Farmacologia veterinária p3

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ANTIMICROBIANOS
Introdução aos antimicrobianos
O que são agentes antimicrobianos?
- Antibióticos
· Substâncias produzidas por diversas espécies de microrganismos, como bactérias (actinomicetos) e fungos. Ou seja, produzidos por organismos vivos.
 - Quimioterápicos 
· Drogas sintéticas: feitas em laboratório
· Drogas semissintéticas: acrescenta radicais no antibiótico (acil, metil...)
*Há uma tendência a chamar todos os antimicrobianos de antibióticos.
De onde surgiu?
- 1928: Alexandre Fleming descobriu o primeiro antibiótico, a Penicilina (fungo Penicillium.
· Percebeu que onde tinha o fungo não crescia bactérias
Conceitos 
Os antimicrobianos podem ser:
- Inespecíficos (atuam sobre MO em geral).
· Antissépticos e desinfetantes.
- Específicos (atuam sobre MO causadores de doenças infecciosas).
· Antibióticos.
· Quimioterápicos.
Uso em Medicina Veterinária
- Ampla finalidade.
- ATM inespecíficos:
· Limpeza de instalações, equipamentos cirúrgicos e indústria de alimentos.
- ATM específicos:
· Fim terapêutico e profilático.
· Metafilaxia (quando há grupos de animais correndo risco de doenças, então se usa para prevenção) e aditivo zootécnico (promotores de crescimento de animais, usa em doses sub-terapêuticas) podem contribuir para resistência aos antimicrobianos
Classificação 
- Subdivididos em 3 categorias de acordo com a atuação
· Antibacterianos
 Se caracterizam de acordo com:
· Estrutura química.
· Ação biológica (bacteriostático ou bactericida).
· Bacteriostático: impede a multiplicação da bactéria 
· Bactericida: mata a bactéria
· Espectro de ação (longo ou curto).
· Mecanismo de ação.
· Onde o antimicrobiano irá atuar
· Antifúngicos
· Antivirais
Mecanismo de ação
- Atividade bactericida ou bacteriostática
· Depende da [ ] do antimicrobiano no local de infecção.
· Testes de ação biológica podem ajudar a identificar se é bacteriostático ou bacte-ricida.
· CIM ou CBM.
· CIM: concentração inibitória mínima. Qual o mínimo da concentração necessária para inibir sua multiplicação
· CBM: concentração bactericida mínima: qual a concentração mínima para matar a bactéria
· Cultura e antibiograma para verificar o perfil de resistência da bactéria frente aos antimicrobianos para que seja receitado um antimicrobiano sensível
· in vitro e in vivo podem apresentar resultados diferentes.
· Penicilinas* e aminoglicosídeos: bactericidas. 
· Macrolídeos e tetraciclinas: bacteriostáticos.
· Dependente da [ ]e do tipo do agente: pode mudar a ação.
- A atividade é [ ] dependente ou tempo dependente
- Diretamente relacionado com o sucesso do tratamento
· [ ] dependente:
· Aminoglicosideos, quinolonas, metronidazol e polimixinas.
· Usa-se maior [ ] com intervalo maior de tempo.
· Maior erradicação dos agentes.
· Tempo dependente:
· Betalactâmicos, macrolídeos, tetraciclina, sulfas.
· Uso mais frequente em doses menores.
Alvos dos antimicrobianos
- Inibem a síntese da parede celular bacteriana:
· Antibióticos betalactâmicos (penicilinas e cefalosporinas);
- Dano na função da membrana celular da bactéria ou fungo, alterando sua permeabi-lidade:
· Polimixinas e antifúngicos politênicos (nistatina e anfotericina B):
- Inibição da síntese ou função dos ácidos nucléicos:
· Rifamicinas e quinolonas
- Inibição da síntese proteica (na tradução) e atuando como bactericidas:
· Aminoglicosideos (estreptomicina, neomicina, amicacina)
- Antimetabólitos (inibição da síntese de ácido fólico – as bactérias necessitam dele, pois é precursor das bases delas (RNA e DNA):
· Sulfonamidas e trimetoprim.
Escolha do antimicrobiano
- Propriedades ideais:
· Destruir ou inibir o crescimento do agente
· Amplo espectro em agentes patogênicos 
· Dependendo da situação, usam-se antimicrobianos de amplo espectro (trabalhos a campo, por exemplo).
· Porém contribui para a seleção de microrganismos resistentes
· Exercer atividade em presença de fluidos (exsudato ou pus)
· Não interferir em defesas orgânicas (síntese de anticorpos ou diapedese)
· Não produzir reações alérgicas no hospedeiro
· Não favorecer a resistência
· Ampla distribuição em boas [ ]
· Poder ser administrado em diferentes vias
· Preço acessível.
