sp1 - Nada será como antes

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1) Descrever as fases do processo de divisão celular por mitose,
identificando os pontos e os mecanismos de regulação.
A mitose (divisão nuclear) corresponde à separação dos
cromossomos e normalmente finaliza com a divisão celular
(citocinese).
No entanto,a mitose gasta, em média, apenas uma hora,
de modo que aproximadamente 95% do ciclo celular, isto é,
aproximadamente 23 horas, são gastos na interfase – o período
entre as mitoses. Durante a interfase, ocorre, de maneira
ordenada, o crescimento celular e a replicação do DNA.
Esta parte é subdividida em três fases: G1, S e G2.
A fase S (síntese) é responsável pela duplicação do material
genético e as fases G1 e G2 recebem este nome por
representarem um intervalo (em inglês, gap), entre a fase S e a
fase M. Durante a fase G1, a célula é metabolicamente ativa e
continua crescendo, mas não duplica seu DNA, processo realizado
na fase S.
Em seguida, na fase G2, o crescimento celular continua e
as proteínas são sintetizadas em preparação para a mitose. Em
determinados pontos em G1 e G2, a célula decide se vai proceder
para a próxima fase ou parar para permitir mais tempo para se
preparar.
Juntas, essas fases, proveem tempo adicional para que a
célula cresça e duplique as suas organelas citoplasmáticas; se a
interfase durasse apenas o tempo suficiente para a replicação do
DNA, a célula não teria tempo para duplicar a sua massa antes de
se dividir e, consequentemente, diminuiria de tamanho a cada
divisão. Além disso, durante essas fases de intervalo, a célula
monitora o ambiente interno e externo a fim de assegurar que as
condições são adequadas e os preparativos são completados,
antes que a célula se comprometa com as principais
transformações da fase S e da mitose.
É fundamental para o desenvolvimento, manutenção do
equilíbrio homeostático dos tecidos e a substituição de células
mortas ou danificadas. Para que ocorra, é fundamental:
➔ Replicação do DNA
➔ Síntese das outras organelas
➔ Partilha igual de DNA e das outras organelas para as
células-filhas por meio da mitose ou citocinese.
O ciclo celular corresponde à sequência de eventos
necessária para a divisão:
➔ G1: fase de crescimento pré-síntese
➔ S: fase de síntese do DNA
➔ G2: fase de crescimento pré-mitótico
➔ M: fase de mitose
As células quiescentes, que não estão se dividindo, estão
no estágio de G0. As células podem entrar na fase G1 a partir de
um estímulo inicial em uma célula quiescente, ou após o fim da
mitose, no caso das células que se replicam de forma contínua.
Cada etapa exige a continuação da etapa anterior e a ativação de
fatores necessários. Caso não haja fidelidade na replicação do
DNA ou deficiência de um cofator, o ciclo é interrompido em
diversos pontos de transição.
● O ciclo celular é composto por quatro fases: G1, S, G2
e M. As fases G1, S e G2 constituem a interface.
● 2 momentos - M (mitose - divisão nuclear/cromossômica
+ citocinese - divisão citoplasmática) e Interfase (G1 + S
+ G2) - crescimento (alta atividade metabólica, produção
proteica em larga escala, reorganização do
citoesqueleto).
● Existe um sistema de controle em três principais pontos
de verificação, que impedem a entrada para a próxima
fase do ciclo até que eventos da fase anterior tenham
sido completados.
● O primeiro ponto é o chamado início, no final de G1 e
permite que a célula confirme o meio favorável para
proliferação antes de passar para a fase S, verificando
pontos importantes: tamanho da célula, integridade do
DNA, disponibilidade de nutriente e sinais moleculares
(fatores de proliferação).
● O segundo ponto acontece entre G2 e M e garante que
as células não entrem em mitose até que um DNA
danificado possa ser reparado. Leva em consideração:
integridade do DNA e replicação do DNA.
● O terceiro ponto ocorre durante a mitose e assegura
que os cromossomos replicados estejam ligados ao fuso
mitótico, antes que o fuso separe os cromossomos e os
distribua para as células-filhas.
Fases da Intérfase
❖ Fase G1:
A fase G1 antecede a fase S, logo, antecede a duplicação
do DNA. Nesse período as células são metabolicamente ativas, e
continuam seu processo de crescimento e aumento de volume,
reiniciando a produção de RNA e síntese proteínas e organelas
citoplasmáticas, que estavam pausadas durante a fase de divisão
celular. Nesse período também ocorre a duplicação dos
centrossomos.
Ao fim desse processo, ocorrem alguns pontos de
checagem, verificando se o processo ocorreu de forma correta. O
principal sinal de parada dado em G1 é ofertado por uma proteína
conhecida como p53. A p53 pode, inclusive, induzir a célula à
apoptose, caso o dano genético seja muito acentuado.
Alterações ou ausência da p53 pode ocasionar o câncer, que
consiste num crescimento de forma descoordenada de células, e
muitas com defeitos no seu funcionamento.
Dito isso, entende-se porquê a fase G1 tem um papel
importante no controle do ciclo celular. Neste período pode-se
definir se a célula continua proliferando ou se retira-se do ciclo e
entra em estado de quiescência (G0). A interrupção temporária
induzida pela presença de danos no DNA, permite que os
mecanismos de reparo atuem antes da replicação na fase S.
★ A fase G1 é o reinício da síntese de RNA e proteínas que
estava interrompida durante a mitose. Ocorre a maior
taxa de síntese de RNA.
❖ Fase S:
É a fase mais importante e longa da interfase. Essa é a
fase responsável pela replicação do DNA. Trata-se, também, de
um ponto de não retorno do ciclo, que leva necessariamente à
divisão celular.
O processo de replicação (ou duplicação do DNA)
consiste na cópia do material genético a partir da ação combinada
de várias enzimas, principalmente a DNA polimerase. Para isso,
ocorre a separação das fitas da dupla hélice do DNA que servirão
como como molde para a produção de uma nova fita.
Toda célula eucariótica diplóide inicia seu ciclo em G1
com uma quantidade de DNA igual a 2n. Durante a fase de
síntese, essa quantidade duplica, passando de 2n para 4n, e assim
permanece até o final da divisão celular (e consequentemente do
ciclo celular), quando é igualmente repartida para as duas
células-filhas. As duas células-filhas formadas serão células 2n.
❖ Fase G2:
A fase G2, corresponde ao intervalo entre a síntese de
DNA e a divisão celular. Nessa etapa, a célula reabastece seu
estoque de energia, continua seu crescimento e sintetiza
proteínas necessárias para a manipulação e movimentação dos
cromossomos. Também ocorre a duplicação de algumas organelas
e o citoesqueleto é desmontado para fornecer recursos para a
divisão celular.
Ou seja, todas as preparações para a fase de divisão
celular devem ocorrer até o fim do G2. E, assim como no G1, ao
final dessa fase também ocorrerão pontos de checagem para
garantir que células com anormalidades não serão divididas e
multiplicadas.
★ Na fase G2 ocorre a síntese de proteínas necessárias
para a movimentação dos cromossomos. Algumas
organelas são duplicadas e o citoesqueleto é desmontado.
★ Depois da interfase, a célula já copiou o seu DNA, de
modo que cada cromossomo no núcleo consiste em duas
cópias conectadas, chamadas cromátides irmãs.
Fase M (Mitose)
★ A fase M (Mitose) envolve a reorganização geral de
todos os componentes celulares e a distribuição entre as
duas células filhas. Possui 6 fases.
❖ Prófase:
Nesta etapa, o envelope nuclear permanece intacto,
enquanto a cromatina é duplicada durante a fase S, que condensa
em estruturas cromossomais definidas, que são as cromátides. Os
cromossomos são a forma como as duas cromátides-irmãs,
conectadas por um centrômero, estão. Os cinetocoros são
complexos proteicos especializados que se formam e se associam
a cada cromátide. Os microtúbulos do fuso mi-tótico vão se
ligando a cada cinetocoro, à medida que os cromossomos são
separados mais adiante, na mitose
★ Os cromossomos começam a se condensar; o fuso
mitótico começa a se formar e parte do nucléolo
desaparece.
❖ Prometáfase:O início da prometáfase é marcado pela desmontagem do
envelope nuclear. Os microtúbulos do fuso se ligam aos
cinetocoros e os cromossomos são puxados pelos microtúbulos do
fuso.
★ Maior condensação dos cromossomos; desmontagem do
envelope nuclear com liberação dos cromossomos; maior
crescimento do fuso mitótico.
❖ Metáfase:
Na metáfase, há o alinhamento das cromátides na “linha
equatorial” do fuso, entre os dois polos. As cromátides alinhadas
formam a placa metafásica. Durante esta etapa, as células podem
ser pausadas, quando os inibidores de microtúbulos são usados.
Testes de cariótipos, utilizados para determinar o número e a
estrutura cromossômica, normalmente, requerem células em
metáfase, devido à facilidade de visualização.
★ Alinhamento dos cromossomos na placa metafásica.
★ Antes de entrar na anáfase ocorre o 3º ponto de
checagem, onde a célula vai verificar se todos os
cromossomos estão na placa metafásica com seus
cinetocoros corretamente ligados aos microtúbulos -
Cinetocoro é um arranjo de proteínas encontrado no
centrômero de cada cromátide irmã que facilita a ligação
dos microtúbulos ao cromossomo - ponto de intercessão.
Quimioterápico - cromossomos mais condensados.
❖ Anáfase:
Aqui, os polos mitóticos são separados mais ainda, como
resultado do alongamento dos microtúbulos polares. Cada
centrômero se divide em dois e os cinetocoros pareados se
separam. As cromátides-irmãs migram na direção dos pólos
opostos do fuso.
★ As cromátides irmãs se separam uma da outra e são
empurradas em direção às extremidades opostas da
célula.
❖ Telófase:
Para finalizar a divisão nuclear, durante a telófase
ocorre o desmonte dos microtúbulos do cinetócoro e a dissociação
do fuso mitótico. Os envelopes nucleares se formam em torno de
cada núcleo, contendo as cromátides. As cromátides se
descondensam em cromatina dispersada ou heterocromatina e os
nucléolos se formam novamente no núcleo das células-filha.
★ Os cromossomos começam a se descondensar; dois novos
núcleos são formados e o fuso mitótico é dividido.
★ Citocinese: divisão do citoplasma para formar duas
células novas - sulco de clivagem.
★ Resultado = 2 células diplóides (2n) - idênticas à mãe.
