis de dopamina) num ritmo muito acelerado e, assim, acabam por manifestar os sintomas da doença
Patogênese da doença de parkinson 
• O acumulo intracelular da proteína alfa-sinucleína, na forma fibrilar, é uma das características patológicas das doenças neuro-degenerativas designadas por sinucleinopatias, nas quais se incluem a doença de Parkinson
• Os agregados filamentosos de alfa-sinucleína são o principal componente dos corpos de Lewy, inclusões proteícas intracitoplasmáticas neuronais, presentes tanto nas formas esporádicas como familiares desta doença
• Outras sinucleinopatias incluem demência com corpos de Lewy e a atrofia multissistêmica
• A doença de Parkinson compartilha, com as outras sinucleinopatias, características como disfunção autonômica e demência 
• As mudanças na conformação da alfa-sinucleína, que conduzem à sua agregação, assim como alterações na função mitocondrial, podem ser eventos patogênicos chave associados à DP
• Os corpos de Lewy surgem em sequência temporal, e acredita-se que a doença de Parkinson seja um desenvolvimento relativamente tardio de uma sinucleinopatia sistêmica
• Com a progressão da doença, o acumulo de corpos de Lewy e acompanhado pela perda maciça de neurônios dopaminérgicos.
• Modificações pós-traducionais da alfa-sinucleína, nos corpos de Lewy , e a disfunção mitocondrial, parecem estar envolvidas nos mecanismos patogênicos que conduzem a DP
• A inibição do complexo mitocondrial leva a uma falha energética na célula e à formação de radicais livres
• As alterações na alfa-sinucleína podem ainda promover o stress oxidativo através da regulação da síntese de dopamina, da sua neuro-transmissão, e da sua auto-oxidação
• A sinucleína pode se acumular em várias outras partes do sistema nervoso (núcleo motor dorsal do nervo vago, núcleo basilar, hipotálamo, neocórtex, bulbo olfatório, gânglios simpáticos)
• Acredita-se que o “espalhamento” dos corpos de Lewy no sistema nervoso é uma consequência da propagação célula-células da sinucleína
• Essa propagação pode ocorrer pela sua excitose de uma célula e pela posterior internalização (por endocitose) em outra célula
Mecanismo de seletividade neuronal DP 
• Na doença de Parkinson há perda dos neurônios pigmentados da substância nigra, lócus cerúleo e degeneração de outros grupos de células dopaminérgicas do tronco encefálico.
Doença de Parkinson - Fisiopatologia
• A expressão motora da DP é decorrente de uma deficiência na transmissão dopaminérgica na via nigroestriatal, consequência do processo degenerativo que acomete os neurônios mesencefálicos nigrais. Isto vai afetar os núcleos ou gânglios da base
Vias Dopaminergicas 
(a) via nigroestriatal: inicia-se na área tegumentar ventral, pertencente à substância nigra do mesencéfalo, e termina no corpo estriado, sendo muito importante para o controle da atividade motora somática
(b) via mesolímbica: se inicia na área tegmental ventral do mesencéfalo e forma conexão com o sistema límbico atravésdo núcleo accumbens. Envolvida na modulação das respostas comportamentais aos estímulos que ativam as sensações de recompensa 
(c) via mesocortical: conecta a área tegmental ventral ao córtex cerebral, em particular aos lobos frontais; essencial para a função cognitiva normal, envolvida na motivação e resposta emocional
(d) via túbero-infundibular: população de neurónios dopaminérgicos no núcleo arcuado do hipotálamo médio-basal que se projetam até à eminência média
Vamos lembrar dos Núcleos ou Gânglios da Base 
• Gânglios da base são um conjunto de estruturas cerebrais constituídos por massas de substância cinzenta localizadas profundamente à substância branca no telencéfalo
 Os gânglios da base incluem: 
• Núcleo caudado 
• Putamen 
• Globo pálido 
