antimicrobianosTOTAL2023

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1
UNIVERSIDADE DE CAXIAS DO SUL
ÁREA DO CONHECIMENTO DE CIÊNCIAS DA VIDA
CURSO DE FARMACIA
QUIMICA FARMACEUTICA MEDICINAL 
ANTIMICROBIANOS
Org. Francie Bueno
O
rg. Fran
cie B
u
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2
ANTIMICROBIANOS
Quimioterápico X antibiótico = origem do fármaco
Sintobióticos; Fitoncida ou fitobiótico – vegetais superiores...
Bacteriostático – inibe a multiplicação bacteriana mas não destrói a 
bactéria;
Bactericidas exercem atividade letal e irreversível. São preferidos 
quando:
• paciente está com mecanismos de defesa comprometidos: pacientes 
com SIDA,
usuários de imunossupressores,
• infecção é avascular: endocardite infecciosa e graves infecções.
O
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3
Curva de crescimento = regime
posológico. CIM e CMB
Quanto mais baixas forem a CIM e 
CBM mais potente é o fármaco.
O valor clínico de um fármaco 
depende da relação entre CIM e 
CBM, a sua concentração no local da 
infecção e as concentrações 
plasmáticas a partir das quais 
ocorrem efeitos adversos.
Os b-lactâmicos precisam ser administrados a cada 4-6 horas 
para manter concentrações plasmáticas acima da CIM 
durante a maior parte possível do intervalo entre as doses
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ANTIBIÓTICOS
Paul Vuillemin em 1889 – contrário à vida
Waksmann década de 40 – substância produzida por MO e que tem
capacidade de inibir o crescimento e até destruir outros MO.
Benedict e Langliske em 1947 – composto químico derivado de
organismo vivo ou produzido por este que é capaz em baixas
concentrações de inibir processos vitais de MO. Por esta definição as
fontes produtoras são seres vivos em geral plantas superiores e até
animais (incluindo mamíferos).
Baron em 1950 determinou as características de um antibiótico:
a) metabolismo de seres vivos ou substância sintética produzida como
análogo estrutural de antibiótico natural;
b) antagoniza o crescimento e desenvolvimento de pelo menos um 
tipo de MO;
c) eficaz em baixas concentrações.
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Classificação: Biossíntese
derivados de aa – bacitracina, cloranfenicol, penicilinas,cefalosporinas...
derivados de carboidratos – estreptomicina, gentamicina, neomicina...
derivados de acetato e propionato – griceofulvinas, tetraciclinas...
diversos – rifamicinas, vancomicinas....
Classificação: Espectro de atividade
Amplo espectro : algumas penicilinas (ampicilina), alguns 
aminoglicosídeos...
Atividade contra Gram-positivos: eritromicina, maioria das penicilinas
(benzilpenicilina)
Atividade contra Gram-negativos-: polimixina B, sulfomixina...
Atividade contra micobactérias : estreptomicina, rifampicina...
Atividade contra fungos: azalomicina, griseofulvina, candicidina...
Antiamebianos : paromomicina, fumagilina...
Antineoplásicos : bleomicina, estreptonigrina...
Classificação: Critério farmacocinético
Absorção, via de excreção (renal ou biliar), distribuição, metabolismo
(maior ou menor taxa de inativação metabólica)
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Classificação: Estrutura química
beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas) , tetraciclinas, anfenicóis, 
aminoglicosídeos....
Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos
Interferência na síntese de parede bacteriana
Ação sobre a membrana plasmática da célula bacteriana
Interferência na síntese e duplicação do DNA
Interferência na síntese protéica, interferência na síntese do ácido fólico
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Resistência a antimicrobianos
Natural ou intrínseca – impermeabilidade da parede bacteriana
Adquirida – cepas resistentes que emergem de populações
originalmente sensíveis.
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2. SULFAS
Antimicrobianos bacteristáticos sintéticos.
A sulfanilamida foi sintetizada em 1908 a partir de corantes como o 
azul de metileno historicamente utilizado contra MO.
Em 1935 o bacteriologista alemão 
Gerhard Domagk – avaliou o efeito de 
várias substâncias em cepas de 
estreptococos e tratou sua filha de uma 
infecção virulenta usando o corante azo 
prontosil.