Regulação do Ciclo
Cada parte do ciclo celular é regulado por um conjunto
diferente de ciclinas. Existem mecanismos de vigilância no ciclo
celular, que servem para detectar danos ao DNA ou aos
cromossomos. Esses pontos estão em partes específicas do ciclo,
e garantem que imperfeições não completem a replicação.
❖ Checkpoint G1-S:
Está presente após a fase de crescimento, e antes da
fase de replicação. Dessa forma, se houver alguma alteração, não
permite que a célula replique este DNA.
❖ Checkpoint G2-M:
Está presente após a fase de crescimento da replicação,
e antes da divisão ocorrer. Esse ponto garante que houve
replicação correta antes da célula se dividir e o dano se tornar
irreversível. Quando as células detectam irregularidades, a
ativação desses Checkpoints retarda a progressão do ciclo celular
e ativam mecanismos para reparar o DNA. Se o dano for tão
grande, que impeça a reparação, há dois caminhos possíveis que a
célula pode seguir: pode sofrer apoptose ou entrar
em um estado de não replicação (senescência). O principal
mecanismo que faz a célula entrar nesse estado de senescência é
dependente do p53.
Quem faz com que as células obedeçam aos comandos e
fiscalizações são os chamados de inibidores de CDK (CDKIs). Eles
fazem isso modulando a atividade do complexo criado entre
ciclinas e CDKs. Existem várias CDKIs diferentes:
➔ Família composta por 3 proteínas chamadas de p21, p27 e
p57 inibem amplamente várias CDKs.
➔ Família de proteínas das CDKI que possuem efeitos
seletivos na ciclina-CDK4 e na ciclina-CDK6. Essas
proteínas são a p15, p16, p18 e p19.
Se houver proteínas de CDKI defeituosas, elas irão
permitir que células com DNA danificado se dividam, resultando
em células-filhas mutantes com potencial para desenvolver
tumores malignos. Logicamente, não só a replicação do DNA deve
ocorrer de forma correta, mas a biossíntese de outros
componentes celulares, como as membranas e organelas. Dessa
forma, quando ocorre sinalização do receptor do fator de
crescimento para estímulo da progressão do ciclo celular, ocorre
também ativação de eventos que alteram o metabolismo celular
que suporta o crescimento. O principal evento é o efeito Warburg
(célula capta mais glicose e glutamina, aumenta a glicólise e
diminui a fosforilação oxidativa - célula cancerosa = modificações
tornam-se fixas).
● Existem proteínas-cinase dependentes de ciclinas (Cdks),
que apesar de estarem presentes nas células em
proliferação durante todo o ciclo celular, são ativadas
apenas em determinados momentos do ciclo.
Existem quatro classes de ciclinas:
★ G1/S ciclinas: ativam as Cdks no final de G1, ajudando a
desencadear a progressão ao início, monitorando a
entrada no ciclo celular.
★ S-ciclinas: se ligam a Ckds após a progressão ao Início e
ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos.
★ M-ciclinas: ativam as Cdks que estimulam a entrada na
mitos na transição G2/M.
★ G1-ciclinas: na maioria das células elas ajudam a regular
as atividades das G1/S-ciclinas.
❖ As Cdks não são apenas reguladas pela ligação das
ciclinas, mas também pela ativação ou inibição por
fosforilação.
❖ Complexos enzimáticos específicos adicionam cadeias de
ubiquitina a ciclina apropriada, que então é direcionada ao
proteassomo para ser destruída. Essa eliminação rápida
de ciclina faz com que a cinase retorne para seu estado
inativo.
❖ As ciclinas são degradadas pela ação de duas ligas de
ubiquitina diferentes, o complexo promotor da anáfase,
ou ciclossomo (APC/C) e a SCF. A SCF controla a
transição entre as fases G1 e S pela degradação das
ciclinas G1/S e proteínas que inibem as Cdks.
❖ Já o APC/C degrada as ciclinas da fase S e mitóticas.
Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma
ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e permitindo que
ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
Como isso funciona? Cdks são quinases, enzimas que
fosforilam (ligam grupos fosfato a) proteínas alvo específicas. O
grupo fosfato ligado age como um interruptor, tornando a
proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a
uma Cdk, isto tem dois efeitos importantes: ativa a Cdk como uma
quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto específico
de proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular
controlado pela ciclina. Por exemplo, Ciclinas G1/S enviam Cdks
para alvos da fase S (promovendo, por ex., a replicação do DNA),
enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M (fazendo a
membrana nuclear se romper). Em geral, os níveis de Cdk
permanecem relativamente constantes por todo o ciclo celular,
mas a atividade das Cdk e as proteínas-alvo mudam à medida que
os níveis das várias ciclinas aumentam e diminuem. Além de
precisar de uma parceira ciclina, as Cdks também devem ser
fosforiladas em um local específico para serem ativadas, e
também podem ser reguladas negativamente pela fosforilação de
outros locais.
A Cdk inativa não fosforilada contém uma região flexível,
chamada de alça T, que impede o acesso dos substratos proteicos
ao sítio ativo onde está ligado o ATP. Quando essa Cdk não
fosforilada está ligada a uma de suas ciclinas, as interações entre
a ciclina e a alça T provocam alteração drástica na posição dessa
região, de modo a expor o sítio ativo da Cdk, que apresenta uma
atividade cinásica mínima. A partir disso, a fosforilação de
ativação na alça T, pela cinase ativadora de Cdk (CAK), provoca
alterações adicionais na conformação do complexo ciclina-Cdk que
aumentam imensamente a afinidade pelos complexos proteicos.
Como resultado, a atividade cinásica do complexo fosforilado é
cem vezes maior do que aquela do complexo não fosforilado,
fazendo com que a proteína ativada avance o ciclo celular e
sinalize a proteína alvo.
Complexosde ciclina-Cdk do sistema de controle do ciclo
celular. As concentrações dos três principais tipos de ciclinas
oscilam durante o ciclo celular, enquanto as concentrações das
Cdks (não mostrado) não mudam e superam as quantidades de
ciclinas. Na fase G1 níveis crescentes de G1 tardia, /S-ciclina
levam à formação de complexos G1 /S-Cdk que promovem a
progressão através da transição de Início. Os complexos S-Cdk
se formam no início da fase S e desencadeiam a replicação do
DNA, assim como alguns eventos mitóticos iniciais. Os complexos
M-Cdk se formam durante G2, mas são mantidos em um estado
inativo; eles são ativados no fim de G2 mitose na transição G2 e
desencadeiam a entrada na /M. Um complexo proteico separado, o
APC/C, inicia a transição metáfase-anáfase.
Nas células normais, existem proteínas que exercem
controle negativo sobre o ciclo celular. Os inibidores de CDK
(CDKls) interagem com as CDKs bloqueando sua atividade. As
CDKIs, como p21 e p16, exercem controle negativo sobre a
proteína pRB por bloquearem a atividade dos complexos
ciclina-CDKs que fosforilam a pRB, promovendo assim a parada do
ciclo celular na fase G1.
O gene supressor de tumor p53 atua como uma das
principais vias de controle do ciclo celular, reparo do DNA e
indução da morte celular por apoptose, ao ativar a transcrição dos
genes p16, GADD45 e BAX. Assim, o gene p53 impede que células
com anormalidades em seu DNA completem o ciclo celular. Ao
parar o ciclo celular em G1 pela ação da CDKI p16, a célula tem a
chance de reparar o dano no DNA antes de dar continuidade ao
ciclo através do gene GADD45. O gene BAX, também ativado pela
p53, induz a apoptose nas células cujo DNA foi irreversivelmente
lesado. Logo, o gene p53 é considerado um "guardião do genoma"
por impedir a transformação neoplásica através de três
mecanismos:
1. interrompendo o ciclo celular em células com DNA
alterado,
2. reparando o DNA e
3. disparando a morte celular programada (apoptose) nas
células cujo reparo do DNA não foi possível.
2) Identificar os fatores que interferem na regulagem da divisão
celular.
Os fatores que interferem na regulagem da divisão
celular são chamados de fatores de crescimento e seus
receptores. Eles estimulam a atividade de genes que são
necessários ao crescimento e à divisão celular. A atividade dos
fatores de crescimento depende da ligação aos receptores
específicos.
Com isso, a expressão de genes pode gerar diferentes
desfechos:
➔ Promover a entrada de células no ciclo celular
➔ Aliviar bloqueios da progressão do ciclo celular,
incentivando a replicação
➔ Evitar a apoptose
➔ Ativar a biossíntese dos componentes celulares
necessários para que uma célula mãe dê origem a duas
células filhas.
De modo geral, os fatores de crescimento são proteínas
que estimulam a proliferação e sobrevivência das células. Contudo,
é preciso lembrar que, ao exercer esse papel, ela pode
desencadear outras atividades na célula, como migração,
diferenciação e capacidade de síntese. Esses fatores são
importantes para as células tanto em estado homeostático,
quanto em lesões, quando células precisam ser substituídas. A
proliferação não controlada pode ocorrer quando a atividade do
fator de crescimento estiver desregulada ou quando as vias de
sinalização estiverem alteradas. Essas vias de fatores de
crescimento contém muitos proto oncogenes, assim, mutações
com ganho de função nesses genes podem convertê-los em
oncogenes capazes de promover proliferação celular irrestrita e
formar tumores.
➔ Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator de
Crescimento Transformante α (TGF-α):
Eles ligam-se aos mesmos receptores e por isso
compartilham muitas atividades biológicas. São produzidos por
macrófagos e células epiteliais. São mitogênicos para hepatócitos,
fibroblastos e células epiteliais.
Mutações ou amplificações ocorrem com frequência em
certo grupo de cânceres, incluindo os de pulmão, cabeça, pescoço,
mama e cérebro. O receptor do ERB-B2 (HER2) é superexpresso
em um subconjunto de cânceres de mama. Muitos desses
receptores foram terapeuticamente bloqueados por anticorpos e
moléculas antagonistas.
➔ Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF):
Possui efeito mitogênico nos hepatócitos e na maioria das
células epiteliais, incluindo as biliares, pulmonares, renais,
mamárias e epidérmicas. Ele auxilia o padrão de diferenciação do
tecido embrionário (morfogênico), promove a migração de células
e estimula a sobrevivência dos hepatócitos. O MET é o receptor,
e é frequentemente superexpresso ou mutante em neoplasias,
especialmente carcinomas renais e papilares da tireóide. Os
inibidores do MET podem ser úteis na terapia contra o câncer.