Sensibilidade dos microrganismos
- Fatores: 
· Resultado terapêutico é variável, depende:
· Concentração adequada da droga no local da infecção;
· Uma droga administrada via oral deve ser bem potente a ponto de atravessar várias barreiras, passar por vários locais até chegar ao alvo de ação. Então a concentração vai diminuindo. 
· Defesas íntegras do hospedeiro;
· Sensibilidade do microrganismo.
· Testes in vitro - concentração padrão da droga.
· Substâncias apresentam concentrações variáveis nas diversas áreas do corpo,
· Pode haver resultados diferentes in vivo (resultado melhor ou pior).
Resistência bacteriana
- Natural
· Intrínseca 
· Própria da bactéria
· Ex: estreptomicina 
- Induzida
· Adquirida
· O microrganismo adquire a resistência por diferentes processos
· O uso excessivo de antimicrobiano causa pressão seletiva, que resulta na morte dos mais sensíveis e seleção de microrganismos mais fortes, que se adaptam ao meio, gerando a resistência. 
· Pode ocorrer por:
· Indução de mutação no DNA nativo
· Introdução de genes de um DNA estranho entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias. O gene repassado pode ser de resistência. Pode se dar de três formas:
· Conjugação - transferência de DNA de uma bactéria para outra, envolvendo o contato entre as duas células. Ex. maioria dos bacilos Gram-negativos
· Transformação - incorporação de DNA livre pela célula bacteriana.
· Transdução - transferência de material genético, entre células, mediada por bacteriófagos. Ex. resistência S. aureus à penicilina, eritromicina, cloranfenicol e tetraciclinas.
- Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1- Os antimicrobianos não conseguem entrar devido à alteração das proteínas da membrana
2- Altera o sítio da DNA-girase
3- A bactéria consegue expulsar o antimicrobiano 
4- Consegue clivar o anel beta-lactâmico, inativando-o.
Causas de insucesso na terapia
- TTO de infecções não sensíveis (viroses),
- TTO de febres de origem desconhecida (não infecciosa),
- Erro na escolha do ATM e/ou posologia,
- TTO iniciado com atraso,
- Presença de focos infecciosos encistados, tecidos necróticos, urólitos e corpo estranho,
- Ocorrência de "persistência"
· Sensivel in vitro, porém refratário no tecido alvo. 
- Resistência.
Associação de antimicrobianos
- Deve refletir o conhecimento do MV e não tentar atingir o agente etiológico ao acaso.
- Deve-se evitar, porém, pode ser necessária:
· Para infecções mistas,
· Para evitar ou retardar o aparecimento de resistência (controverso),
· Para atingir maior efeito terapêutico,
· Para o tratamento de infecções graves de etiologia desconhecida,
· Colhe o material para laboratório, inicia o TTO e aguarda o resultado.
· Para obter efeito sinérgico,
· Processos infecciosos de pacientes imunossuprimidos.
Período de carência
- Animais de produção – leite e carne;
- Tempo necessário para atingir [ ] seguras;
- Intervalo entre a suspensão da medicação e abate;
- Registro de novos medicamentos:
· Estudos sobre resíduos teciduais (inclusive de metabólitos).
· Métodos analíticos.
- Definido não só para ATM, mas para antiparasitários e anabolizantes.
Sulfas, quinolonas e nitrofuranos
SULFONAMIDAS
Introdução 
- Amplo espectro.
- Primeiros agentes efetivos contra infecções bacterianas sistêmicas.
- Sintético
- Descoberta:
· Domagk, 1930 – Pesquisador Industrial
· Corante industrial prontosil protegia camundongos contra infecções estafilocócicas
· Por essa descoberta Domagk foi agraciado com o Nobel de Medicina em 1939, mas teve de recusá-lo por pressão da ditadura nazista e ainda acabou preso por uma semana.
- Purificação da sulfanilamida, base do prontosil, mostrou terapeuticamente viável. 
- Na década de 40:
· Mais de 5.000 derivados da sulfa foram testados.
· Aproximadamente 20 apresentaram atividade Antimicrobiana,
- Descoberta de outros derivados sem ação ATB:
· Caronamida: inibidor defunção tubular renal.
· Carbutamida: hipoglicemiante (antidiabéticos).
- Com o uso, a resistência ocorreu rapidamente.
- Na década de 70:
· Descoberta do trimetoprim – substância muito utilizada com a sulfa
· Reutilização da sulfa associado.
- Atualmente:
· Utilizada em associações
· Adicionada na ração em animais de confinamento 
· Prevenção das "doenças de confinamento"
Mecanismo de ação
- Suflonamidas:
· Em [ ] terapêuticas são bacteriostáticas.
· Em [ ] elevadas são bactericidas, porém, podem causar graves reações adversas, sobretudo nos rins
· São análogos do ácido p-aminobenzóico (PABA). 
