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MAMA ASPECTOS DA NORMALIDADE ANATOMIA A mama é uma glândula sudorípara modificada, formada por um sistema de ductos ramificados a partir do mamilo, os quais se estendem radialmente entre o estroma fibrogorduroso. O sistema complexo de ductos ramificados da mama pode ser dividido em dois grupos: a unidade terminal ductolobular (UTDL) e os grandes ductos. A UTDL consiste em um lóbulo mamário e um ductolobular terminal, representando a porção secretória. A UTDL conecta-se aos grandes ductos, inicialmente um ducto subsegmentar, que termina em um ducto segmentar; o conjunto desses ductos reúne-se em um ducto coletor (ou galactóforo), que emerge no mamilo A UTDL é a unidade anatomofuncional da mama. Também conhecida como lóbulo mamário, é formada por pequenos dúctulos que se reúnem para formar o dúctulo terminal, o qual drena para o sistema ductal extralobular. Quando em intensa atividade secretora, como na gravidez ou na lactação, os pequenos dúctulos do lóbulo são denominados ácinos. Ao redor dos grandes ductos, o tecido conjuntivo é mais celular e possui grande quantidade de fibras elásticas HISTOLOGIA Os ductos e lóbulos são revestidos internamente por dois tipos de células epiteliais, as luminais e as mioepiteliais. A camada mais interna é formada por células luminais, que são colunares e com capacidade de secreção e absorção de fluidos; essas células têm fenótipo epitelial e expressam ceratinas (especialmente 7, 8 e 18), α- lactoalbumina, outras proteínas relacionadas com o leite (p. ex., HMFG) e receptores para estrogênio. A camada externa ou basal é formada por células mioepiteliais, com morfologia variável e com capacidade de expulsão do leite, podendo ser arredondadas ou alongadas As duas camadas de células estão apoiadas em uma membrana basal rica em laminina e colágeno tipo IV e, juntamente com os fibroblastos que as rodeiam, formam a base dos ductos. Além de células diferenciadas, são identificadas também células multipotentes capazes de autorregeneração e longo tempo de vida (células estaminais) e células progenitoras. Estas células localizam-se PATOLOGIA DAS MAMAS entre o mioepitélio e a camada luminal, podendo estar envolvidas na regeneração mamária. O mamilo ou papila mamária tem estrutura especializada e distinta do restante do parênquima. É revestido por epitélio estratificado pavimentoso que se estende até parte do ducto coletor, onde se localiza a transição com o epitélio ductal glandular CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOR: LESÕES INFLAMATÓRIAS E MASTITES Mastite Aguda da Lactação A maioria das infecções agudas da mama ocorre durante a lactação, em especial nas primeiras semanas de amamentação. Nesse período, a mama fica mais vulnerável à penetração de bactérias, principalmente Staphylococcus aureus e estreptococos, através de fissuras e rachaduras no mamilo ou na aréola. A infecção inicial causa mastite aguda, difusa, dolorosa, com aumento de volume da mama, por edema, hiperemia e exsudato neutrofílico. O quadro geralmente regride com uso de antibióticos e drenagem completa do leite. Em alguns casos, a lesão evolui para abscesso, necessitando drenagem cirúrgica. Abscesso Subareolar Abscesso sub ou periareolar recidivante ou mastite periductal pode ocorrer independentemente de lactação, história reprodutiva ou idade. A lesão é mais comum em mulheres adultas, mas pode surgir após a menopausa e em homens, em 90% dos casos em fumantes. Os pacientes apresentam nódulo subareolar, doloroso e edematoso, com episódios recorrentes de fistulização e drenagem de material purulento através do mamilo e da pele da aréola. A patogênese é variada. Em algumas mulheres, ocorre inversão do mamilo por fibrose cicatricial devido a outras lesões, predispondo a metaplasia escamosa dos ductos, dilatação dos