➔ Fator de Crescimento Derivado da Plaqueta (PDGF):
Existem várias formas desse fator de crescimento.
Todas elas se ligam a dois receptores de superfície celular
(PDGFR α e β). O PDGF estimula a proliferação de fibroblastos,
células endoteliais e células musculares lisas, a síntese de MEX e
é quimiotático para essas células e para as células inflamatória,
promovendo recrutamento dentro de áreas de lesão tecidual e
inflamação.
➔ Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGFs):
★ VEGF-A: principal fator angiogênico após lesões e em
tumores
★ VEGF-B e PIGF: envolvidos no desenvolvimento de
vasos embrionários
★ VEGF-C e VEGF-D: estimulam a angiogênese e o
desenvolvimento de vasos linfáticos (linfangiogênese).
Eles estão envolvidos também na manutenção do
endotélio normal adulto, se manifestando mais intensamente em
epitélios fenestrados (podócitos no rim, epitélio pigmentado da
retina, plexo coróide no cérebro). Ele estimula a angiogênese
através da promoção da migração das células endoteliais, além de
proliferação (brotamento capilar) e formação da luz vascular. Os
VEGFs também provocam dilatação vascular e aumento da
permeabilidade vascular.
Os VEGFs se ligam à uma família de receptores, sendo o
VEGFR-2 o mais expresso no endotélio e mais importante para a
angiogênese. Anticorpos contra o VEGF são aprovados para o
tratamento de vários tumores, como câncer de cólon e rim, já que
precisam da angiogênese para crescer e disseminar. O aumento
dos níveis de VEGFR-1 em mulheres grávidas provoca
pré-eclâmpsia ao retirar o VEGF necessário para manter o
endotélio normal.
Sobre a biologia da carcinogênese *A angiogênese
sustentada é um correlato biológico das neoplasias malignas. Para
isso, destaca-se o papel do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) nesse processo.
Fator de Crescimento do Fibroblasto (FGFs):
Contribuem nos processo de restauração de feridas,
hematopoiese e desenvolvimento.
Fator de Crescimento Transformante β (TGF-βp): Possui 3
isoformas.
➔ TGF β1: mais distribuído. Ativa ou inibe a transcrição
de genes. Tem efeitos múltiplos e frequentemente
opostos, dependendo do tecido alvo e dos sinais
concomitantes. Basicamente, ele controla a formação de
cicatrizes e freia a inflamação que acompanha a
restauração de feridas.
O TGF-β estimula a produção de colágeno, fibronectina e
proteoglicanos, inibindo a degradação do colágeno, por diminuir a
atividade das metaloproteinases da matriz (MMP) e por aumentar
a atividade dos inibidores teciduais das metaloproteinases. O
TGF-β está envolvido não apenas na formação de cicatrizes após
traumas, mas também na fibrose de pulmão, fígado e rins, em
situações de inflamação crônica. Além disso, ele é uma citocina
anti-inflamatória que serve para limitar e encerrar as respostas
inflamatórias, através da proliferação de linfócitos e da atividade
de outros leucócitos. Os modelos animais com ausência de TGF-β
fazem inflamação persistente e difusa.
A probabilidade de mutações pode aumentar quando uma
pessoa é exposta a certos fatores químicos, físicos, biológicos
Radiação Ionizante:
Pode predispor indivíduos ao câncer. A radiação forma
íons nas células do tecido que são altamente reativos, e podem
romper as fitas do DNA, causando mutações.
Substâncias Químicas:São chamadas de “carcinógenos”. Atualmente, os que
mais causam morte são os da fumaça do cigarro.
Irritantes Físicos:
Um exemplo é a abrasão contínua do revestimento do
trato intestinal por alguns tipos de alimentos. O dano aos tecidos
leva à substituição mitótica das células. Quanto mais rápida a
mitose, maior a chance de mutação
Tendência Hereditária:
A maioria dos cânceres requer mais de 1 mutação prévia.
Em famílias que são predispostas ao câncer, presume-se que um
ou mais genes cancerígenos já estejam mutados no genoma
herdado. Dessa forma, menos mutações adicionais precisam
ocorrer para que um câncer surja.
Oncovírus:
HPV, Vírus da Hepatite B e C, Vírus Epstein-Barr, HIV,
Vírus da leucemia de células T, herpes-vírus associado ao sarcoma
de Kaposi (KSHV), Poliomavírus de células de Merkel. Os
mecanismos não são totalmente compreendidos, mas existem duas
formas potenciais.
Vírus de DNA (HPV):
A fita de DNA do vírus pode se inserir diretamente em
um dos cromossomos, causando mutações que levam ao câncer.
Vírus de RNA:
Alguns carregam consigo uma enzima chamada
transcriptase reversa, que faz com que o DNA seja transcrito a
partir do RNA. O DNA transcrito então se insere no genoma da
célula, levando ao câncer.
Carcinogênese viral - oncovírus - tanto vírus de RNA como de
DNA podem induzir ao câncer;
- Rna: retrovírus que possuem a enzima transcriptase
reversa; Possuem oncogenes;
- Dna: fita do dna se insere no cromossomo -> mutação.
Ex: (HPV), Epstein-Barr (EBV), hepatite B (HBV) e o
herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8).
Outros agentes:
A infecção crônica por bactérias resulta em
hiperestimulação linfocitária -> proliferação policlonal de
linfócitos B -> podem sofrer mutações -> vantagem proliferativa
às células -> linfoma.
Carcinogênese química
Desde alimentos naturais até compostos altamente
modificados pelo homem. Atuam sobre o DNA; os genes mais
afetados são RAS e TP53.
-Diretos: agentes que possuem atividade eletrofílica intrínseca;
causam câncer diretamente.
-Indiretos: precisam de estímulo para serem ativados.
Exemplos: Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos; Aminas
aromáticas; Alquilantes; Nitrosaminas; Aflatoxinas; Cloreto de
vinil; Carcinógenos inorgânicos.
Irritantes físicos:
Abrasão contínua do revestimento do trato intestinal por
alguns tipos de alimentos. O dano aos tecidos leva à rápida
substituição mitótica das células; quanto mais rápida a mitose,
maior a chance de mutação.
Carcinogênese por radiação:
São capazes de ativar oncogenes; pode ocorrer anos
após.
As radiações ultravioletas da luz solar, os raios X
(principalmente com o contato frequente), o contato com agentes
químicos e a infecção por alguns vírus podem provocar alterações
na molécula de DNA capazes de modificar a estrutura de um ou
mais genes. Mais tarde, quando essa célula se dividir, transmitirá
para as filhas os genes que sofreram mutação.
Raios ultravioletas - câncer de pele; Melanina é como um filtro.
Estimula linfócitos T supressores a inibir a resposta imunitária.
->Poder deletério à molécula de DNA por atuarem na radiólise da
água o que gera os radicais hidroxila reativos (OH).
Raios ionizantes - eletromagnéticos (X e gama) ou partículas
(partículas alfa e beta, prótons e nêutrons).
->Atravessam matéria orgânica -> colidem com átomos -> liberam
elétrons das moléculas -> radicais livres e íons reativos ->
alterações estruturais no código genético.
->Danos nos anéis de purinas e pirimidinas, perda de bases
nitrogenadas ou quebra das fitas de DNA.
Síndromes hereditárias:
Mutação em células germinativas; neoplasias familiares.
3) Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com o
aparecimento de neoplasias.
Entende-se que o cerne da carcinogênese está nos danos
genéticos não letais. As causas para esse dano inicial (mutação)
podem ser variadas. Um tumor é formado pela expansão clonal de
uma única célula precursora que sofreu um dano genético. Por
essas alterações serem hereditárias, todas as células dentro de
um tumor compartilham do mesmo conjunto de mutações
presentes no momento da transformação.
Existem quatro classes de genes reguladores normais mais
suscetíveis a serem alvos de mutações causadoras de câncer:
➔ Proto-oncogenes promotores de crescimento →
geralmente são mutações que causam um aumento
excessivo em uma das funções do produto genético
codificado, ou confere uma função nova (oncogênica) a
esse produto genético afetado.
➔ Genes supressores do tumor, que inibem o crescimento
→ geralmente são mutações que causam perda de
função. Geralmente esses genes se comportam de forma
recessiva, pois precisam da danificação de ambos os
alelos para a transformação ocorrer.
➔ Genes que regulam a morte celular programada
(apoptose) → podem adquirir anomalias que resultam em
menos mortes e maior sobrevida das células. Essas
alterações incluem ganho de função em genes que
suprimem apoptose e mutações de perda de função em
genes que promovem morte celular.
➔ Genes envolvidos no reparo do DNA → esse tipo de
mutação contribui indiretamente para a carcinogênese,
prejudicando a capacidade da célula de reconhecer danos
não letais. As células adquirem mutações de forma
acelerada, ficando em um estado designado por fenótipo
mutante , marcada pela instabilidade genômica.
A carcinogênese resulta no acúmulo de mutações
complementares de forma gradual ao longo do tempo. As
neoplasias malignas possuem várias características conhecidas
como “marcas registradas do câncer”.
★ Crescimento excessivo
★ Invasividade local
★ Capacidade de formar metástases distantes →
alterações genômicas que alteram a expressão e função
dos genes fundamentais→ fenótipo maligno.
São chamadas de mutações condutoras aquelas que
contribuem para o desenvolvimento de um fenótipo maligno. A
primeira mutação condutora que indica uma célula a ser maligna é
chamada de mutação iniciadora, que costuma ser mantida nas
outras células desse câncer. O desenvolvimento do câncer
necessita que a célula iniciada adquira um número de mutações
condutoras adicionais, que também auxiliam no desenvolvimento
do câncer. O tempo no qual isso ocorre é desconhecido na maioria
dos cânceres. Os cânceres surgem de células semelhantes às
células tronco, chamadas de células-tronco do câncer, que tem
capacidade de autorrenovação e persistência a longo prazo.
Um outro fator que induz a malignidade são as mutações
com perda de função, que mantém a integridade genômica,
principalmente para o desenvolvimento de tumores sólidos. Essas
mutações fazem o genoma ficar instável, com maior probabilidade
de adquirir mutações condutoras e mutações passageiras, que são
mais comuns.
❖ O câncer é, basicamente, uma doença causada por divisão
celular descontrolada. Seu desenvolvimento e progressão
estão normalmente ligados a uma série de alterações na
atividade dos reguladores do ciclo celular;
❖ O crescimento celular descontrolado ocorre em razão de
mutações somáticas ou da herança de uma ou mais
mutações pela linhagem germinativa, seguidas de mais
mutações somáticas.