· PABA é essencial para síntese de ácido fólico, que é fundamental para síntese de DNA e RNA bacteriano.
· Sulfas funcionam como antimetabólitos.
· Toxicidade seletiva.
· Não causa efeito sobre o hospedeiro (utiliza o ác. fólico da dieta).
· Atua nos agentes que não conseguem utilizar o ácido fólico pré-formado – bactérias em geral
· Derivados do PABA x SULFAS
· Antagonismo competitivo por serem parecidos
· Um desloca a ligação do outro (ex. Procaina, Fipronil).
· Maioria das bactérias e alguns outros MØ via metabólica.
Farmacocinética 
- Variedade de vias de administração
 - Pode variar a meia vida de absorção (1h a 26h).
 - Dependente do derivado da sulfa.
- Taxa de absorção varia com a espécie.
· Aves > cães e gatos > Suínos e equinos (intermediária) > Ruminantes (absorção lenta).
- Taxa de ligação à PTN's plasmáticas pode variar.
- Boa distribuição em todos os tecidos.
Biotransformação
- Fígado.
- Acetilação e oxidação.
· Gera um metabólito chamado acetilsulfatiazol.
· Não possui atividade antimicrobiana.
· Menos solúvel.
· Maior risco de toxicidade tubular renal – é eliminado via renal por ser menos solúvel
- Eliminação primariamente via renal.
· Menor em saliva, suor e leite.
Utilização 
- Amplo espectro.
· Gram + e algumas gram - (principalmente Enterobactérias).
· Protozoários (Toxoplasma gondi, Isospora spp e Eimeria spp).
- Mais eficientes no tratamento das infecções agudas.
· Crônicas com excesso de debris (células eucarióticas e procarióticas mortas, neutrófilos, restos de células inflamatórias) não respondem bem.
- Dose inicial maior que a de manutenção (2X).
- Mecanismos humorais e celulares de defesa se mostram mais ativos.
Mecanismos de resistência
- Resistência natural:
· Algumas bactérias pode utilizar o folato pré-formado.
· Ex.: Leptospira spp
- Adaptação enzimática:
· As bactérias passam a utilizar vias metabólicas alternativas para a obtenção de metabólitos essenciais.
· Inativam a droga.
Sinérgicos
TRIMETOPRIM
- Isolado (bacteriostático), associado a sulfa (bactericida).
- Principal sinérgico das sulfonamidas.
- Seguro.
· Afinidade pela enzima bacteriana.
· 20 a 60 mil vezes do que pela enzima de mamíferos.
 - Inibe a enzima diidrofolase-redutase (responsável pela conversão de ácido diidrofólico em tetraidrofólico).
- Bloqueio sequencial da via metabólica bácteriana.
- Meia-vida plasmática é variável de acordo com a espécie:
· Homem: 10,6 h
· Bovinos: 1,0 h
· Suínos: 2-2,5h
· Cães: 3,0h
· Equídeos: 3,8 h
· Caprinos: 0,65 h
Antagonistas 
- Todas as drogas que possuam PABA ou moléculas similares em suas fórmulas.
· Anestésicos locais (ex.: Procaína).
· Vitaminas do complexo B.
· Derivados da metilxantina (cafeína, teofilina e teobromina).
Outras interações
- Analgésicos e antinflamatórios:
· Indometacina, fenilbutazona e saliclatos.
· Aumentam a potência e reduzem a meia-vida plasmática da sulfa.
- Antiácidos:
· Diminuem a biodisponiblidade da sulfa se administrados concomitantemente.
- Anticonvulsivantes e digitálicos:
· São potencializados pela sulfa por serem deslocados de suas ligações a proteínas plasmáticas.
Classificação 
- Sistêmicas de curta ação.
· Têm rápida absorção e excreção, exigindo intervalos entre doses de 4 a 6 horas.
· Terapêutica em massa de aves e coelhos (infecções entéricas e sistêmicas) e em herbívoros (infecções sistêmicas).
· Não devem ser usadas isoladamente em carnívoros, pois podem causar cristalúria.
· Exemplos: sulfametazina, sulfamerazina, sulfaquinoxalina, sulfacioropiridazina, sulfametizol e sulfacetamida.
- Sistêmicas de ação intermediária.
· Rapidamente absorvidas e têm eliminação mais lenta podendo ser administradas a intervalos de 8 a 24 horas.
· Indicadas para o tratamento de infecções urinárias, entéricas e sistêmicas.
· Podem ser usadas em todas as espécies, incluindo carnívoros.
· Exemplos: Sulfametoxazol, sulfafenazol, sulfametoxina, sulfadiazina
- Sistêmicas de ação prolongada.
· Eliminação ultralenta, com meia-vida plasmática variando entre 17 e 150 horas.
· Ideais para carnívoros e são cômodas para administrar.
· Determinam níveis plasmáticos baixos.