mesmos, ruptura e inflamação. Outra possibilidade é tabagismo, que pode causar alteração na diferenciação do epitélio ductal por causa de deficiência de vitamina A e de substâncias tóxicas contidas no tabaco, também favorecendo inflamação. Infecção bacteriana secundária pode ocorrer em qualquer fase da evolução, levando a inflamação aguda. O tratamento do abscesso subareolar é difícil e requer cirurgia extensa para remover o ducto e o trato fistuloso em continuidade, evitando-se a permanência de ductos com epitélio ceratinizado, que pode causar recorrência. MASSA PALPÁVEL, NODULARIDADE E CISTOS Em mulheres pré-menopausa são, em sua maioria, benignas; em mulheres abaixo dos 40 anos, 10% são malignas; e em mulheres com mais de 50 anos, 60% são malignas DESCARGA MAMILAR E ECTASIA DUCTAL Manifesta-se como descarga papilar serosa, sanguinolenta ou amarelada, associada, em 25% das pacientes, a massa palpável e, às vezes, dolorosa. Morfologicamente, caracteriza-se por dilatação progressiva dos grandes ductos, acúmulo de secreção espessa, restos celulares e macrófagos xantomizados. Ruptura dos ductos provoca inflamação estromal periductal, com infiltrado inflamatório rico em linfócitos, plasmócitos e macrófagos e fibrose progressiva. Com a evolução, a fibrose pode causar retração do mamilo e da pele OBS: Microcalcificações tubulares ou anulares em ductos dilatados podem produzir um aspecto característico à mamografia PATOLOGIA DA MAMA PROPEDÊUTICA MAMOGRAFIA Utilizada para rastreio de câncer em mulheres mais velhas e/ou que possuem mama gordurosa ULTRASSOM Exame utilizado para pacientes jovens e/ou que possuem mamas densas e fibrosas É a melhor propedêutica à diferenciação de lesões sólidas e císticas RNM Utilizada para pesquisas de rupturas em próteses e avaliação do carcinoma mamário oculto OBS: O rastreio é feito entre os 50 aos 69 anos da mulher BIÓPSIA CIRÚRGICA EXCISIONAL PUNÇÃO ASPIRATIVA POR AGULHA FINA (PAAF) Realizada em lesões císticas, em que se drena o conteúdo desta. Ela é capaz de definir o diagnóstico, já que provê a informação do tecido e do caráter da lesão (invasivo ou situ) CORE BIOPSY Utilizada em lesões sólidas, de BI-RADS 4/5. Nesta, retira-se um pedaço do tecido BIÓPSIA POR MAMOTOMIA Avalia-se presença de microcalcificação, grau de irregularidade e adensamento estrutural CLASSIFICAÇÃO DE BI-RADS CONDIÇÕES PATOLÓGICAS DA MAMA LESÕES BENIGNAS NÃO NEOPLÁSICAS E NÃO PROLIFERATIVAS ALTERAÇÕES FIBROCÍSTICAS DA MAMA A expressão alterações fibrocísticas abrange um grupo variado de modificações mamárias encontradas na clínica, à mamografia ou em exames histopatológicos. Clinicamente, tais lesões caracterizam-se por massa palpável ou descarga papilar, afetando com maior frequência mulheres entre 30 e 45 anos de idade Atualmente, a expressão alteração fibrocística é utilizada para designar modificações histopatológicas não proliferativas caracterizadas pela presença, isolada ou associada, de fibrose estromal, cistos, metaplasia apócrina e adenose. Sua patogênese envolve desequilíbrio na resposta à estimulação hormonal cíclica e involução senil. A divisão entre alteração fisiológica e doença clínica depende da intensidade e da persistência das alterações As alterações histológicas não proliferativas mais comuns são cistos, metaplasia apócrina e alterações estromais, como fibrose e elastose, tríade que as definem Na imagem, tem-se mama branca (tc fibroso) com lesões císticas múltiplas, cujo comportamento é benigno. À histologia, observam-se células com citoplasma abundante, acidófilo e granuloso e núcleos redondos, regulares, com nucléolos evidentes LESÕES BENIGNAS NÃO NEOPLÁSICAS E PROLIFERATIVAS HIPERPLASIAS EPITELIAIS Hiperplasias epiteliais caracterizam-se por proliferação do epitélio para o interior de ductos ou dúctulos mamários. Em geral, tal alteraçãonão forma