❖ As células cancerosas, em vez de morrerem, continuam
crescendo incontrolavelmente, formando outras novas
células anormais.
❖ Uma célula normal pode sofrer mutações, que podem
acontecer em genes especiais, os proto-oncogenes.
❖ Os efeitos cumulativos de diferentes agentes
cancerígenos são os responsáveis pelo início, promoção,
progressão e inibição do tumor.
❖ O dano inicial pode ser causado por exposições
ambientais, pode ser herdado de linhagens germinativas
ou pode ser espontânea e aleatória.
❖ Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única
célula precursora que sofreu dano genético, afinal as
alterações do DNA são hereditárias, sendo passadas
para as células filhas e, portanto, todas as células dentro
de um tumor partilham o mesmo conjunto de mutações
que estavam presentes no momento da transformação.
❖ Contudo, durante o processo de progressão, onde se
acumulam alterações genéticas,uma subpopulação celular
pode surgir e apresentar uma determinada alteração
distinta do restante da massa celular tumoral.
❖ Genes reguladores de apoptose podem adquirir anomalias
que resultam em menos mortes e, portanto, maior
sobrevida das células. Essas alterações incluem mutações
de ganho de função em genes cujos produtos suprimem a
apoptose e mutações de perda de função em genes cujos
produtos promovem a morte celular e também em genes
de reparo de DNA.
❖ As células normais requerem uma estimulação pelos
fatores de crescimento para proliferarem. Muitas células
cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os
mesmos fatores de crescimento a que são responsivas,
criando uma alça autócrina.
❖ Um grande número de oncogenes codificam receptores
de fatores de crescimento, dos quais os receptores
tirosina cinases são os mais importantes.
❖ As versões oncogênicas destes receptores estão
associadas com mutações que conduzem à atividade
constitutiva de tirosina cinase independente de fator de
crescimento.
❖ Assim, receptores mutantes liberam sinais mitogênicos
contínuos para a célula, mesmo na ausência de fator de
crescimento no ambiente.
❖ Nas etapas do processo de carcinogênese, cada
modificação genética confere a célula tumoral um tipo de
vantagem, incluindo: sustentação do sinal
de proliferação, evasão dos supressores de
crescimento, resistência a morte celular,
imortalidade replicativa, indução de
angiogênese, mecanismos de metástase…
❖ A sustentação do sinal de
proliferação e a perda do controle do ciclo
celular geralmente ocorrem por mutações
em genes responsáveis pelos pontos de
checagem, permitindo que as células
atravessem esses pontos e dividem-se,
mesmo que as condições requeridas para
esse processo não sejam cumpridas.
❖ A expectativa de vida de uma
célula depende muito do encurtamento dos
telômeros. A enzima telomerase, cuja
função é impedir o encurtamento desses
telômeros, está ativa nas células
germinativas e tumorais.
Angiogênese sustentada Invasão de tecido e metástase
Os telômeros evitam a degradação dos cromossomos.
Um telômero é uma região de sequências repetitivas de
nucleotídios localizadas em cada extremidade de uma cromátide.
Os telômeros funcionam como capas protetoras que impedem a
deterioração do cromossomo durante a divisão celular.
Durante a divisão celular, um pequeno pedaço de primer
de RNA se liga à fita de DNA para iniciar a replicação. No
entanto, como o primer não se fixa no final da fita de DNA, a
cópia está perdendo uma pequena seção do DNA. Com cada divisão
celular, o DNA copiado perde nucleotídios adicionais da região do
telômero. As sequências de nucleotídios fornecidas pelos
telômeros evitam, portanto, a degradação dos genes próximos às
extremidades dos cromossomos. Sem os telômeros, os genomas
perderiam informações progressivamente e seriam cortados após
cada divisão celular. Assim, os telômeros podem ser considerados
para-choques cromossômicos descartáveis que ajudam a manter a
estabilidade dos genes, mas são gradualmente
consumidos durante as repetidas divisões celulares.
Nas células sanguíneas humanas, o
comprimento dos telômeros varia de 8.000 pares de
bases no nascimento até 1.500 em pessoas mais velhas.
Eventualmente, quando os telômeros encurtam para um
comprimento crítico, os cromossomos tornam-se
instáveis e as células morrem. Acredita-se que esse
processo de encurtamento dos telômeros seja uma
razão importante para algumas das mudanças
fisiológicas associadas ao envelhecimento. A erosão
dos telômeros também pode ocorrer como resultado
de doenças, especialmente aquelas associadas ao
estresse oxidativo e à inflamação.
Em algumas células, como as células-tronco da
medula óssea ou da pele, que devem ser reabastecidas
ao longo da vida, ou as células germinativas nos ovários
e nos testículos, a enzima telomerase adiciona bases
às extremidades dos telômeros para que muitas outras
gerações de células possam ser produzidas. No
entanto, a atividade da telomerase é geralmente baixa
na maioria das células do corpo e, após muitas
gerações, as células descendentes herdam
cromossomos defeituosos, tornam-se senescentes e param de se
dividir.
Esse processo de encurtamento dos telômeros é
importante na regulação da proliferação celular e na
manutenção da estabilidade gênica. Nas células cancerosas, a
atividade da telomerase é ativada de forma anormal, de modo que
o comprimento do telômero é mantido, tornando possível que as
células se repliquem continuamente de maneira incontrolável.
Alguns cientistas, portanto, propuseram que o encurtamento do
telômero nos protege do câncer e de outras doenças
proliferativas
4) Defina o que é proto oncogene, oncogene epigenética e gene
supressor de tumor e a sua relação na gênese do câncer.
O processo de formação do câncer é chamado de
carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente,
podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa
prolifere-se e dê origem a um tumor visível.
❖ Proto Oncogenes - genes que participam do controle da
proliferação celular dos tecidos normais. Alterações em
número, estrutura e em atividade originam os oncogenes.
É suficiente apenas 1 alelo alterado. Codificam proteínas
do arsenal celular (fatores de transcrição) e proteínas
que fazem parte do processo de sinalização de
proliferação e sobrevivência celular.
O que são oncogenes? *
❖ Oncogenes - versões mutantes ou superexpressas de
proto-oncogenes que funcionam de forma autônoma sem
exigência de sinais normais de promoção do crescimento.
A epigenética diz respeito a alterações do DNA que não
modificam sua sequência, mas afetam a atividade de um ou mais
genes. Adicionar compostos químicos a genes, por exemplo, pode
alterar sua atividade, sem necessariamente promover mudanças
no DNA. Falhas na metilação do DNA e nas modificações de
histonas estão associadas ao surgimento de diversos tipos
tumorais.
● Proto-oncogenes e gene supressor:
Significado:
- Proto Oncogenes: são genes que ajudam as
células a crescer.
- Oncogene: são genes relacionados com o
aparecimento e crescimento de tumores (malignos ou benignos).
Ele depende da ativação do proto-oncogenes.
- Gene supressor: são genes que suprimem o
desenvolvimento da célula. Aumenta a possibilidade de tumor
quando este gene está inativado.
Regulação:
As alterações genéticas que promovem o desenvolvimento
de câncer ocorrem em duas classes de genes reguladores do
crescimento, que estão presentes em células normais: os
proto-oncogenes, que promovem o crescimento e os genes
supressores de tumor, que inibem o crescimento celular.
Alterações nos proto-oncogenes e nos genes supressores de
tumor podem provocar desenvolvimento de células com
crescimento descontrolado.
Os oncogenes foram primeiramente descritos em genoma
retroviral que induziam tumores em animais. Estes genes foram
chamados de oncogenes virais. Posteriormente, foi descoberto
que os oncogenes apresentavam seqüências muito semelhantes ao
DNA das células normais, chegando-se a conclusão que os vírus
provocam mudanças na seqüência de DNA da célula normal que
foram infectadas. A partir deste achado os genes normais foram
chamados de proto-oncogenes.
Os proto-oncogenes podem transformar-se em
oncogenes através de 2 formas gerais:
1. Mudanças na estrutura do gene, resultando na
síntese de oncoproteínas (produtos genéticos anormais).
2. Mudanças na regulação da expressão do gene,
resultando um aumento ou produção inadequada de proteínas
promotoras de crescimento estruturalmente normais.
Algumas síndromes cancerígenas são causadas por
mutações herdadas dos proto-oncogenes que fazem com que o
oncogene seja ativado. Mas, a maioria das mutações que causam
câncer envolvendo oncogenes é adquirida, não herdada.
Geralmente ativam os oncogenes por:
- Mutação em ponto: o oncogene ras é o melhor
exemplo de mutação em ponto e está associado a um grande
número de tumores humanos. Por exemplo, 90%dos
adenocarcinomas pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon,
endométrio e tireóide e 30% dos adenocarcinomas pulmonares e
leucemias mielóides apresentam este tipo de alteração.
- Translocação cromossômica: o rearranjo do
material genético por translocação cromossômica usualmente
resulta em aumento da expressão do proto-oncogene. O melhor
exemplo de translocação provocando tumor ocorre no linfoma de
Burkitt e resulta no movimento do segmento contendo c-myc do
cromossomo 8 para o cromossomo 14q na banda 32.
- Amplificação gênica: a ativação do
proto-oncogene associada com aumento da expressão de seus
produtos pode resultar da reduplicação do DNA, produzindo
várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais. O caso mais
interessante de amplificação envolve N-myc em neuroblastoma e
c-erb B2 em câncer de mama.
Os oncogenes codificam proteínas chamadas
oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante
várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes
que estão associados a divisão celular e desenvolvimento de
câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de
crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e
proteínas reguladoras nucleares.
Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes)
codificam proteínas que inibem a divisão celular. Por
desempenharem esta função e terem sido descobertos em estudo
de tumores receberam esta denominação. O primeiro gene
supressor de tumor descrito foi o Rb o qual está localizado no
cromossomo 13q14 e está associado ao desenvolvimento do
retinoblastoma, que afeta aproximadamente 1 em 20.000
crianças.
O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente
relacionado aos cânceres humanos. Alterações nestes genes são
encontradas em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon, em
30 a 50% dos cânceres de mama e em 50% dos cânceres de
pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutação no p53 tem sido
encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores
neurogênicos.