O primeiro pró-fármaco sintetizado 
prontosil rumbrum (crisoidina) – enzima 
redutora in vivo libera o fármaco. 8
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Mecanismo de ação
Sulfas possuem estrutura
similar ao PABA e acredita-se
que competem com este pelo
mesmo sítio ativo
Inibidores competitivos 
da síntese de ácido 
fólico; são 
bacteriostáticos
(impedem a replicação 
de bactérias) por 
impedir a síntese de 
ácido fólico e
conseqüente de DNA.
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As bactérias não conseguem produzir suficiente THF –
usado como coenzima na produção de purinas necessárias 
para síntese de DNA e subseqüente reprodução celular.
Os humanos não são capazes de sintetizar ácido fólico e o 
obtém da dieta,sendo assim os inibidores de diidropteroato
não deviam ter efeito sobre humanos, mas em função da 
diversidade química podem produzir efeitos indesejáveis por 
se ligarem a sítios ativos.
São utilizadas geralmente via oral, sendo metabolizadas no 
fígado e excretadas pelo rim.
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Formas de apresentação – comprimidos, suspensão oral, 
injetáveis
Reações adversas as sulfas
• Locais – tromboflebite no local da injeção;
• GI – náuseas, diarréia, cólicas. Raramente hepatopatia
medicamentosa
• Cutâneas – erupções urticariformes, mais freqüentes em pacientes
com SIDA.
• Hematológicas – raramente trombocitopenia, neutropenia e
alterações megaloblásticas
• Outras reações – febre, hipercalemia em pacientes com SIDA,
cristalúria em pacientes desidratados. 
Cuidados – não utilizar em pacientes gestantes ou em fase de
amamentação e em crianças com menos de 02 anos.
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Associações
SDZ + pirimetamina -= tratamento da 
toxoplasmose
Sulfadoxina + pirimetamina = 
tratamento malária (cepas cloroquina 
resist.)
SMZ + TMP = Indicada no tratamento de
• Infecções gonocócicas
• otite média
• Infecções urinárias não complicadas;
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Interações Medicamentosas
 Intensifica efeitos de anticoagulantes orais, fenitoina
e metotrexato
 Uso concomitante com indometacina aumenta níveis 
plasmáticos de SMZ
 Uso de SMZ-TMP pode diminuir eficácia de 
antidepressivos Tricíclicos
 Uso de sulfonamidas pode potencializar efeito de 
hipoglicemiantes orais
 Incompatível com anestésicos locais
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3. Beta-lactâmicos
Este grupo é formado por: penicilinas, cefalosporinas, 
cefamicinas, ácido clavulâmico, carbapenens, nocardicinas e 
monobactâmicos.
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Penicilinas
Núcleo formador o 6-APA (ácido penicilâmico) – quando se add
a estrutura novos grupamentos químicos – novas estruturas 
dotadas de propriedades físico-químicas, farmacológicas e 
terapêuticas diferenciadas.
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Características gerais das estruturas de penicilinas
• estrutura beta lactâmica
• carboxila livre
• um ou mais grupos amino na cadeia lateral.
Características físico-químicas e REA
Pós cristalinos brancos a levemente amarelados, de natureza dextro.
Devido ao grupamento carboxílico - ácidos relativamente fortes com 
valores de pKa em torno de 2,65.
As que possuem grupamentos básicos na cadeia lateral são ditas anfóteras-
caso da ampicilina pKa 7,4.
As penicilinas são empregadas na forma de sais de sódio e potássio -
hidrossolúveis.
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Penicilinas são bastante reativas - tensão da ligação amídica do CICLO beta –
lactâmico (ataques N e E).
Inativadas por hidrólise especialmente na presença de sais de metais pesados, 
ácidos, bases, ação catalítica de enzimas: acilases (amidases) e beta-
lactamases.
A beta-lactamase que rompe o anel das penicilinas é a EC3.5.2.6 =
penicilina amido-b-lactama-hidrolase.
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Mecanismo de ação
A penicilina inibe irreversivelmente a transpeptidase –
ligações cruzadas entre os filamentos de peptídeoglicano.
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Forma ligação covalente com o resíduo de serina = complexopenicilinoil-enzima que não sofre desacilação (impedindo a 
última fase da síntese de parede celular bacteriana).