massa palpável ou lesão macroscópica, sendo diagnosticada incidentalmente em biópsias por lesões encontradas à mamografia ou por estarem adjacentes a carcinomas. Com base no padrão citológico e de crescimento arquitetural das células proliferadas, as hiperplasias epiteliais são divididas em ductais ou lobulares, sem que isso signifique que tenham origem ou localização em ductos ou lóbulos Hiperplasia ductal consiste em proliferação de células epiteliais (três ou mais camadas) acima da membrana basal dos ductos As hiperplasias ductais são divididas em dois grupos: sem atipias (ou usuais), que possuem risco relativo baixo de desenvolver câncer (1,5 a 2 vezes) e atípicas, que possuem risco relativo alto de desenvolver câncer (3 a 5 vezes) O diagnóstico é histopatológico LESÕES BENIGNAS NEOPLÁSICAS DA MAMA São tumores benignos, neoplasias bifásicas ou tumores fibroepiteliais FIBROADENOMA Fibroadenoma é o tumor mamário mais frequente em mulheres com menos de 30 anos O fibroadenoma apresenta-se como nódulo único, bem delimitado, em mulheres jovens; em pacientes de cor negra, tende a formar lesões múltiplas e bilaterais. Durante a gravidez e no final do ciclo menstrual, pode aumentar de volume por relação hormonal destes períodos Macroscopicamente, o tumor é bem circunscrito, tem consistência elástica e, em geral, mede 1 a 3 cm. Na maioria das vezes, a superfície de corte é lobulada e apresenta pequenas fendas. O fibroadenoma é lesão do lóbulo mamário, sendo formado pela proliferação de tecido conjuntivo e de epitélio, podendo ser pericanalicular e/ou intracanalicular, de acordo com o padrão de crescimento dos elementos epiteliais e do estroma. O fibroadenoma intracanalicular é mais comum e caracteriza-se por crescimento nodular de tecido conjuntivo, em torno e em direção aos canalículos epiteliais, que aparecem comprimidos, como fenda, entre os nódulos de tecido fibroso. O tipo pericanalicular refere-se ao fibroadenoma formado por dúctulos de aspecto normal, dispostos concentricamente, mais numerosos, e circundados por tecido conjuntivo, que não os comprime. Em ambos os tipos, os dúctulos são revestidos por células epiteliais e mioepiteliais É uma lesão fibroepitelial sem característica de infiltração, e com demarcação nítida entre o parênquima adjacente fibroso e o fibroadenoma Há pequeno risco de câncer de mama associado a ele; não de se transformar em um TUMOR PHYLLODES O tumor phyllodes tem grande semelhança com o fibroadenoma, já que é constituído, também, por elementos epiteliais e do estroma. A lesão, no entanto, tem comportamento variado, podendo ser benigna, localmente agressiva (borderline) ou maligna. A faixa etária de acometimento é ampla, com pico na quinta década. Em geral, o tumor é maior do que o fibroadenoma e frequentemente as pacientes têm história de crescimento rápido recente. Como regra, os tumores de comportamento benigno são menores que 4 cm, têm margens expansivas e bem delimitadas, atipia celular estromal mínima ou ausente e menos de três mitoses por 10 campos de grande aumento; aqueles com comportamento maligno são maiores que 4 cm, possuem margens infiltrativas, intensa atipia e mais de três mitoses por 10 campos.. Necrose, predomínio do componente estromal sobre o epitelial, aneuploidia e elevada fração da fase S são outros critérios que sugerem malignidade Para fins práticos, o diagnóstico de tumor phyllodes deve ser acompanhado dos tipos benigno, borderline, cuja margem é permeativa, ou maligno Macroscopicamente, o tumor é firme, apresenta superfície de corte heterogênea e contém fendas com estruturas foliá ceas; áreas císticas são frequentes. Histologicamente, a lesão caracteriza- se por alta celularidade do estroma, proliferação epitelial em forma de projeções do tipo dedo de luva no interior de espaços císticos e crescimento excessivo do tecido