· Não penetram no líquido cefalorraquidiano e, na presença de insuficiência renal, podem determinar quadros de intoxicação grave.
· Exemplos: sulfadoxina, sulfametoxipirazina e sulfadimetoxina.
- Uso entérico.
· Baixíssima absorção, tem sua ação restrita ao trato gastrointestinal.
· Depois de ingeridas, são hidrolisadas no lúmen do cólon em sulfanilamida ativa.
· Exemplos: Sulfaguanidina, succinilsulfatiazol e nitrossulfatiazol.
QUINOLONAS
Introdução 
- Bactericidas por inibição da síntese do DNA.
- São classificadas em grupos:
· Primeira geração
· Espectro reduzido - Contra Gram-negativos - Principalmente enterobactérias.
· Ácidos nalidíxico, oxolínico e flumequina.
· Segunda geração (1980)
· Chamadas de fluorquinolonas.
· Ativas contra Gram-negativos.
· Algumas contra Gram-positivos.
· Bases: Enrofloxacina, Norfloxacina, Lomefloxacina, Floroxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Ofloxacina, Esparfloxacina
Fluorquinolonas 
- 2ª geração
- Mais utilizadas.
- Primeiras escolhas para infecções urinárias e Gl Predominância de Gram -
- Boa alternativa para algumas infecções cutâneas, ósseas, articulares e de tecidos moles.
- Uso em infecções por Anaplasma sp e Erlichia canis.
· Terceira geração
· Levofloxacina, esparfloxacina e moxifloxacina.
· Efeitos cardiotóxicos e fototóxicos limitam o uso.
· Quarta geração
· Trovafloxacina.
· Potente atividade contra anaeróbios.
· Graves efeitos colaterais. - Necrose hepática (pode ser fatal)
Mecanismo de ação
- Bactericidas.
- Inibição das topoisomerases bacterianas do tipo I|
· Conhecida como "DNA girase".
· Auxilia no enrolamento da fita de DNA do agente.
Farmacocinética
- Podem ser administradas pelas vias oral, SC, IM ou IV.
- Distribuição ampla.
- Baixa taxa de ligação a PTN's plasmáticas.
- Concentração na urina é muito alta.
· Indicadas para o tratamento de infecções do sistema urinário.
- Metabolismo parcial e são eliminadas pelos rins.
Toxicidade 
- Bem toleradas.
- Reações raras.
· Náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal, reações alérgicas cutâneas, fotossensibilização, cristalúria (pp em animais desidratados) e abortos.
- Teratogênicos.
- Cristalúria - urina alcalina.
· TTO prolongado.
· HIDRATARI!
- Animais jovens:
· Artropatias com lesões irreversíveis na cartilagem.
· São necessárias doses 2 a 5 x > que as terapêuticas para causar lesões.
· Ainda assim, contra-indicadas até 8 meses.
- Felinos:
· Cegueira por degeneração de retina.
· Vulnerabilidade da barreira hematoencefálica.
· Evitar em animais idosos e com IRC.
- Cães com TTO prolongado (> 3 meses).
· Alterações na espermatogênese.
· Atrofia testicular.
Interações 
- AINES (anti-inflamatórios não esteroides)
· Promove excitação do SNC.
- Varfarina.
· Aumento do tempo de protrombina.
· Sangramento.
- Antiácidos, produtos com ferro ou multivitaminicos (Zn).
· Diminui a biodisponibilidade das quinolonas.
Resistência 
- Primeira geração.
· Alta taxa de resistência.
- Segunda geração.
· Frequência relativamente pequena.
· Cuidado com uso indiscriminado.
· Ciprofloxacina: Mais utilizado no mundo no início do século XXI.
- Resistência cruzada.
· Cefalosporinas, cloranfenicol e tetraciclinas.
NITROFURANOS
Introdução 
- Antimicrobianos de amplo espectro.
- Bactericida ou bacteriostático.
· [ ] dependente.
- Raros casos de resistência.
- Uso sistêmico limitado.
· Determina sériasreações adversas.
· Hemorragia, hipersensibilidade, pneumonite com fibrose, urticária, dermatites, hepatotoxicidade, angioedema e neurotoxicidade (ataxia e polineuropatias).
- Três compostos mais utilizados:
· Nitrofurantoína
· TTO de infecções de trato urinário (cães).
· Por VO, absorção rápida, porém, meia vida curta, excreção renal.
· Atravessa barreira hematoencefálica e placentária.
· Contraindicado em nefropatas.
· Furazolidona.
· Propriedades semelhantes.
· TTO de infecções do trato digestivo.
· Nitrofurazona.
· Uso tópico.
· TTO queimaduras, metrites, mastites, etc...
Antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular – betalactâmicos
Introdução 
- Parede celular:
· Fundamental para as bactérias.
· Recobre membrana citoplasmática de bactérias.