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Forma ligação covalente com o resíduo de serina = complexo
penicilinoil-enzima que não sofre desacilação (impedindo a 
última fase da síntese de parede celular bacteriana).
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Resistência 
As bactérias adquirem resistência ás penicilinas por:
• inativação enzimática por b-lactamases;
• redução da permeabilidade da parede celular bacteriana – porinas
(proteína que permite rápida difusão de substâncias polares). As 
penicilinas penicilinases resistentes não atravessam estes canais.
• alterações conformacionais das proteínas – bloqueando atividade 
antibiótica.
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benzilpenicilina ou penicilina G = reação entre ácido penicilâmico e ácido 
fenilacético
Penicilinas de uso parenteral – principalmente ativas contra G+ e com alta
ligação proteica
Exemplos de penicilinas
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• benzilpenicilina–benzatina - efeito prolongado evitando doses 
freqüentes; Com esta forma de liberação prolongada se obtém níveis 
sanguíneos do fármaco em até 30 dias após sua administração. Benzetacil®
• benzilpenicilina procaína – obtida por reação de sais com bases orgânicas
(solubilidade e depósito). Libera lentamente o fármaco = nível sérico 
terapêutico mais prolongado. = vantagem para combate de bactérias 
penicilino-resistentes. Despacilina.®
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• Outros b-lactâmicos / REA – Associações
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Características e REA
O núcleo das cefalosporinas é representado pelo ácido 7-
aminocefalosporânico com anel beta-lactâmico unido a ciclo diidratiazínico.
Cefalosporinas
Provém de um fungo o Cephalosporium acremonium que produz antibiótico
com características de serem b−lactamase resistentes e de amplo espectro
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Naturais - baixo poder antimicrobiano, mas com a introdução de 
grupamentos nas posições 7 e 3 da cadeia lateral = produtos com 
potência e características especiais.
Cefalosporinas são solúveis em água, estáveis a mudanças de pH e 
temperatura.
Resistência a b-lactamases – cefama;
Posição 3 - atividade antibacteriana e propriedades 
farmacocinéticas, aumento de ½ vida.
Introdução de grupamento em 7 = aumentam atividade 
antibacteriana especialmente contra enterobacterias, mais 
estabilidade a beta lactamases. 
Grupamentos metoxila aumentam atividade contra anaeróbios.
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TETRACICLINAS
Antimicrobianos bacteriostáticos contra G+, Mycoplasma, 
Rikettsias, Amebíase aguda e P. falciparum.
Mecanismo de ação - Interferem na sub-unidade 30S do 
ribossoma.
A DNA polimerase promove transcrição errônea do código 
genético e não se formam as proteínas desejadas.
O primeiro antimicrobiano da classe foi descoberto por dois 
grupos de pesquisadores em solos perto de Caracas 
(Streptomyces venezuelae) e em Illinois (clortetracilina).
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Química
Possuem quatro anéis - núcleo básico octahidronaftaleno, 
grupamentos cetônicos e amídico.
Coloração amarela em função das ligas duplas e ligantes.
As tetraciclinas são pouco solúveis a não ser como sais ou pró-
fármacos. A semi-sintese leva a produtos mais solúveis.
A doxiciclina tem 
propriedades físico-
químicas diferentes das 
demais – mais segura.
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Propriedades físico-químicas
* Grande nº de OH - ioniza em meio ácido e atacadas pelo meio 
(problema de absorção via oral);
* Pouco solúveis no pH fisiológico;
* Hidroxila fenólica confere caráter ácido;
* O conjunto cromóforo (C10, C11, C12) confere coloração 
amarela;
* Formam sais básicos estáveis e sais ácidos pouco estáveis (OH 
fenólica);
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* Em meio ácido OH da posição 6 capta H+ e há formação 
de H3O+ e sal e produto inativo (anidrotetraciclina);
* Sem OH em 6 - mais estável e potente (doxiciclina)
* Sensíveis à luz e a temperatura, há degradação mesmo 
de produto sólido (coloração marrom);
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* Inativação por leite (Ca2+) exceção doxiciclina; pode ser administrada junto a 
refeições;
* Contra indicada a crianças abaixo de 8 anos em fase de formação dos dentes, 
pois complexam-se com o cálcio amarelando os dentes;
* Associação com fosfato melhora atividade, cálcio tem mais afinidade 
pelo fosfato do que pela tetraciclina e portanto há diminuição da 
complexação Ca2+ - tetraciclina.