conjuntivo em relação ao epitélio. Ainda, tem-se a relação estroma/epitélio alterada, sendo o primeiro predominante Os limites do tumor não são tão definidos como no fibroadenoma, observando-se frequentemente, na sua periferia, projeções neoplásicas digitiformes para o parênquima vizinho, as quais podem explicar a origem de recidivas CÂNCER DE MAMA O carcinoma mamário é a neoplasia maligna visceral mais frequente e a principal causa de morte por câncer em mulheres FATORES DE RISCO ELEVADOS (4X MAIOR) I: Idade superior a 50 anos II: História Familial Especialmente em parentes de primeiro grau e na pré-menopausa BRCA1 e BRCA2 III: Hiperplasia Especialmente se atípica e se associada à história familiar FATORES DE RISCO MODERADO (2 A 4X MAIOR) I: Estimulação Estrogênica Prolongada Nuliparidade, Menarca precoce, Menopausa tardia e Primeira gestação após os 35 anos II: História pessoal de câncer de ovário ou endométrio III: Exposição à radiação ionizante FATORES DE RISCO BAIXO (1 A 2X MAIOR) I: Terapia de Reposição Hormonal II: Obesidade Pós-Menopausa III: Doenças Mamárias ETIOPATOGÊNESE Os principais fatores de risco são hormonais e genéticos. Em termos etiopatogenéticos, os carcinomas da mama podem ser divididos em dois grandes grupos: (a) carcinomas hereditários; (b) carcinomas não hereditários ou esporádicos. Cerca de 90% desses casos são devidos a mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2, ambos genes supressores de tumor. Estas podem aumentar o risco de desenvolver carcinoma de mama e câncer de ovário Os carcinomas associados a mutações no BRCA 1 caracterizam-se por mostrarem-se, em geral, pouco diferenciados e, possuírem margens de crescimento expansivas, terem infiltrado linfocitário e serem negativos para receptores de estrógeno e HER2/neu; e exibirem o fenótipo basal. Embora não existam subtipos histológicos associados ao BRCA 2, tumores com anormalidades nesse gene são comumente positivos para receptores de estrógeno Apesar de grande parte dos carcinomas não hereditários ou esporádicos esteja relacionada com estimulação estrogênica prolongada e tenha uma via carcinogenética que passa por lesões proliferativas (hiperplasias ductais e lobulares, carcinoma in situ e carcinoma invasivo), estudos de genética molecular mostram que esse modelo está simplificado. Mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2 em carcinomas mamários esporádicos (não hereditários) é rara (< 5% dos casos) DETECÇÃO I: Queixas clínicas e alterações no exame físico II: Anormalidades mamográficas III: Achado incidental IV: Investigação de derrames papilares V: Metástases, principalmente axilar e cerebral CLASSIFICAÇÃO Quanto à localização e à extensão, os carcinomas são classificados em in situ e invasor, que, inicialmente, foram divididos em ductal ou lobular Além da morfologia clássica, os carcinomas da mama, especialmente os invasores, são agrupados de acordo com o perfil de expressão gênica e alterações genômicas em grandes subgrupos: I: Tumores Luminais São receptores de estrógeno (RE) e/ou de progesterona (RP) positivos e HER2/neu-negativos De acordo com o índice proliferativo, os tumores luminais são subdivididos em luminais A (baixo índice proliferativo) e B (alto índice proliferativo). II: Tumores HER2/neu Exibem hiperexpressão de HER2/neu e são RE-negativos; III: Tumores com fenótipo basal São RE-negativos, receptores de progesterona negativos e HER2/neu- negativos, também referidos como triplo-negativos CARCINOMA IN SITU Carcinoma in situ é definido como proliferação epitelial maligna restrita aos ductos ou dúctulos mamários, distinguindo-se do carcinoma invasor por não ter invasão estromal. Além da existência de dois tipos distintos, lobular e ductal, diferenças histológicas e de comportamento clínicoreforçam a ideia de que o carcinoma in situ representa um grupo