• Núcleo subtalâmico 
• Substância negra (no mesencéfalo): local importante na produção de dopamina
Doença de Parkinson
* Funcionalmente, o corpo estriado é dividido em: estriado (formado pelo núcleo caudado e putame), e o pálido (constituído pelo globo pálido)
• Nos estágios inicias da Doença de Parkinson, o processo neurodegenerativo é quase totalmente localizado na via nigroestriatial, ou seja nas fibras dopaminérgicas que inervam o estriado (putamen e núcleo caudado)
• Os núcleos da base fazem parte do sistema motor acessório, pois não são os responsáveis por iniciar o movimento propriamente dito, essa função pertence ao córtex motor primário. No entanto, juntamente com o Cerebelo, esses núcleos possuem importante função no ajuste fino dos movimentos motores
• Assim, a perda dos neurônios dopaminérgicos da substância negra resulta na depleção da dopamina e causa muitas das manifestações motoras da doença de Parkinson
Vias dos núcleos da base 
• Os núcleos da base exercem sua ação no movimento através de duas vias: 
1. a via direta (favorável à execução do movimento) 
2. a via indireta (desfavorável à execução do movimento) 
* O aumento ou diminuição da atividade de qualquer uma delas pode levar a uma alteração significativa no controle motor, como podemos observar na Doença de Parkinson
• A via direta se inicia através de um estímulo através de Glutamato (excitatório) proveniente do córtex cerebral, que estimula o núcleo Estriado. A seguir, este núcleo inibe o Globo Pálido Interno através da ativação do neurotransmissor GABA (inibitório)
• Por sua vez o Globo Pálido Interno não executa a sua função de inibir o Tálamo
• Com o Tálamo “livre” (sem estímulo inibitório) do globo pálido, ele retorna o estímulo excitatório ao córtex que dá continuidade ao estímulo até a medula espinhal para realizar o movimento, ou seja permanece ativado
• A via indireta é contra à execução dos movimentos, de forma oposta à via direta
• Ela inicia da mesma forma que a via direta, com um estímulo excitatório vindo do córtex cerebral até o núcleo Estriado
• O núcleo estriado inibe o Globo Pálido Externo (e não o Interno)
• Com o Globo Pálido Externo inibido, o núcleo Subtalâmico fica “livre” para estimular o Globo Pálido interno, que, por sua vez, inibe fortemente o Tálamo, impedindo que a informação chegue no córtex e que ocorra o movimento
 Além do circuito básico das vias direta e indireta, existe mais uma conexão, de vai e vem, entre o estriado e a parte compacta da substância negra. O neurotransmissor que faz a conexão de volta para o estriado é a dopamina
• Essa outra conexão, entre a substância negra e o estriado, indica que a dopamina é excitatória (via receptores D1) na via direta, e inibitória (via receptores D2) na via indireta
• Na doença de Parkinson, as células da parte compacta da substância negra degeneram, diminuindo a excitação pela via direta (D1) , e reduzindo a inibição por meio da via indireta (D2)
• A dopamina liberada do estriado tende a incrementar a atividade da via direta e reduzir a atividade da via indireta → a depleção de dopamina altera essa atividade
• A perda de neurônios dopaminérgicos resulta em um anormal alto rendimento de eferentes gabaérgicos → isto leva a uma inibição aumentada (pela maior liberação de GABA ) do tálamo como também como a redução do estimulo excitatório para o córtex motor 
• Comprometimento da resposta excitatória promotora do movimento 
Fisiopatologia do tremor 
• Os gânglios da base (azul) iniciam um episódio de tremor, enquanto o circuito cerebelo-tálamo-cortical (vermelho) produz a amplitude do tremor
• Os circuitos convergem no córtex motor (MC)