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REA
* grupo farmacofórico - sanciclina (toda molécula menos R5, 
R6 e R7);
* arranjo linear dos 4 aneis é essencial a atividade;
* configuração dos centros quirais C4, C4a e C12a é essencial; 
a configuração em C5a e C6 pode ser alterada;
•sistemas fenildicetona e tricarbonilmetano são essenciais 
para atividade, 
•o aumento ou diminuição dos cromóforos reduz ou elimina a 
atividade;
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* grupo dimetil amino é 
essencial para 
atividade; qualquer 
mudança de
configuração diminui 
muito atividade;
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REA
* no grupamento amida um dos H pode ser substituído;
* a região hidrofóbica (C5 a C9) pode ser alterada desde que 
não haja interferência no descrito anteriormente;
* retirada de OH em C6 origina compostos mais estáveis e 
ativos;
* C6 substituido por S - tiotetraciclina mais ativa;
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ANFENICÓIS
Bacteriostáticos de amplo espectro, naturais. A estrutura 
relativamente simples propiciou sua obtenção por síntese.
USOS - febre tifóide, otite externa; bacteremias e meningites 
provocadas por G-
MECANISMO DE AÇÃO
Ação na fase de transcrição na sub-unidade 50S do 
ribossoma, inibindo a peptidiltransferase.
•1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
• 1º exemplo de produto natural nitrado
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ANFENICÓIS
Bacteriostáticos de amplo espectro, naturais. A estrutura 
relativamente simples propiciou sua obtenção por síntese.
Ésteres (pró-farmaco)
* solúveis - uso parenteral e oftálmico (grupos OH alcoólicos, 
hemisuccinato de sódio, cloreto de glicina...)
* insolúveis - uso oral, sem gosto em suspensões pediátricas 
(cinamato, estearato, palmitato);
* adição molecular com tetraciclina 
- succinato de cloranfenicol + 
tetraciclina;
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REA
* Grupo NO2 - tóxico, usar este fármaco quando o MO for 
especifico;
* Atividade determinada pela atividade óptica.
* adição de F aumenta atividade;
* substituinte metilsulfonila
CH3 - SO2 - menos tóxico 
(tianfenicol);
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UNICAMP, 2009
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Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
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Provável mecanismo molecular de ação.
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Antimicrobianos semelhantes a penicilina G benzatina -
contra G +.
* 1952 -nas Filipinas foi descoberta a eritromicina (S. 
erythreus)
* Outros macrolideos - oleandromicina, lincomicina, 
clindamicina, rifamicina B (S. mediterranei),
rifampicina.
1.1 Mecanismo de ação
Exercem atividade por ligar-se a sub unidade ribossomal 50s 
impedindo a síntese de polipeptideos bacterianos.
1. MACROLÍDEOS
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Características químicas - Estrutura complexa
• anel lactona com 12-17 átomos de carbono. Éster cíclico. Para
uso humano em geral anel de 14 átomos obtidos por
Streptomyces, com mais átomos, obtidos de vegetais mas
possuem muita toxicidade;
• grupamento cetônico;
• um ou dois aminoaçucares ligados diretamente ao anel lactônico
ou entre si; 
• pKa = 8
• um açúcar neutro
• um grupo dimetilaminico (aminoaçucar);
eritromicina
aminoaçúcar
açúcarmacrolactona
• instável em pH ácido (abaixo de 4) - uso oral com revestimento;
• meio alcalino também é desfavorável pois há rompimento das 
ligações osidicas e lactona;
• derivados tornam o fármaco mais solúvel e com sabor menos 
amargo quando administrado via oral. 54
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ERITROMICINA
* Obtida do Streptomyces erythreus em 1952; pó cristalino branco ou 
ligeiramente amarelado extremam. amargo pouco sol. em água. Espectro 
de atividade - G+ e cocos G-; Staphylococcus resistentes as penicilinas; 
Adm.- VO, IV, IM. 