heterogêneo de lesões Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) Com base no padrão arquitetural da neoplasia, a lesão pode ser classificada nos seguintes tipos: comedocarcinoma, cribriforme, micropapilar, papilar e sólido Somente os tipos comedocarcinoma e micropapilar apresentam relevância clínica, o primeiro por se associar mais a focos de invasão e o segundo pela tendência à multicentricidade. Comedocarcinoma (ou carcinoma ductal in situ com comedonecrose) refere-se a tumor de alto grau nuclear, de padrão sólido, associado a área de necrose extensa que ocupa o interior do ducto. Quando extensa, a comedonecrose pode ser visível macroscopicamente como pontos brancos ou amarelados que drenam material necrótico quando se faz a compressão do espécime. A classificação em graus histológicos baseia-se sobretudo no grau nuclear e Highlight Highlight na presença ou ausência de necrose. O grau nuclear é determinado de acordo com o pleomorfismo nuclear, o tamanho do núcleo e a presença de nucléolo Carcinoma Lobular In Situ (CLIS) Representa 10 a 30% dos carcinomas in situ e quase sempre apresenta-se como lesão não palpável encontrada como achado incidental em mulheres na pré-menopausa Histologicamente, o CLIS é multicêntrico e acomete unidades lobulares, que resultam em expansão dos ácinos (+ 50% das unidades), nas quais todos os dúctulos estão distendidos e preenchidos por células pouco coesas e com baixo grau nuclear. As células são pequenas, redondas ou poligonais e com citoplasma bem delimitado, às vezes com aspecto em anel de sinete Até 40% dos pacientes com CLIS desenvolverão câncer de mama invasivo ao longo da vida OBS: Caso acometa menos de 50% das unidades lobulares, tem-se a hiperplasia lobular atípica CARCINOMA INVASOR Trata-se de carcinoma que infiltra o estroma, independentemente da coexistência de componente in situ. Como os carcinomas in situ, também os invasores são divididos em dois grandes grupos: ductais e lobulares. Ao lado disso, alguns subtipos (carcinomas tubulares, medulares, mucinosos) e algumas formas especiais de apresentação (doença de Paget, carcinoma inflamatório) têm grande interesse prático devido ao seu prognóstico distinto Carcinoma Ductal ou Não Especial O carcinoma ductal invasor (sem outra especificação, SOE), que é o tipo mais frequente de câncer da mama, representa um grupo heterogêneo de lesões que se caracterizam pela ausência de achados morfológicos que permitam enquadrá-las em um dos subtipos especiais. O carcinoma ductal tem comportamento mais agressivo do que a maioria dos tipos especiais, com sobrevida de cinco anos em 60% das pacientes O tumor apresenta-se como massa palpável e endurecida.. A lesão é bem visualizada à mamografia e manifesta- se por densidade irregular e microcalcificações frequentes. Macroscopicamente, trata-se de massa relativamente bem individualizada, de forma variável, com superfície de corte amarelada e consistência firme, contendo trabéculas que se irradiam a partir do centro da lesão Microscopicamente, as células formam estruturas glandulares (sem células mioepiteliais), ninhos sólidos, trabéculas ou ilhotas em padrões predominantes ou mistos O grau de formação glandular, o pleomorfismo nuclear e o índice mitótico são parâmetros utilizados em um sistema de graduação com importante valor prognóstico Carcinoma Lobular O tumor tem maior tendência a bilateralidade e taxa elevada de recidiva sistêmica tardia, com metástases em diferentes locais Macroscopicamente, algumas lesões são firmes e estreladas, outras aparecem como “espessamento” difuso da mama. Ao microscópio, as células são relativamente pequenas, homogêneas, com padrão de crescimento difuso, infiltrando-se no estroma em forma de fila indiana, em que as células se dispõem entre as fibras colágenas, às vezes com padrão em alvo Clinicamente, o carcinoma