Os mecanismos pelos quais os genes supressores de
tumor inibem a divisão celular são pouco conhecidos. Entretanto,
evidências sugerem que os sinais que inibem a divisão celular
originam-se fora da célula e utilizam-se de receptores de
membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas nucleares para
realizarem seus efeitos, como ocorre nos oncogenes.
★ OBS.: Uma diferença importante entre oncogenes e
genes supressores do tumor é que os oncogenes resultam da
ativação de proto-oncogenes, enquanto que os genes supressores
do tumor provocam câncer quando eles são inativados.
❖ Epigenética - Expressão ou inibição de genes
sem ocorrer mutação de DNA. São alterações reversíveis,
hereditárias. Capacidade de ativar ou suprimir alguns genes.
Moduladas por fatores externos.
-Metilação: transferência de radicais metil por ação de
uma DNA metiltransferase; silencia a expressão dos genes.
DNA hipometilado - cromatina ativa;
DNA hipermetilado - cromatina inativa e silenciamento.
-Modificações das histonas: altera a acessibilidade do
DNA aos diferentes fatores que atuam, como as enzimas de
transcrição.
Significado:
É um termo referido como uma extra informação
genética que com ajuda de modificações de cromatina e DNA
ajudam ou inibem determinado genes.
Regulação:
A regulação epigenética é o processo pelo qual a atividade de um
gene é modulada através de modificações covalentes do DNA, de
histonas associadas ao DNA, ou da organização estrutural da
cromatina em que está inserido. Existem três mecanismos
principais de alterações epigenéticas: metilação do DNA,
modificações de histonas e ação de RNAs não codificadores.
Todos estes mecanismos parecem estar interligados para a
organização estrutural da cromatina tornando-a mais acessível ou
não aos fatores de transcrição.
As mudanças epigenéticas são fortemente influenciadas
pelo ambiente. Qualquer alteração ambiental, ataque de
patógenos, tipo de alimentação pode acarretar em mudanças
epigenéticas. O estresse ambiental, incluindo a hibridação e a
poliploidização, são determinantes na ocorrência de variações
epigenéticas.
Sendo assim, a epigenética está intimamente relacionada com o
aumento de variabilidade fenotípica dos indivíduos resultando em
relevante importância para a evolução também.
- Metilação de DNA:
A metilação do DNA está relacionada normalmente ao
silenciamento de genes. Ela ocorre em 70 a 80% nas ilhas CpG que
estão associadas aos promotores gênicos. A conformação da
cromatina relaciona-se com a metilação, ou seja, regiões
altamente metiladas estão associadas à heterocromatização.
A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3)
no carbono 5 da base nitrogenada citosina que é seguida por uma
base guanina. Após a adição do radical metil, a base nitrogenada
metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita
por enzimas DNA-metiltransferases (DNMTs) que podem ser de
3 tipos: DNMT3A e DNMT3B são responsáveis por fazer novas
metilações, enquanto a DNMT1 cuida da manutenção da metilação.
A manutenção feita pela enzima DNMT1 é importante,
uma vez que a desmetilação do DNA pode ocorrer de forma
passiva, ou seja, naturalmente, ao longo das várias etapas da
replicação. Se não houver a atividade da DNMT1, a citosina será
desmetilada.
A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas
que causam a compactação da cromatina, impedindo que a enzima
RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a
expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima
responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a
partir da informação contida na fita do DNA.
Resumindo: As DNA metiltransferases estão envolvidas na adição
covalente de grupos metilo a citosinas, marcando assim o DNA
sem interferir com o emparelhamento entre bases. A metilação
do DNA silencia a expressão de genes interferindo
com a ligação de complexos protéicos responsáveis pela
transcrição.
- Modificações de histonas:
As modificações de histonas melhor estudadas são as
acetilações, fosforilações e ubiquitinações, formando o que
chamamos de código de histonas determinando a conformação da
cromatina.
Nos nucleossomas, os monómeros histónicos expõem as
caudas N-terminal, que estão sujeitas a modificações covalentes
por ação de enzimas modificadoras das histonas. A acetilação das
histonas, consiste na adição de um radical acetil (COCH3) nos
resíduos de lisina das histonas e ocorre por meio da enzima
chamada histona acetiltransferases (HATs). A acetilação das
histonas está geralmente associada a um estado mais ativo da
cromatina (isto é, a níveis mais elevados de transcrição),
inversamente, a desacetilação de histonas, pela enzima
desacetilases (HDACs) retiram o radical acetil, estando
geralmente associada a um silenciamento transcricional de genes.
A metilação de histonas pela ação das metiltransferases
de histonas pode contribuir tanto para a ativação como para o
silenciamento de genes, dependendo da posição da marca de
metilação. A posição e a natureza das modificações das histonas e
as consequências dessas modificações constituem no seu conjunto
o código das histonas. As marcas das histonas são abreviadas e
incluem o nome da histona, a posição da marca,
e a natureza e número de marcas.
Existem muitos genes que codificam enzimas
de modificação de histonas, e as funções
específicas de cada um não estão
completamente caracterizadas. As
modificações das histonas afetam
diretamente a estrutura do nucleossoma.
★ OBS.: Compactação da cromatina = estado menos ativo.
Descompactação da cromatina = estado mais ativo.
- Ação de RNAs não codificantes:
Desde a descoberta do primeiro microRNA em 1993,
nosso conhecimento de RNAs não-codificantes cresceu
exponencialmente. Antes vistos como lixo transcricional, dada a
falta de tradução em proteínas, os RNAs não-codificantes são
hoje conhecidos por desempenhar relevantes papéis biológicos.
Existem diversos tipos de RNAs não codificantes, os mais
proeminentes incluem RNAs longosnão-codificantes, microRNAs
(miRNA) e pequenos RNAs de interferência (siRNA).
A ação de RNAs não codificantes está relacionada ao
silenciamento pós transcricional de genes através do complexo de
silenciamento induzido por RNA (RISC), onde ocorre o bloqueio da
tradução ou degradação de RNAm. Além, da ação bloqueadora da
transcrição, os siRNA podem ser associados à metilação de
seqüências de DNA.
O que são genes supressores de tumor? *
❖ Genes supressores tumorais - reguladores da
proliferação celular, controle de danos ao genoma e impedem o
crescimento descontrolado. Ex: p53 (no braço curto do
cromossomo 17); gene RB cromossomo 17. Para haver
contribuição para a oncogênese terá que haver perda da
expressão/função. Os genes são recessivos, então é preciso
alteração em 2 alelos.
-governantes: agem como importantes freios à proliferação
celular;
Rb: regulador da proliferação. Dentre outras atividades, seu
produto gênico regula o avanço das células através do ponto de
checagem entre G1/S. Passando
a sequestrar o E2F menos
eficientemente, as mutações no
Rb levam ao aumento da
atividade de fator de
transcrição do E2F e as células
podem continuar no ciclo na
ausência de um estímulo do
crescimento.
Polipose Adenomatosa
Colônica (APC): Os genes da
polipose adenomatosa colônica
(APC) são uma classe de supressores de tumor que diminuem os
sinais promotores do crescimento na via de sinalização WNT.
Genes reguladores da apoptose - aumento da
sobrevivência celular. Aumento de genes anti apoptóticos ou
redução de genes pró apoptóticos. Genes que regulam a interação
celular - células neoplásicas x sistema imune. Células neoplásicas x
mesênquima.
** O acúmulo das alterações patogênicas e epigenéticas levam à
proliferação clonal das células cancerígenas e essas adquirem um
conjunto de características que favorecem o crescimento e a
disseminação tumoral.
5) Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura.
● Terminologias importantes:
Hipertrofia - aumento do tamanho da célula.
Hipotrofia/atrofia - redução do tamanho da célula
(diminuição quantitativa dos componentes estruturais).
Hiperplasia - aumento do número de células.
Hipotrofia - diminuição do número de células.
Metaplasia - alteração reversível onde um tipo de célula
adulta, epitelial ou mesenquimal, é substituída por outro
tipo de célula adulta. Exemplo: fumantes (substituição do
epitélio pseudoestratificado cilíndrico ciliado da mucosa
brônquica por epitélio estratificado escamoso - metaplasia
escamosa), metaplasia escamosa na endocérvice do colo
uterino, gastrite crônica (metaplasia intestinal na mucosa
gástrica), entre outros.
Anaplasia - perda da diferenciação celular.
Displasia - mudança do fenótipo celular.
Metástase - é a formação de uma nova lesão tumoral a
partir de outra, mas sem continuidade entre as duas,
disseminação pode ocorrer por via sanguínea ou linfática.
● Neoplasia é uma lesão constituída por proliferação
celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com
perda ou redução da diferenciação, em consequência de
alterações em genes ou proteínas que regulam a
multiplicação e a diferenciação de células.
● Os tumores podem ser classificados de acordo com (1)
comportamento clínico – benigno ou maligno (2) aspectos
microscópicos e (3) origem da neoplasia – epitelial,
mesenquimal ou embrionária.
Classificação de neoplasias:
Neoplasias são classificadas quanto ao comportamento
clínico, aspecto macroscópico e origem.
Nomenclatura:
A nomenclatura dos diferentes tipos de câncer está
relacionada ao tipo de célula que deu origem ao tumor.
Sufixo:
➔ oma: neoplasia benigna.
➔ sarcoma: neoplasia maligna de células de origem
mesenquimal/tecido conjuntivo (osso, cartilagem,
gordura, músculo, vascular). São mais raras.
➔ carcinoma: neoplasias malignas do tecido epitelial de
revestimento interno e externo.
➔ teratomas, -mixomas e -blastomas: neoplasias de
origem embrionária.
Ainda sobre a nomenclatura dos tumores, cabe ressaltar
que, geralmente, além do tipo histológico, acrescenta-se a
topografia. Exemplo: x de pulmão, y de de pâncreas.
A nomenclatura dos diferentes tipos de câncer está
relacionada ao tipo de célula que deu origem ao tumor. Como o
corpo humano possui diferentes tipos de células que formam os
tecidos, o nome dado aos tumores depende do tipo de tecido que
lhes deu origem.
Em relação ao tecido:
Nos tumores benignos, a regra é acrescentar o sufixo
-oma (tumor) ao termo que designa o tecido que os originou.
Exemplos:
★ Tumor benigno do tecido cartilaginoso: condroma.
★ Tumor benigno do tecido gorduroso: lipoma.
★ Tumor benigno do tecido glandular: adenoma.
Em relação a origem embrionária:
➔ Tumores malignos originados dos epitélios de
revestimento externo e interno são denominados
carcinomas; quando o epitélio de origem é glandular,
passam a ser chamados adenocarcinomas.