• Múltiplos sistema de neurotransmissão estão envolvidos, incluindo a área dopaminérgica retroubral (RRA) (que influencia o circuito cerebral do tremor através dos gânglio da base e núcleo lateral posterior (VLp), do lócus cerúleo (LC) (noradrenérgico), e o núcleo da rafe (serotoninérgico) 
• Marcas amarelas mostram alvos para estimulação cerebral profunda e neurocirurgia
• Áreas verdes representam alvos para técnicas de estimulação não invasivas
* O cerebelo é o único alvo no caso de tremor postural 
Manifestações Clínicas – DP 
Tremor de repouso: É mais evidente em momentos de inatividade, apresentando um padrão típico de “rolar pílulas” quando afeta as mãos
• Esta condição é a menos incapacitante, se comparada às outros manifestações clínicas, uma vez que costuma ser amenizado com a movimentação
• Torna-se mais evidente em momentos de ansiedade, excitação emocional e estresse
Bradicinesia: É caracterizada pela diminuição da velocidade e da amplitude dos movimentos
• É um sinal marcante na DP, estando presente na maioria dos casos
• Esse componente está relacionado a alterações no modo de andar, uma vez que o indivíduo tende a arrastar as pernas, a executar passos mais curtos e a possuir sensação de instabilidade. Ainda, o paciente pode apresentar festinação (aceleração) e bloqueio de marcha
• Outra característica importante é a dificuldade de realizar tarefas simples, como abotoar roupas e amarrar cadarços
Rigidez: é marcada por aumento do tônus muscular e da resistência à movimentação passiva, podendo apresentar-se no padrão de “cano de chumbo”, quando ocorre uma resistência tônica suave durante a movimentação passiva, ou no padrão de “roda denteada”, quando ocorre uma sobreposição do tremor e da rigidez
Instabilidade postural: está relacionada a uma postura flexionada e ao desequilíbrio, apresentando probabilidade aumentada de ocorrência de quedas e machucados
 Os sinais e sintomas não motores estão habitualmente presentes no diagnóstico e podem preceder os sintomas motores (10 a 15 anos). São eles:
1. Hiposmia
2. Sudorese excessiva
3. Distúrbios cardiovasculares: Hipotensão ortostática
4. Ansiedade e depressão, anedonia, apatia, mudanças de humor, alumiações e delírios 
5. Disfunção cognitiva: alterações de memórias
6. Distúrbios gastrointestinais (obstipação, saciedade precoce, falta de apetite);
7. Distúrbios sexuais (diminuição ou aumento do desejo sexual, disfunção sexual);
8. Distúrbios de sono (sonolência diurna excessiva, distúrbio do sono REM, insonia, sonhos vividos, fragmentação do sono);
9. Outros: síndrome de pernas inquietas (inquietude e vontade irresistível de movimentar as pernas), dor, fadiga, distúrbios visuais.
-> Estudos mostram que 100% dos pacientes apresentam pelo menos 1 sintoma não motor
• Alguns dos sintomas não motores são o resultado de mudanças em outras áreas cerebrais que não as motoras
• Alterações de neurônios nessas outras áreas não motoras podem causar sintomas como distúrbios do sono, mudanças cognitivas e sintomas psicóticos 
• A Doença de Parkinson pode causar distúrbios funcionais em nervos do S.N Simpático, provocando os sintomas não motores como os relacionados com a pressão arterial, suor, distúrbios gastrointestinais e disfunções sexuais 
• É possível também que alguns medicamentos usados no tratamento da DP possam piorar os sintomas não motores 
Tratamento 
Terapia farmacológica: visa restabelecer os níveis de dopamina no cérebro
• Vários tipos de fármacos são usados, incluindo anticolinérgicos; agonistas dopaminérgicos, inibidores da monoamina oxidase (selegilina), neurolépticos (clozapina, quetiapina;inibidores da acetilcolinesterase (Rivastigmina)
• Efeitos secundários da terapia incluem movimentos descoordenados frenéticos no pico da dose, reações anafiláticas a algum fármaco (alergias), náuseas
2023.01