· Sustentação, proteção e manutenção da forma.
· Interior hiperosmolar em relação ao meio exterior.
· ATB que inibem a síntese da parede celular: Bactericidas.
· Gram + e Gram -:
- A síntese da parede celular ocorre em 4 etapas:
· Síntese dos precursores dos peptídeoglicanos
· Ácido N-acetilmurâmico
· Transferência para membrana plasmática
· Polimerização em cadeias lineares
· Reações de desfosforilação
· Clivagem da D-alanina terminal das cadeias
· Ação da transpeptidase
· Proporcionando estabilidade e rigidez
Antibióticos betalactâmicos
- Possuem na sua estrutura um anel betalactâmico.
· Penicilinas e Cefalosporinas.
· Ambos interferem na síntese da parede celular.
· São bactericidas.
· Não atuam na parede já formada
· Atuando na fase de multiplicação
- São ATM tempo dependentes
Resistência aos betalactâmicos
- Três fatores determinantes:
· Produção de betalactamases.
· Dificuldade de o ATB penetrar na camada externa da parede.
· Dificuldade de o ATB atingir o sítio de ligação.
- Betalactamases
· Mais importante (cerca de 190 enzimas diferentes).
· Quebra do anel betalactâmico.
· Podem ou não ser específicas.
· Penicilinases ou Cefalosporinases. 
PENICILINAS 
- Mais antigos antibióticos.
- Alexander Fleming – 1928.
· Cultura de Staphylococcus aureus contaminado por fungos.
· Gênero Penicillium.
- Inicialmente extraídas de fungo.
- Atualmente a maioria é semi-sintética.
· Ainda muito utilizado.
- [ ] expressa em Ul: Conversão, 1 mg = 1.666 UI.
Classificação
- Dois grandes grupos
· Naturais (benzilpenicilinas e derivados).
· Semi-sintéticas (todas as demais).
- Crescente meia-vida plasmática
· PENICILINAS G:
· Sódica (4 a 6h).
· Potássica (4 a 6h).
· Procaina (12 a 24h).
· Benzatina (3 a 30 dias).
Penicilinas G – farmacocinética 
- Penicilinas Naturais ou G:
· Utilizadas apenas por via parenteral.
· Inativadas pelo pH gástrico (15% de absorção).
· Latência para atingir níveis terapêuticos:
· Sódica e potássica (30 min)
· Procaína (1 a 3h)
· Benzatina (8h)
· Quanto maior a latência menor a [ ] plasmática.
· Apenas a sódica e potássica pode ser IV.
· Outras: SC ou IM profunda (dor).
· Ampla distribuição.
· Dificuldade de atravessar a BHE.
· Não são biotransformados no organismo.
· Aproximadamente 60% ligada a PTNS plasmáticas.
· Excreção:
· 90% secreção tubular.
· 10%. filtração glomerular.
Penicilina G – espectro de ação
- Penicilinas Naturais ou G:
· Curto espectro.
· Principalmente contra bactérias Gram +
· Streptococcus sp.
· Actinomyces sp.
· Listeria monocytogenes.
· Clostridium sp.
· Sem ação contra Pseudomonas, bactérias produtoras de penicilases e a maioria das Enterobacteriaceae
Penicilinas V
- Também chamada de fenoximetilpenicilina.
- Obtida pela fermentação do fungo.
- Espectro semelhante às penicilinas naturais.
- Resistente ao pH gástrico.
· Pode ser feita VO.
- Eliminação completa após 6h da administração.
Penicilinas resistentes às penicilinases
- Também chamadas de antiestafilocócicas.
- Atuam sobre S. aureus produtores de penicilinases.
· Mastite bovina
- Descobertas no início da década de 60.
- Espectro superior às penicilinas naturais.
- Todas semissintéticas
· Isoxazolilpenicilinas, meticilinas e nafcilina.
 Isoxazolilpenicilinas:
· Oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina.
· Estáveis em meio ácido →Vo.
· Parcialmente biotransformada no figado.
· Eliminação renal.
· Niveis plasmáticos por 4 a 6 horas.
Penicilinas de amplo espectro
- Semissintéticas.
- Todas sensíveis às penicilinases.
- Efeito sinérgico com inibidores das betalactamases.
· Ex.: ácido clavulânico
- Principal grupo – aminopenicilinas.
· Ampicilina e derivados.
· Amoxicilina.
Ampicilina:
· Primeira do grupo.
· Ação em cocos G+ e G- e bacilos G-
· Ácido estável → VO, podendo ser via parenteral.
· Eliminada na forma ativa em urina e bile.
Amoxicilina:
· Semelhante à ampicilina quanto ao espectro de ação.
· Absorção mais efetiva até 90% da dose.
Toxicidade e efeitos adversos
- Pouco tóxico.
· Mesmo em altas doses.