Exemplos: carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular,
carcinoma sebáceo.
➔ Tumores malignos originados dos tecidos conjuntivos
(mesenquimais) têm o acréscimo de sarcoma ao final do
termo que corresponde ao tecido.
Exemplo: tumor do tecido ósseo – osteossarcoma.
Ainda sobre a nomenclatura dos tumores, cabe ressaltar
que, geralmente, além do tipo histológico, acrescenta-se a
topografia.
Por exemplo:
● Adenocarcinoma de pulmão.
● Adenocarcinoma de pâncreas.
● Osteossarcoma de fêmur.
Exceções:
A nomenclatura dos tumores pode ser feita também
das seguintes formas:
➔ Utilizando o nome dos cientistas que os descreveram
pela primeira vez (ou porque sua origem celular
demorou a ser esclarecida, ou porque os nomes ficaram
consagrados pelo uso).
Exemplos: linfoma de Burkitt, sarcoma de Kaposi e tumor de
Wilms.
➔ Utilizando nomes sem citar que são tumores, como
Por exemplo: doença de Hodgkin; mola Hida- tiforme e micose
fungoide.
Embora os nomes não sugiram sequer neoplasia,
trata-se de tumores do sistema linfático, de tecido placentário
e da pele, respectivamente.
Características:
Diferenciação:
O termo diferenciação refere-se ao grau em que as
células neoplásicas assemelham-se às células normais.
As neoplasias benignas apresentam células bem
diferenciadas ou seja, semelhantes às células do tecido de
origem. As neoplasias malignas apresentam células com grau
variável de diferenciação. As células indiferenciadas são
também chamadas de anaplásicas.
As células anaplásicas apresentam variação de tamanho
e forma. As principais características da células anaplásicas
são:
★ Pleomorfismo
★ Núcleo hipercromático
★ Relação núcleo-citoplasma aumentada
★ Aumento no tamanho e número dos nucléolos
★ Mitoses atípicas.
Ritmo de crescimento:
Geralmente a maioria das neoplasias benignas cresce
lentamente e as malignas crescem rapidamente.
Entretanto, alguns tumores benignos podem
apresentar crescimento mais rápido que tumores malignos.
O ritmo de crescimento depende do tipo de tumor e de
alguns fatores como suprimento sangüíneo e hormonal.
Invasão:
As neoplasias benignas crescem por expansão,
permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou invadir
tecidos vizinhos ou provocar metástase para outros locais. As
neoplasias benignas são geralmente circunscritas por uma
cápsula de tecido fibroso que delimita as margens do tumor.
Devido à cápsula, os tumores benignos formam massas isoladas,
palpáveis e móveis, passíveis de enucleação cirúrgica.
Entretanto, alguns tumores benignos são localmente invasivos e
recidivantes, como os ameloblastomas e mixomas.
As neoplasias malignas são invasivas provocando
destruição dos tecidos adjacentes e podendo desenvolver
metástase regional e à distância. Devido a essa característica
invasiva, é necessária a ressecção cirúrgica de considerável
margem de tecido aparentemente normal, conhecida como
cirurgia radical.
É preciso ressaltar que alguns tipos de câncer evoluem
de uma lesão inicial conhecida como carcinoma in situ. Neste
estágio as células tumorais estão restritas ao epitélio e não
romperam a membrana basalcom conseqüente invasão do
conjuntivo. As ressecções cirúrgicas nesta fase são menores
com um maior índice de cura.
Metástase:
É a principal característica das neoplasias malignas e
a disseminação das células tumorais ocorre através dos vasos
sangüíneos, linfáticos ou cavidades corporais. Todos os tipos de
câncer podem provocar metástases, com poucas exceções como
o carcinoma basocelular de pele e os gliomas (neoplasias de
células gliais do SNC).
O desenvolvimento de metástase diminui de maneira
acentuada a possibilidade de cura dos pacientes.
As principais vias de disseminação são:
➔ Disseminação através de cavidades e superfícies
corporais: Esse tipo de disseminação ocorre quando
células neoplásicas penetram em uma cavidade natural,
como a peritonial. Em casos de carcinomas de ovário
não é raro que as superfícies peritoneais fiquem
revestidas por células neoplásicas. Outras cavidades
corporais podem estar envolvidas como a pleural,
pericardial e subaracnóide.
➔ Disseminação linfática: As células tumorais são
transportadas pelos vasos linfáticos. É a via
preferencial dos carcinomas, e a menos freqüente nos
sarcomas. Os gânglios linfáticos regionais funcionam
como barreiras contra a disseminação generalizada do
tumor, pelo menos por algum tempo.
➔ Disseminação hematogênica: É a via de disseminação
mais utilizada pelos sarcomas, porém também pode
ocorrer nos carcinomas. As artérias são mais
resistentes que as veias a invasão tumoral. Os órgãos
mais acometidos por essa disseminação são o fígado e
o pulmão.
A proliferação celular pode ser controlada ou não
controlada.
No crescimento controlado, tem-se um aumento
localizado e autolimitado do número de células de tecidos
normais que formam o organismo, causado por estímulos
fisiológicos ou patológicos. Nele, as células são normais ou com
pequenas alterações na sua forma e função, podendo ser iguais
ou diferentes do tecido onde se instalam. O efeito é reversível
após o término dos estímulos que o provocaram.
★ A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos
desse tipo de crescimento celular.
No crescimento não controlado, tem-se uma massa
anormal de tecido, cujo crescimento é quase autônomo,
persistindo dessa maneira excessiva após o término dos
estímulos que o provocaram.
★ As neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo)
correspondem a essa forma não controlada de
crescimento celular e, na prática, são denominadas
tumores.
Estadiamento (Sistema TNM):
Independente da fase em que o câncer é detectado, há
necessidade de se classificar cada caso de acordo com a extensão
do tumor. O método utilizado para essa classificação é chamado
de estadiamento e sua importância está na constatação de que a
evolução da doença é diferente quando a mesma está restrita ao
órgão de origem ou quando se estende a outros órgãos.
➔ O estadiamento pode ser clínico ou patológico.
O sistema TNM é a classificação mais usada para os
tumores malignos. Este critério foi estabelecido pela UICC (União
Internacional Contra o Câncer) para determinar a extensão do
crescimento e disseminação das neoplasias malignas.
O sistema TNM está baseado em três componentes: T
(tamanho do tumor primário), N (nódulo regional comprometido) e
M (metástase).
A classificação no sistema TNM tem como objetivos:
★ Ajudar no planejamento do tratamento.
★ Dar alguma indicação no prognóstico.
★ Ajudar na avaliação dos resultados do tratamento.
★ Facilitar a troca de informações entre os centros de
tratamento.
★ A associação dos três fatores T, N e M permite
classificar os tumores em 5 estádios clínicos (0, I, II,
III e IV)
6) Descrever a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico e
tratamento do câncer de colo de útero.
ANATOMIA DO ÚTERO
O colo uterino é a porção fibromuscular inferior do útero. É
de formato cilíndrico ou cônico e mede 3 cm a 4 cm de
comprimento e 2,5 cm de diâmetro. É sustentado pelos
ligamentos cardinais e uterossacrais, que se estendem entre
as porções laterais e posteriores do colo uterino e as paredes
da pelve óssea. A metade inferior do colo uterino, denominada
de porção vaginal, se projeta na parede anterior da vagina e a
metade superior permanece acima da vagina. A porção vaginal
se abre na vagina através de um orifício denominado de
orifício cervical externo.
Conceitos fundamentais:
Epitélio colunar/cilíndrico simples:
É o epitélio característico da região endocervical. É
constituído por uma única camada de células responsáveis
pela secreção de muco cervical.
Epitélio escamoso estratificado não queratinizado:
É o epitélio característico da região da ectocérvice. É
formado por várias camadas de células, o que confere
maior proteção à região. Esse epitélio também reveste os
fundos de saco e vagina em toda sua extensão.
Metaplasia escamosa:
É um processo fisiológico de transformação do epitélio
colunar em escamoso, que origina uma “nova JEC”. Nesse
processo, a nova JEC “desloca” a JEC primitiva para
dentro do canal endocervical. Consequentemente essa
nova JEX exterioriza. Como a metaplasia escamosa é um
processo fisiológico e comum em mulheres no menacme, a
sua presença em um esfregaço de Papanicolau ou no lado
de biópsia do colo uterino não indica nenhum tipo de
tratamento ou de cuidado especial.
Junção escamocolunar (JEC):
O estudo da topografia do colo uterino indica duas zonas:
a ectocérvice e a endocérvice. A ectocérvice é revestida
por epitélio escamoso estratificado não queratinizado. A
endocérvice é revestida por epitélio colunar/cilíndrico
simples. O ponto de encontro desde epitélios denomina-se
junção escamocolunar (JEC). Quando a JEC se localiza no
orifício externo tem-se o colo padrão. A JEC é um ponto
dinâmico, de localização variável, que se modifica em
resposta à faixa etária, gravidez, paridade, menopausa,
traumatismos, infecções e estimulação hormonal. O HPV
tem maior facilidade de infectar células escamosas
imaturas da junção escamo-colunar do colo uterino, em
áreas de ruptura epitelial, estudos indicam que 70% dos
HPVs iniciam na JEC.
Zona de transformação:
Estudos citológicos mostram um terceiro tipo de epitélio.
Corresponde à zona de transformação, onde se vê o
epitélio escamoso entremeado de epitélio colunar,
orifícios glandulares e cistos de Naboth, resultante de
um processo de metaplasia. A zona de transformação
corresponde à região entre a JEC primitiva (original) e a
nova JEC (JEC fisiologicamente ativa). Ou seja,
corresponde à região que sofreu metaplasia escamosa. Em
outras palavras, a ZT é a responsável pela transformação
do epitélio colunar em estratificado pavimentoso.
Ectopia ou ectrópio:
A JEC ativa deslocada para fora do orifício externo do
colo uterino define a ectopia ou ectrópio. Esta alteração
topográfica é clinicamente referida como mácula rubra
durante o exame especular. Como a mácula rubra não é um
achado patológico, não há necessidade de realizar nenhum
exame complementar
➔
➔ HPV é a causa do câncer de colo de útero
➔ Programas de rastreamento são eficazes na
redução de incidência desse câncer, bem como as vacinas
➔ O tipo histológico mais comum é o escamoso, mas a
incidência do adenocarcinoma vem aumentando → dois tipos
histológicos causados pelo HPV
➔ O estadiamento é clínico, mas técnicas radiológicas
podem auxiliar
➔ O tratamento é feito com base no estágio da
doença.