Grupo cetônico em posição 9 forma acetal com a OH do C12 ;
Instável em pH ácido, não 
atravessa a barreira 
hematoencefálica devido as OH; 
eliminação hepato/biliar.
Indicações - substituição a 
penicilina G, coqueluche, 
difteria;
O
OH
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
O
CH
3
O O CH
3
OH
OCH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
OH
OH
CH
3
9
6
12
1
H+
H+
O
OH
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
OH
CH
3
O O CH
3
OH
OCH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
O
OH
CH
3
eritromicina
ativa
O
OH
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
O O CH
3
OH
OCH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
- H20
FORMA DE ACETAL
Inativa!
MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido
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Variação na solubilidade de macrolídeos para adequação
ao tipo de administração
estearato de eritromicina
etilsuccinato de eritromicina
estolato de eritromicina
lactobionato de eritromicina
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en
o
azitromicina
AZITROMICINA
* Estrutura difere da eritromicina - presença de um átomo de nitrogênio no 
anel lactônico, contribui para ampliação do espectro da azitromicina
* Antibiótico de largo espectro: bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-
negativas, micoplasma,clamídias e algumas espiroquetas
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u
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o
CLARITROMICINA
* Derivado macrolídio - difere da eritromicina pela metilação do 
grupo hidroxila na posição 6 do anel macrolídio
* Antibiótico de largo espectro: bactérias Gram-positivas, algumas 
bactérias Gram negativas, micoplasma e algumas micobactérias
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telitromicina diritromicina
NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO
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o
ANSAMICINAS
Do Grego - ansa = ponte, anel macrocíclico sem açúcares ligados.
Mecanismo de ação
* Inibem a RNA polimerase DNA-dependente; a ligação a polimerases
bloqueia o inicio da transcrição e não se formam proteínas.
Cromóforo benzoico/naftalenico ligado a cadeia policetona que termina 
no cromóforo por ligação amida
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en
o
Tuberculostático
ativo por via oral, 
obtido por semi-
sintese a partir da 
rifamicina B 
(produzida por 
Streptomyces
mediterranei).
REA
* hidroxilas são importantes
* ligas duplas conjugadas nas posições 17-18 e 19-20;
* rigidez confere conformação que mantém a atividade do anel;
* possui anel piperazinico;
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o
rifamicina
66
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en
o
AMINOGLICOSÍDEOS
São fármacos que podem também se chamados de 
AMINOCICLITOIS.
Quase todos os fármacos desta classe são obtidos de Streptomyces, 
apenas a gentamicina é obtida de Micromonosporae.
Mecanismo de ação - são inibidores bactericidas da síntese de 
proteínas. Apesar de serem relativamente tóxicos quando 
comparados com outras classes de antimicrobianos, são utilizados 
primariamente no tratamento de infecções causadas por bactérias 
G- aeróbicas. A eliminação dos microrganismos depende da 
concentração - quanto maior a concentração maior a taxa de 
destruição.
Os aminoglicosídeos possuem mecanismo de ação multifatorial e 
dose-dependente. Liga-se à subunidade 30s do ribossoma - leitura 
errônea do código genético induzindo formação de proteínas 
inadequadas, com sua conseqüente lise.
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O
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en
o
Contém dois ou mais aminoaçúcares ligados a um anel aminociclitol
(ou hexose) por ligações glicosídicas. Esta hexose pode ser a 
estreptidina (encontrada na estreptomicina) ou a 2-
desoxiestreptamina (presente em todos outros aminoglicosídeos).
CICLITOL - ciclohexano que possui no mínimo 3 OH ligadas 
em posição equatorial. Grupamentos aminicos em C1 ou C3.
68
O
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cie B
u
en
o
As famílias se diferenciam pelos aminoaçúcares ligados ao
aminociclitol:
* neomicina, neomicina B, paramomicina - 3 aminoaçúcares
ligados a 2-desoxiestreptamina central;
* canamicina e gentamicina - apenas 2 aminoaçúcares;
* estreptomicina - estreptidina.
São policátions cuja polaridade é a responsável pelas
propriedades farmacocinéticas. Não são adequadamente
absorvidos após administração oral e sofrem exceção rápida pelo
rim.
A ocorrência de mutações que afetam as proteínas no ribossomo
bacteriano podem conferir acentuada resistência a sua ação.