lobular invasor apresenta-se como massa palpável ou lesão difusa (multicêntrica) que produz pouca alteração na textura da mama, não sendo por isso detectada pela mamografia Carcinoma Medular O carcinoma medular corresponde a cerca de 7% dos carcinomas da mama e tem prognóstico um pouco melhor do que o dos carcinomas ductais em geral. Apresenta-se como massa palpável móvel, bem delimitada, com tamanho variável (2 a 5 cm). O aspecto macroscópico reflete essa apresentação clínica, pois o tumor é bem delimitado, lobulado, homogêneo e de consistência macia, podendo ser confundido com fibroadenoma. Histologicamente, a lesão é formada por grupos sólidos de células com núcleos pleomórficos, nucléolos evidentes, estroma escasso e intenso infiltrado linfoide. Células gigantes bizarras, focos de metaplasia escamosa e necrose podem estar presentes. As margens são bem circunscritas OBS: Associado a mutações do BRCA CARCINOMA INFLAMATÓRIO É uma condição clínica e pode aparecer em qualquer tipo histológico, em que o tumor produz sinais que se assemelham a uma inflamação (edema, vermelhidão e calor) Patogênese Embolização maciça dos vasos linfáticos da pele por células neoplásicas (aspecto em casca de laranja) FATORES PREDITIVOS DO CÂNCER DE MAMA Tumores Luminais Possuem o melhor prognóstico e respondem ao tamoxifeno, cujo direcionamento maior é para o receptor de estrógeno Tipo A: Receptor de estrógeno e Receptor de progesterona positivos; HER-2 é negativo. Possui baixo índice proliferativo Tipo B: Receptor de estrógeno positivo; HER-2 é negativo. Possui alto índice proliferativo Tumores HER-2 Respondem ao trastuzumabe Tumores Basais (Triplo-Negativo) Possuem o pior prognóstico e apenas a quimioterapia é uma opção terapêutica DISSEMINAÇÃO DO CARCINOMA MAMÁRIO FATORES PROGNÓSTICOS DO CÂNCER DE MAMA QUESTÃO Você está no internato de ginecologia e obstetrícia e atende uma paciente mulher, 59 anos, G0P0A0. Ela comparece à consulta devido a lesão mamária detectada em exame de mamografia: categoria 5 de bi-rads (vide figura projetada). História de menarca aos 10 anos e menopausa aos 57 anos. Nega história familiar de câncer de mama. Ao exame clínico, foi palpada lesão de consistência endurecida, de tamanho estimado de 2,5cm de diâmetro, em interquadrantes mediais da mama esquerda. PERGUNTAS 1: Qual a interpretação correta para a mamografia da paciente? 2: A paciente apresenta fatores de risco para o câncer de mama? 3: Alguma investigação adicional estaria bem indicada, no caso? 4: Após a biópsia, a paciente foi submetida a mastectomia. Qual seria a histologia esperada para a lesão mamária da paciente? Pense epidemiologicamente 5: Tempos depois, a paciente evolui com as alterações na coluna ilustradas na figura. Qual é a interpretação mais provável para as lesões na coluna? Qual histologia confirmaria sua hipótese diagnóstica? 6: A lesão tumoral da paciente mostrou o aspecto da imuno- histoquímica ilustrado abaixo. Qual a interpretação correta do exame? Qual o significado deste resultado em termos de tratamento e de prognóstico? RESPOSTAS 1: Lesão nodular sólida mal delimitada com bordas espiculadas 2: Menarca precoce, Menopausa tardia e Nuliparidade 3: Biópsia da lesão e imunohistoquímica, em que se testa RE, RP, HER2 (receptor de fator epidérmico de crescimento) e KI67 (índice de proliferação celular) à classificação molecular. 4: Letra C a. Carcinoma Lobular Invasor Células monomórficas em fila indiana b. Carcinoma Mucinoso Blocos de células atípicas imersos em mucina c. Carcinoma Invasivo do tipo Não Especial (ductal) Proliferação de ductos em meio ao estroma adjacente sem células mioepiteliais d. Carcinomade Padrão Medular Blocos de células atípicas em um denso infiltrado linfoide 5: Há nódulos bem delimitados, que sugerem metástase de histologia ductal 6: HER 2 +; Utiliza-se Trastuzumabe