● Estágio inicial (I a IIA): cirurgia radical ou
radioterapia
● Estágio de doença avançada (IIB a IV):
quimiorradioterapia
PATOLOGIA
➔ CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS: é o tipo
mais comum, e suas variantes são as de células grandes
queratinizadas, células grandes não queratinizadas e células
pequenas.
◆ Células Grandes Queratinizadas: células tumorais que
formam ninhos infiltrativos irregulares, com pérolas de
queratina ao centro.
◆ Células Grandes não Queratinizadas: queratinização
de células individuais, mas sem formar pérolas de queratina.
Pequenas Células: inclui:
● Carcinoma de Células Escamosas Pouco Diferenciado:
núcleospequenos e médios, e citoplasma abundante
● Carcinoma Anaplásico de Pequenas Células: é um
termo reservado para lesões semelhantes ao carcinoma de
pequenas células do pulmão. Ele se infiltra de forma difusa e é
constituído de células com pouco citoplasma, núcleos pequenos
redondos ou ovais, cromatina granular e alta atividade
mitótica.
Pacientes com Carcinoma de Células Grandes têm melhor
prognóstico. O mais agressivo é o Carcinoma Anaplásico.
Outras variantes menos comuns do Carcinoma de Células
Escamosas são:
◆ Verrucosos: similar ao condiloma acuminado gigante.
◆ Papilar (de transição): células semelhantes ao epitélio
de transição da bexiga.
➔ ADENOCARCINOMA: acredita-se que o
adenocarcinoma in situ (AIS) seja o precursor. O
adenocarcinoma invasor pode ser:
◆ Puro: tumores heterogêneos, com ampla variedade de
tipos celulares, padrões de crescimento e diferenciação.
A maior parte dos adenocarcinomas são constituídos
de células do tipo endocervical, com produção de mucina. Os
outros tumores são povoados por células endometrióides,
células claras, intestinais ou mistura de mais de um tipo
celular. Em cada tipo, os padrões de crescimento e
anormalidades nucleares variam pelo grau de diferenciação.
Nos tumores bem diferenciados , células cilíndricas altas
revestem as glândulas ramificadas bem formadas e as
estruturas papilares, enquanto células pleomórficas formam
ninhos irregulares e lâminas sólidas em neoplasias mal
diferenciadas.
◆ Misto com Carcinoma de Células Escamosas
◆ Adenocarcinoma com desvio maligno mínimo (adenoma
maligno): tipo bem diferenciado. O padrão glandular
ramificado é semelhante ao das glândulas endocervicais
normais. As célula têm citoplasma mucinoso abundante e
núcleos uniformes, o que pode causar atraso no diagnóstico.
➔ CARCINOMA ADENOESCAMOSO: os maduros são
facilmente identificados, mas os pouco diferenciados ou
imaturos têm maior incidência de metástases para linfonodos
pélvicos.
◆ Carcinoma de Células Vítreas: apresentação pouco
diferenciada. Células com citoplasma abundante, em vidro
fosco, e núcleos grandes. O estroma é infiltrado por
linfócitos, plasmócitos e eosinófilos.
◆ Carcinoma Adenóide Basal
◆ Carcinoma Adenóide Cístico: pode haver metástase
direta para o pulmão.
➔ SARCOMA: o mais importante é o rabdomiossarcoma
embrionário. Ocorre em crianças e adultos jovens.
Há também os leiomiossarcomas, os tumores mesodérmicos
mistos e o adenossarcoma cervical.
➔ MELANOMA MALIGNO
➔ CARCINOMA NEUROENDÓCRINO:
◆ Pequenas Células: agressivo, semelhante ao câncer de
origem brônquica.
◆ Grandes Células
◆ Carcinóide Clássico
◆ Carcinóide Atípico
Esses tumores têm características malignas e com
propensão a metástases, e por isso quando diagnosticados,
geralmente estão disseminados. Os locais mais comuns de
metástases são: osso, encéfalo, fígado e medula óssea.
PADRÕES DE DISSEMINAÇÃO:
➔ Invasão direta do estroma cervical, do corpo, da
vagina e do paramétrio
➔ Metástase linfática
➔ Metástase hematogênica
➔ Implantação Intraperitoneal
EPIDEMIOLOGIA
Excluindo os tumores de pele não melanoma, o câncer
de colo de útero é o 3o tipo de câncer mais incidente entre as
mulheres. Foi estimado para 2022, 16.710 casos novos, o que
representa um risco de 15,38 casos a cada 100 mil mulheres.
➔ Norte: primeiro mais incidente
➔ Nordeste e Centro-Oeste: segundo mais incidente
➔ Sul: quarto mais incidente
➔ Sudeste: quinto mais incidente
-> É o 4° tipo de câncer mais comum entre as mulheres;
-> No Brasil mais prevalente na região Norte e Nordeste;
-> 2
o
em países menos desenvolvidos (83% dos casos) - 3
o
em
mortalidade
-> Idade mediana de diagnóstico: 40 a 59 anos.
A incidência e a mortalidade por câncer vêm
aumentando no mundo, em parte pelo envelhecimento, pelo
crescimento populacional, como também pela mudança na
distribuição e na prevalência dos fatores de risco de câncer,
especialmente aos associados ao desenvolvimento
socioeconômico. Verifica-se uma transição dos principais tipos
de câncer observados nos países em desenvolvimento, com um
declínio dos tipos de câncer associados a infecções e o
aumento daqueles associados à melhoria das condições
socioeconômicas com a incorporação de hábitos e atitudes
associados à urbanização (sedentarismo, alimentação
inadequada, entre outros).
Os tipos de câncer mais frequentes em homens, à
exceção do câncer de pele não melanoma, serão próstata
(29,2%), cólon e reto (9,1%), pulmão (7,9%), estômago
(5,9%) e cavidade oral (5,0%). Nas mulheres, exceto o câncer
de pele não melanoma, os cânceres de mama (29,7%), cólon e
reto (9,2%), colo do útero (7,4%), pulmão (5,6%) e tireoide
(5,4%) figurarão entre os principais. O câncer de pele
não melanoma representará 27,1% de todos os casos de câncer
em homens e 29,5% em mulheres. A distribuição da incidência
por Região geográfica mostra que a Região Sudeste concentra
mais de 60% da incidência, seguida pelas Regiões Nordeste
(27,8%) e Sul (23,4%).
★ OBS.: O câncer de colo do útero manifesta-se a partir da
faixa etária de 25 a 29 anos, aumentando seu risco até atingir
o pico na faixa etária de 50 a 60 anos.
● Fatores de risco câncer de colo de útero e HPV:
- Início precoce da atividade sexual: É um importante
fator de risco. A coitarca precoce (idade menor de 16 anos)
deve ser desestimulada nos primeiros 2 anos após a menarca.
- Número de parceiros sexuais: fator é ainda mais
importante que o início da atividade sexual. Quanto maior o
número de parceiros sexuais, maior a chance de um dos
parceiros ser portador de um vírus de alta risco e,
consequentemente, maior a chance de a parceira desenvolver
uma lesão de alto grau ou um câncer invasor.
- Parceiro sexual> Há um risco quatro a cinco vezes
maior de chance de colo em mulheres que tiveram parceiros
com câncer de pênis. Além disso, parceiros com início precoce
da atividade sexual, com vários episódios prévios de ISTs, com
visitas frequentes a profissionais do sexo e tabagistas,
aumentam a chance da parceira apresentar câncer cervical.
- Outras infecções sexualmente transmissíveis: A
presença de ISTs, como herpes, gonorreia, sífilis ou clamídia,
aumenta o risco de câncer de colo uterino.
- Uso de anticoncepcional: São necessários mais
estudos na área para desvendar a real participação destes
medicamentos na fisiopatologia no câncer de colo de útero.
- Deficiências vitamínicas: No colo uterino, a vitamina A
parece ser um importante fator de manutenção da integridade
do epitélio escamoso. A carência desta vitamina está associada
ao aumento da incidência do câncer de colo, e os níveis séricos
de vitamina A e C tendem a ser progressivamente mais baixos
à medida que a doença se torna mais avançada. De maneira
geral, ambas vitaminas são antioxidantes, logo previnem a
formação de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs).
- Tabagismo: É um importante fator na gênese do
câncer de colo. Está diretamente relacionado com a carga
tabágica, seu mecanismo de ação está diretamente ligado com
o efeito carcinogênico direto da nicotina e cotinina no muco
cervical e com a redução da resposta imune a partir da da
menor atividade das células NK e da redução de IgG e IgA.
- Imunidade: Pacientes HIV positivas, lúpicas,
diabéticas, transplantadas em uso de corticoterapia ou
quimioterapia e/ou radioterapia apresentam comprometimento
da sua imunidade e estão sob maior risco de desenvolver
câncer de colo uterino. Carcinoma invasor de colo uterino para
pacientes HIV positivo é considerado a neoplasia definidora de
caso de AIDS.
- Deficiência de alfa-1-antitripsina: A deficiência de
alfa-1-tripsina é rara e é a única alteração genética associada
ao câncer de colo uterino. É mais comum na raça negra.
- Baixo nível socioeconômico:Todos os fatores de risco
são mais prevalentes em mulheres de nível socioeconômico
mais baixo, o que, somado as dificuldades de acesso aos meios
de diagnóstico precoce, confere a esta população uma alta
incidência da doença.- Multiparidade
- Desnutrição.
- Má higiene genital.
- Agentes químicos.
- Exposição à radiação ionizante.
FISIOPATOLOGIA
O câncer do colo do útero tem como causa quase
exclusiva a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV), cujo
desenvolvimento leva a transformações intra epiteliais
progressivas, seguindo 4 etapas (transmissão do HPV,
persistência do vírus, progressão de um clone de células
infectadas para uma lesão pré-cancerosa e invasão).
O HPV infecta as camadas basais do epitélio através
de pequenas abrasões. O vírus replica o genoma epissomal em
baixos números nas células basais, com multiplicação viral ativa
e expressão de genes estruturais (L1 e L2) apenas no epitélio
diferenciado, o que ajuda o HPV a escapar da resposta
imunológica. Ele estimula a multiplicação das células, até
mesmo nas camadas diferenciadas superiores do epitélio.
Portanto, ele leva à hiperplasia, resultando em lesões mucosas
brancas hiperplásticas ou verrugas exofíticas ou endofíticas
na pele.]