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O
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cie B
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en
o
Efeitos adversos
Limitação ao uso - nefrotoxicidade e ototoxicidade (afeta função 
auditiva e vestibular do oitavo nervo craniano).
* ototoxidade - é em grande parte irreversível e resulta de destruição 
progressiva das células sensoriais vestibulares ou cocleares.
* nefrotoxicidade - cerca de 8- 26% em tratamento com 
aminoglicossideos por vários dias desenvolvem comprometimento 
renal leve, que quase sempre é reversível. A toxicidade ocorre por 
acúmulo e retenção de fármaco nas células tubulares proximais;
70
O
rg. Fran
cie B
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en
o
* bloqueio neuromuscular - ocorre em humanos após instilação 
intrapleural ou intraperitoneal de altas doses, embora possa 
ocorrer após administração IV, IM ou oral; ordem decrescente de 
bloqueio: neomicina, amicacina, gentamicina e tobramicina.
ESTREPTOMICINA
Usada atualmente no tratamento de infecções incomuns e 
geralmente em combinação com outros antimicrobianos.
* endocardite bacteriana - usada em associação com a penicilina, 
produzem efeito bactericida sinérgico in vitro e em modelos animais;
71
O
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cie B
u
en
o
72
O
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cie B
u
en
o
TOBRAMICINA
Pode ser administrada por via IM ou IV. Também disponível em 
pomadas e soluções oftálmicas.
Atividade contra P. aeruginosa no tratamento da osteomielite
da pneumonia causadas por espécies de pseudomonas. Deve ser 
utilizada juntamente com b-lactâmico.
É ineficaz contra micobactérias.
73
O
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cie B
u
en
o
AMICACINA
Maior espectro de atividade do grupo em virtude de sua 
resistência as enzimas inativadoras de aminoglicosídeos, desempenha 
papel importante no uso hospitalar onde prevalecem microrganismos 
resistentes a gentamicina e tobramicina.
Agente preferido para tratar infecções hospitalares graves por 
bacilos G- Não é ativa contra a maioria das bactérias G+ anaeróbicas. 
Eficaz contra M. tuberculosis (99 % das cepas são inibidas por 4 μg/mL) 
e utilizada no tratamento da infecção disseminada por micobactérias
atípicas em pacientes com SIDA.
Estabilidade entre pH 4 e 7. 
Melhor ação em pH 8 -
alcalinizar urina para 
tratamento de
infecções urinárias; 74
O
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cie B
u
en
o
NH
2
O
OH
O
NH
2
O
OH O
O
NH
2
OH
OH NH2
OHOH
OH
HCANAMICINA
NH
2
O
OH
O
NH
2
O
OH O
O
NH
2
OH
OH N
H
OHOH
OH O
NH
2
OH
HAMICACINA
Ac
Ac
Ad
Ad
Ac
Ad
Ad
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS 
AMINOGLICOSÍDEOS
Aminoglicosídeo fosfotransferase
Aminoglicosídeo acetiltransferase
Aminoglicosídeo adeniltransferase
Enzimas inativadoras
75
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cie B
u
en
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Aminoglicosídeos e b-lactâmicos: 
associação x incompatibilidade
b-lactâmico
estrutura geral
gentamicina
(aminoglicosídeo)
+O
O
NH
2
O
NH
2
O
OH
NH
2
CH
3
NH
2
OHOH
CH
3
NH
CH
3
N
O
N
H
O
R
COOH
O
O
NH
2
O
NH
O
OH
NH
2
CH
3
NH
2
OHOH
CH
3
NH
CH
3
O
N
H
N
R
O
COOH
complexo
aminoglicosídeo - b-lactâmico
inativo
Vantagem: 
o b-lactâmico fragiliza a parede bacteriana,
aumentando a permeação do 
aminoglicosídeo.