· Atuam em estruturas que não existe em células dos animais.
- Reações alérgicas
· Mais comuns com as penicilinas naturais.
· Forma-se alérgeno completo quando ligada a PTN no hospedeiro
- Altas doses
· Ataxia, excitação e morte (pp// equinos)
- Reações adversas anemia hemolítica e trombocitopenia
CEFALOSPORINAS
- Originada do fungo Cephalosporium acremonium.
- Estrutura semelhante às penicilinas.
- Mesmo mecanismo de ação.
· Bactericidas e tempo dependente.
- Classificação:
· Espectro e distribuição gerações.
· Primeira geração espectro reduzido.
· Variedade de vias de administração.
· Bons resultados clínicos. 
 
Primeira geração
· cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefazolina, cefadroxila, cefadrina, cefalexina
Segunda geração
· cefaclor, cefoxitina*, cefuroxima, cefamandol
Terceira geração
· cefotaxima, ceftizoxima ceftriaxona, ceftiofur, cefixima, cefpodoxima, cefetamet, cefoperazona, ceftazidima
Quarta geração
· cefepima, cefquinoma, cefpiroma
Toxicidade 
- Efeitos adversos são raros.
- Aplicação IM é dolorosa.
· Podem aparecer irritações locais ou abscessos.
- Nefrotoxicidade.
· Associado a aminoglicosideos ou a outras drogas nefrotóxicas.
- O uso na gravidez ainda não está completamente estudado, mas não há registros de efeitos teratogênicos.
Período de carência
OUTROS BETALACTÂMICOS
- Inibidores das lactamases.
- Principal:
· Ácido clavulânico
- Isolado do Streptomyces clavuligerus
- Atividade ATM desprezível.
- Ação somente quando associado às penicilinas.
· Ampicilina, amoxicilina.
· Proporção de 1:2, 1:4 e até 1:15.
Antimicrobianos que interferem na síntese proteica – Bactericidas
AMINOGLICOSÍDEOS 
Introdução 
- ATB produzidos por Streptomyces sp e Micriminispora sp
- Primeiro aminoglicosídeo: Estreptomicina (1943)
- Descoberta por Selman Waksman → primeiro tratamento efetivo contra a tuberculose. Sua pesquisa realizada com os actinomicetos presentes no solo e recebeu em 1952 o Prêmio Nobel da Medicina ou Fisiologia.
Ação 
- Bactericidas de espectro reduzido
- Atuam predominantemente contra G-, embora atue um pouco contra G+
- Agem inibindo a síntese proteica a nível da unidade 30S dos ribossomos
· Eficiência é dose-dependente
- Possuem grande atividade residual
· Possibilidade de administração com intervalos entre doses grandes
Bases
- Amicacina e Tobramicina Pseudomonas aeruginosa.
- Salmonella e Brucella spp Resistentes.
- Estreptomicina e Di-hidro estreptomicina.
· Micobactérias e Leptospira spp
· Menos ativa contra outros MO.
- Amicacina
· Maior espectro do grupo.
· Mais resistente à inativação enzimática da bactéria.
· Menos nefrotóxica.
· Menos ativa contra Streptococcus sp.
Farmacocinética 
- Absorção no TGI VO
· Continuam ativos no intestino.
- Administração parenteral ou tópica.
- Baixa ligação a proteínas plasmáticas (< 25%).
- Não são biotransformados de maneira significativa.
- Excretados via renal na forma ativa.
- Atenção em pacientes com nefropatias!
Resistência
- Três mecanismos:
· Alteração do local de ligação no ribossomo.
· Consequência de mutação cromossômica.
· Subunidade 30S – Incapacidade de ligação.
· Redução da penetração do ATB.
· Também ação mutagênica.
· Alteração na membrana celular (< transporte do AMG).
· Modificação enzimática.· Mais frequente e de maior importância.
· Genes codificadores das enzimas estão nos plasmídeo
· Três grupos enzimáticos:
· Fosfotransferases
· Adeniltransferases
· Acetiltransferases
· Modificam a estrutura dos AMG.
· Impedem a ligação aos ribossomos.
· Um único plasmídeo pode conferir resistência cruzada a outros ATB
Indicações: 
ESTREPTOMICINA: 
· Primeira escolha para Leptospira e Mycobacterium.
NEOMICINA: 
· Infecções tópicas, otológicas, oftalmológicas e digestivas
· Maior toxicidade.
GENTAMICINA:
· Especialmente indicada para infecções renais e septicemias.
· Único AMG que apresenta efeito sobre alguns G+.
TOBRAMICINA:
· Maior índice terapêutico
· Menor risco de toxicidade.
Interações
- Sinergismo com beta-lactâmicos.
- CUIDADO!! Cefalosporinas podem aumentar sua nefrotoxicidade.
 - Diuréticos:
· Tiazidas e furosemida.