Desvantagem: 
incompatibilidade química,
nãoadministrar concomitantemente
pela mesma via
76
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QUINOLONAS - HISTÓRICO
Ácido nalidíxico: protótipo da série
Primeiramente obtido como subproduto da síntese de 
cloroquina (anos 1950-60)
cloroquina
(antimalárico)
ácido nalidíxico
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QUINOLONAS – pertencem ao grupo dos
antimicrobianos sintéticos
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u
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ácido oxolínico
ácido nalidíxico
rosoxacino cinoxacino
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
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enoxacino norfloxacino ofloxacino
pefloxacino ciprofloxacino
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
(FLUORQUINOLONAS)
O eutômero é comercializado
isoladamente (configuração S)
80
lomefloxacino
tosufloxacino
fluxacino temafloxacino
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
81
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QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO
grepafloxacino esparfloxacino
trovafloxacino
82
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83
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* Década de 80 foram descobertos os derivados fluorados e 
piperazínicos - ampliaram de forma acentuada a potência e o 
espectro antibacteriano
* Entre 1986 e 1992 foram lançadas as quinolonas de 
segunda geração - não possuem atividade contra cocos Gram-
positivos (incluindo Streptococcus pneumoniae) e contra 
anaeróbios.
* A partir de 1997 foram lançadas as fluoroquinolonas de 
terceira e quarta geração - amplo espectro de ação - atividade 
contra G+, anaeróbios, G- e patógenos atípicos 84
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N N
O
OH
O
CH
3
CH
3
N
O
OH
O
F
N
NH
MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS
ácido nalidíxico
ciprofloxacino
85
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u
en
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Mecanismo de ação
 Quinolonas são únicos antimicrobianos que inibem a
atividade enzimática de dois tipos de topoisomerases
bacterianas topoisomerases II (DNA girase) e IV - são
enzimas que mantém o DNA em estado adequado de
enrolamento, tanto em regiões cromossômicas que estão se
multiplicando como naquelas que não estão em replicação.
 As quinolonas impedem a ação das enzimas e com isto a
replicação do DNA bacteriano o que leva a morte da bactéria.
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações
muito mais elevadas (seletividade)
A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!
86
O
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cie B
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o
A ação das quinolonas sobre diferentes topoisomerases
implicam em diferenças no espectro de atividade desta 
classe de fármacos, além do surgimento de diferentes tipos 
de resistência bacteriana.
OBS.: Ação principal sobre topoisomerase IV de G+ e 
topisomerase II de G-. As mutações nos genes que 
codificam estas enzimas são importantes para o 
surgimento de cepas resistentes. 87
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u
en
o
Y
8
5
N
1 X
2
3
4
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
anel pirimidônico
com grupo carboxílico, a-insaturado,
em C-3 é essencial
interação com
DNA bacteriano
interação
com
enzima
alvo
88
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
89
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
90
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y
8
5
N
1 X
2
3
4
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
REGIÃO 
QUELATOGÊNICA
problemas de interação
com metais
ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS
SUPLEMENTOS MINERAIS
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y
8
5
N
1 X
2
3
4
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A
ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior
permeação de membranas e maior inibição da
enzima alvo
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y
8
5
N
1 X
2
3
4
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
Grupo piperazino amplia espectro para 
espécies Gram-negativas, mas aumenta
afinidade por receptores do GABA N
N
H
H
A presença de grupo metil
ou etil num nitrogênio pipe-
razínico ou em N-1 reduz 
efeitos ao nível do SNC.
93
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o
METABOLISMO DAS QUINOLONAS
ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA 
DE GLICURONÍDEO
N
O
O
O
F
N
N
H
H
O
OH
O
HO
HO OH
O O
ciprofloxacino
O
OH
O
HO
HO OH
OPP
ciprofloxacino metabólito
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Toxicidade e interações
• desconforto do sistema gastrintestinal - náuseas, vômitos, 
dispepsias e diarréia;
• reações alérgicas - urticária, febre, fotosensibilidade, 
eritema;
• raramente distúrbios do SNC - insônia, cefaléia, tremores, 
vertigem, confusões, alucinações e convulsões 
(principalmente quando usadas em altas doses por idosos e 
indivíduos com problemas neurológicos;
• alterações clinicas - pode ocorrer leucopenia, eosinofilia, 
trombocitopenia, hematuria e aumento de transaminases. Há 
correção destas alterações com a suspensão do fármaco.
• ciprofloxacino inibe o metabolismo da cafeína e da teofilina, 
aumentando seus níveis e toxicidade. Inibe o GABA e pode 
levar a convulsões especialmente em uso concomitante com 
AINES.
95
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