· Potencializam efeitos ototóxicos.
Toxicidade
- Principalmente ototoxicidade e nefrotoxicidade.
- Maior [ ] de fosfolipídeos na matriz celular.
· AMG catiônicos atraídos para os fosfolipídios aniônicos.
- Nefrotoxicidade:
· Necrose tubular aguda.
· Deposição.
· Desorganização de organela, morte celular.
· Neomicina > Toxicidade.
· Estreptomicina e Tobramicina < Tóxico.
- Fatores que predispõem à toxicidade:
· Posologia (superior a 7 a 10 dias).
· TTO simultâneo com outros de potencial nefrotóxico.
· Idade (neonatos e idosos).
· Doença renal pré existente.
-Minimizar a toxicidade:
· Menor exposição de tempo (rim) e menor chance de resistência.
· Obs.: Os fármacos atravessam a placenta, podendo determinar lesões otológicas e renais no fetol!!
Efeitos Adversos
- Administração rápida de AMG por via IV:
· Bradicardia e queda da PA.
· Bloqueio dos canais de cálcio.
· Bloqueio neuromuscular.
· Raro.
· Intensidade variável
· Inibição da liberação da Ach
Antibióticos que interferem na síntese proteica - Bacteriostáticos
MACROLÍDEOS
Introdução
- Possuem anel lactônico macrocíclico.
- "Parentes" de anti-helmínticos:
· Milbemicina.
- Limitações na Medicina Veterinária:
· Herbívoros Toxicidade por VO.
· Intramuscular Dor no local.
- Atingem altas [ ] no interior das células (fagócitos).
Bases
- Eritromicina (1952) - Streptomyces erythreus → McGuire e sua equipe.
- Espiramicina.
· Menor espectro de ação.
· Melhor [ ] tissular que a eritromicina.
· Pode ser feita VO
 - Azitromicina.
· Maior espectro de ação. 
· Farmacocinética favorável.
Mecanismo de ação 
- Bacteriostáticos.
- Altas [ ] podem ser bactericidas.
· Tempo e [ ] dependente.
- Ligação próxima ao cloranfenicol.
· Antagonismo.
- Inibem a translocação do RNA transportador
· Interferem na adição de AA na célula.
- Não interferem em células de mamíferos
· 40S e 60S.
Resistência 
- Três mecanismos:
· Modificação no local de ligação.
· Metilação do receptor.
· Resistência cruzada com lincosamidas.
· Efluxo ativo
· Permeabilidade reduzida da membrana celular.
· Enzimas que hidrolisam o anel de lactona.
· Menos comum.
Farmacocinética 
- Bases fracas.
· Bem tolerados → VO
· Exceção da eritromicina.
- Baixa ligação à PTNs plasmática:
· Glicoproteína ácida (18 a 30%).
- Biotransformação.
· Enzimas microssomais hepáticas.
· Desmetilação.
- Eliminação
· 90% biliar.
· Restante via renal.
Toxicidade 
- Efeitos colaterais relativamente baixos.
- Iritação no local de aplicação.
· IM dor.
· IV tromboflebites e periflebites.
 - Distúrbios GI.
· Maioria das espécies
· Diarreia por ação direta do ATB (não indicada p/ ruminantes).
· Cuidado com equinos
Interações 
- Apesar dos cuidados em equinos.
· Eritromicina: indicada nos casos de Rhodococcus equi.
· Associada à rifampina.
- Eritromicina inibe as enzimas microssomais.
· Reduzem a biotransformação de outros fármacos.
· Ciclosporina.
· Digoxina.
· Warfarina.
LICOSAMIDAS
Introdução
- Espectro e mecanismo de ação → semelhantes.
- Principais:
· Lincomicina.
· Isolada de culturas de Streptomyces lincolnensis.
· Clindamicina.
· Semissintético.
· Recente: Pirlimicina (intramamária em bovinos).
- Aditivo na ração.
Mecanismo 
- Bacteriostáticos.
- Altas [ ] e maior tempo bactericida.
Resistência
- Individual ou cruzada com macrolídeos.
- Metilação do receptor > impedindo a ligação.
Farmacocinética
- Alcalinas.
- Lipossolúveis (VO).
- Boa distribuição.
 - Biotransformação (hepática).
 - Eliminação (biliar), menos de 20% pela urina.
Toxicidade 
- Toxicidade.
· Diarreia.
- Equinos
· Administração parenteral ou oral.
· Colite hemorrágica, podendo levar ao óbito,
· Proliferação no cólon de Clostridium resistente.
- Cães e gatos
· Pouco tóxico
TETRACICLINAS
- Amplo espectro, obtidas de fungos do gênero Streptomyces.
· Gram + e Gram –
- Bacteriostáticos.
- Eventualmente pode ligar subunidade 40S.
 - Primeira escolha para o tratamento:
· Rickettsias (principalmente anaplasmose e erliquiose),
· Utilizadas em terapêutica massal
Farmacocinética 
- Bem absorvidas pela via oral.
· Ferro e certas drogas (bicarbonato de sódio, caolim, pectina, subsalicilato de bismuto e outras)
· Podem reduzir absorção por atuarem como quelantes.
- Melhores absorvidas pela via oral são a doxiciclina e a minociclina.
- Outras vias de administração:
· Parenteral IV, IM (muito dolorosa e pode causar edema).
· Tópica, oftálmica e intramamária.
- Distribuição
· Boa distribuição.
· Doxiciclina chega a altas concentrações ao SNC.
· Indicadas para o tratamento de infecções neste local.
· Tropismo por áreas ricas em cálcio:
· Dentes.
· Casca de ovos.
- Metabolismo e eliminação
· Sofrem pouca metabolização no organismo.
· Parece que apenas 30% é metabolizada no figado.
· Excretadas inalteradas pela urina, fezes e leite.
· Tempo dependentes.
· Doxiciclina:
· Não envolve excreção renal.
· TTO de infecções renais. 00 00
Interações
- Sinergismo.
· Doxi + estreptomicina (Brucelose).
· Tilosina (Pasteurelose).
· Polimixinas.
· Facilita a entrada das tetraciclinas na bactéria.
- Antagonismo.
· Ferro e certas drogas (bicarbonato de sódio, caolim, pectina, subsalicilato de bismuto e outras).
Toxicidade 
- Pouco frequentes.
- Irritação do local da injeção (IM), flebite (IV) e irritação gástrica (VO)
- Fotossensibilização.
- Impregnação, em animais jovens, nos ossos (retarda o crescimento e interfere com os processos de reparação óssea) e dentes.
- Deve ser evitado o uso em gestantes.
· Cuidado com o terço médio da gestação.
- Depressão da microbiota normal do trato gastrintestinal, com diarreias e superinfecção.
· Ocorre uma disbiose no TGI
Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
INTRODUÇÃO
Sistema Nervoso Autônomo
- Ação integradora sobre a homeostase corporal: controle das funções viscerais
· Pressão arterial
· Frequência cardíaca
· Motilidade do TGI
· Secreção de glândulas endócrinas
- Centros Reguladores
· Centros medulares
· Núcleos do tronco encefálico
· Hipotálamo
ORGANIZAÇÃO DO SNA
- Simpático x Parassimpático
· Diferença anatômica: neurônios pré-ganglionares
· Neurotransmissores liberados no órgão alvo
SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
Toracolombar Crânio sacral
Neurônio pré-ganglionar curto Neurônio pré-ganglionar longo
Neurônio pós-ganglionar longo Neurônio pós-ganglionar curto
Neurotransmissor final – noradrenalina Neurotransmissor final – acetilcolina
SNA Simpático
- Cadeia de gânglios simpáticos paravertebrais:
· Fibra curta
· Origem: Coluna torácica e lombar (TFa L3)
· Receptores colinérgicos nicotínicos (sinapse ganglionar) - acetilcolina (Ach)
- Neurônios pós-ganglionares
· Fibra longa
- Receptores adrenérgicos (alfa e/ou beta) - noradrenalina e adrenalina
	
ŚNA Parassimpático
- Neurônios pré-ganglionares:
· Fibra longa
· Origem: tronco encefalico e medula espinhal sacral (S2 a S4)
· Receptores colinérgicos nicotinicos - sinapse gangliconar
- Neurônios pós-ganglionares
· Fibra curta
· Gânglios próximos ao órgão alvo
· Receptores colinérgicos muscarínicos - órgão alvo
	
FÁRMACOS COLINÉRGICOS
- Atuamna ação da acetilcolina
Acetilcolina
· Fibras pré-ganglionares do SNA
· Fibras pós-ganglionares do SNA Parassimpático
· Junções neuromusculares
· Contração muscular
Receptores colinérgicos
• Muscarínicos
 • Efetores do SNA Parassimpático
 • 5 subtipos
 • 3 farmacologicamente definidos
 • 2 pouco elucidados
• Nicotinicos
 • Sinapses ganglionares SNA
 • Junções neuromusculares
- Aplicação terapêutica
· Colinérgicos (parassimpatomiméticas):
· Agonistas nicotinicos - sem aplicação terapêutica.
· Agonistas muscarínicos (colinérgicos diretos);
· Anticolinesterásicos (colinérgicos indiretos).
· Anticolinérgicos (parassimpatolíticas):
· Antimuscarínicos.
- Agonistas Muscarínicos
· Colinėrgicos de ação direta
· Atuam em receptores da Ach
· Sem seletividade para os diferentes subtipos de receptores muscarinicos.
· Classificação:
· Alcaloides
· Ésteres de colina.
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