O HPV é necessário para a oncogênese do colo do
útero, mas outros cofatores, como o uso de contraceptivos
orais e o fumo, também são importantes. As proteínas E6 e
E7 dos tipos altamente oncogênicos, HPV-16 e 18, podem
imortalizar as células em cultura. A proteína E6 se liga a p53,
impedindo a apoptose após o dano do DNA, enquanto a
proteína E7 se liga ao pRb, ignorando o ponto de verificação
G1/S, permitindo a progressão do ciclo celular e a replicação
contínua.
● Neoplasia do colo de útero:
A maioria dos tumores de colo do útero é de origem
epitelial e é causada por subtipos oncogênicos de HPV.
Durante o desenvolvimento, o epitélio colunar mucossecretor
da endocérvice é unido ao revestimento epitelial escamoso da
ectocérvice no óstio do colo do útero. Com o início da
puberdade, a junção escamocolunar sofre eversão, tornando o
epitélio colunar visível na ectocérvice. As células colunares
expostas, no entanto, eventualmente sofrem metaplasia
escamosa, formando uma região denominada zona de
transformação, onde muitas vezes surgem tumores.
O HPV, o agente etiológico da neoplasia cervical,
possui tropismo pelas células escamosas imaturas da zona de
transformação. A maioria das infecções por HPV é transitória
e eliminada em poucos meses pela resposta imune do
hospedeiro. No entanto, um subconjunto de infecções persiste
e algumas delas causam lesões intraepiteliais escamosas
(LIEs), lesões precursoras a partir das quais a maior parte dos
carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolve.
Como a maioria dos outros vírus de DNA, o HPV usa as
DNA polimerases das células hospedeiras para replicar seu
genoma e produzir virions. Os virions são liberados na
superfície da mucosa escamosa, mas, em circunstâncias
normais, a maturação das células escamosas é acompanhada
pela parada da replicação do DNA, o que evita a produção de
vírus. O HPV “resolve” esse problema através da ação de duas
oncoproteínas virais, E6 e E7.
As proteínas E6 e E7 das variantes de “alto risco” do
HPV inibem p53 e RB, respectivamente, dois potentes
supressores de tumor que atuam inibindo a divisão de células
escamosas à medida que sofrem maturação. Deste modo, as
oncoproteínas E6 e E7 possuem um papel central no ciclo de
vida do HPV e explicam, em grande parte, a atividade
carcinogênica do HPV no colo do útero e em outros locais que
são susceptíveis a infecção por HPV.
As variantes do HPV são classificadas como tipos de
alto ou baixo risco com base em sua propensão para induzir a
carcinogênese. A infecção por HPV de alto risco é o fator de
risco mais importante para o desenvolvimento da LIE, a qual
pode progredir para carcinoma. Duas viroses de HPV de alto
risco, tipos 16 e 18, são responsáveis por aproximadamente
70% dos casos de LIE e carcinoma cervical. Em geral, as
infecções por tipos de HPV de alto risco são mais propensas a
persistir, o que é um fator de risco para o desenvolvimento de
carcinoma. Esses subtipos de HPV também apresentam
propensão a se integrar ao genoma da célula hospedeira, um
evento que está ligado à progressão para carcinoma.
Variantes de HPV de baixo risco (p. ex., tipos 6 e 11)
estão associadas ao desenvolvimento de condilomas do trato
genital inferior; em contraste, expressam variantes E6 e E7
com atividades diferentes ou mais fracas e não se integram ao
genoma do hospedeiro, permanecendo em vez disso como DNA
viral epissômico livre. Apesar da forte associação da infecção
pelo HPV com o câncer do colo do útero, o HPV não é
suficiente para conduzir o processo neoplásico. Como
mencionado anteriormente, as lesões precursoras de alto grau
infectadas por HPV não progridem invariavelmente para
câncer invasivo. Diversos outros fatores tais como o estado
imune e hormonal, bem como a coinfecção por outros agentes
sexualmente transmissíveis são suspeitos de desempenhar um
papel na carcinogênese. Coletivamente, esses fatores
favorecem a aquisição de mutações somáticas que envolvem
tanto os oncogenes como os genes supressores de tumores. A
integração viral parece contribuir para a transformação de
duas maneiras:
1. A integração sempre interrompe um gene do HPV que
regula negativamente a E6 e E7, o que leva à sua expressão
aumentada.
2. Às vezes o HPV se integra próximo a um oncogene de
célula hospedeira, como o MYC, levando também a sua
superexpressão.
A carcinogênese relacionada com o HPV se inicia com
a alteração epitelial pré-cancerosa denominada LIE, que
geralmente precede o desenvolvimento de um câncer evidente
por muitos anos, por vezes décadas. Em consonância com essa
ideia, a incidência da LIE atinge o ponto máximo por volta dos
30 anos de idade, enquanto que o carcinoma invasivo atinge seu
ponto máximo por volta dos 45 anos de idade.
● Carcinoma invasivo do colo do útero:
Os carcinomas do colo do útero mais comuns são os
carcinomas de células escamosas (75%), seguidos pelos
adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos mistos (20%),
além dos carcinomas neuroendócrinos de pequenas células
(menos de 5%). Todos esses tipos de carcinomas estão
associados ao HPV. Curiosamente, a proporção relativa dos
adenocarcinomas tem aumentado nas últimas décadas devido à
redução da incidência de carcinoma escamoso invasivo e à
detecção deficiente de lesões glandulares pelo exame de PAP.
O carcinoma de células escamosas tem um pico de
incidência por volta dos 45 anos de idade, de 10 a 15 anos após
a detecção da LIE precursora. Como já foi discutida, a
progressão da LIE para carcinoma invasivo é variável,
imprevisível e requer infecção pelo HPV, bem como mutações
nos genes supressores de tumores e nos oncogenes. Os
fatores de risco para a progressão incluem o tabagismo e a
infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), sendo
que este último achado sugere que a vigilância imune possui um
papel na prevenção da progressão da lesão. Embora os fatores
de risco possam auxiliar na identificação dos pacientes que
tendem a evoluir da LIE para carcinoma, a única maneira
confiável de monitorar o curso da doença é através do exame
físico regular associado ao exame de PAP e à biópsia de lesões
suspeitas.
- Estadiamento:
O estadiamento do câncer do colo uterino é clínico e
envolve os seguintes métodos: exame ginecológico (exame
especular, toque vaginal e toque retal), colposcopia, exames
histopatológico, métodos de imagem (radiografia de tórax,
ultrassonografia, tomografia computadorizada ressonância
magnética), cistoscopia e retossigmoidoscopia.
A Federação Internacional de Ginecologia e
Obstetrícia (FIGO) alterou os critérios para carcinoma
microinvasor 5 vezes desde 1960. Em 1994, ela adotou a
classificação que considera Ia1 e Ia2 como carcinomas micro
invasores do colo uterino, que permanece até os dias atuais. O
aspecto mais controverso da definição é se as pacientes com
envolvimento do espaço linfovascular devem ser excluídas ou
não. Até o presente momento, a invasão do espaço
linfovascular não altera o estadiamento,embora altera a
conduta.
Classificação do estadiamento do câncer de colo
uterino (FIGO):
Estádio 0: carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial.
Conduta: conização.
Estádio I: carcinoma restrito ao colo uterino.
IA: a invasão do estroma é limitada à profundidade de 5 mm e
extensão de 7 mm. IA1: invasão até 3 mm em profundidade e
extensão até 7 mm.
1) Conduta para invasão maior ou igual a 3 mm, sem
invasão do espaço vascular linfático:
-Se há desejo de engravidar: conização.
-Se não há desejo de engravidar: histerectomia tipo I.
2) Conduta para invasão maior ou igual a 3 mm, com
invasão do espaço vascular linfático:
-Se há desejo de engravidar: traquelectomia radical com
dissecção dos linfonodos pélvicos.
-Se não há desejo de engravidar: histerectomia tipo II com
dissecção dos linfonodos pélvicos.
IA2: invasão entre 3-5 mm de profundidade e extensão até 7
mm. Envolvimento do espaço vascular ou linfático não altera o
estadiamento.
Conduta: se há desejo de engravidar: traquelectomia +
linfadenectomia pélvica.
: se não há desejo de engravidar: histerectomia tipo II com
dissecção de linfonodos pélvicos.
IB: a lesão invasiva é maior que 5 mm de profundidade e maior
que 7 mm em extensão.
-Conduta: se há desejo de engravidar: traquelectomia radical +
linfadenectomia pélvica.
: se não há desejo de engravidar: histerectomia tipo III com
dissecção de linfonodos pélvicos ou quimiorradioterapia.
Estádio II: carcinoma estende-se além do colo, mas não há
extensão para a parede, ou seja, o carcinoma acomete a
vagina, mas não o terço inferior.
IIA: invasão da vagina, sem atingir seu terço inferior, e
ausência de comprometimento parametrial.
-Conduta: histerectomia tipo III com linfadenectomia pélvica
e aórtica lateral ou quimiorradioterapia primária.
IIB: acometimento visível do paramétrio, mas sem atingir a
parede pélvica.
-Conduta: quimiorradioterapia primária.
Estádio III: o carcinoma estendeu-se até a parede pélvica.
Ao exame retal, não há espaço livre de câncer entre o tumor e
a parede pélvica O tumor acomete o terço inferior da vagina.
Todos os casos de hidronefrose ou rim não funcionante devem
ser incluídos, desde que excluídas outras causas.
IIIA: extensão do terço inferior da vagina, mas não à parede
pélvica, se houver comprometimento parametrial.
-Conduta: quimiorradioterapia primária.
IIIB: extensão à parede pélvica ou hidronefrose ou rim não
funcionante.
-Conduta: quimiorradioterapia primária.
Estádio IV: o carcinoma estendeu-se além da pelve
verdadeiramente ou há acometimento visível da mucosa da
bexiga ou do reto.
IVA: disseminação do tumor para órgãos adjacentes (bexiga e
reto).
-Conduta: quimioradioterapia primária ou exenteração
primária.
IVB: disseminação para outros órgãos.
-Conduta: quimioterapia +/- radioterapia adjuvante.
QUADRO CLÍNICO
● HPV - forma icosaédrica, genoma circular, dupla
hélice de DNA, recoberto por capsídeo;
● Entrada: via endocitose, por vesículas cobertas por
clatrina; se direcionam para o núcleo;
● Tropismo pelas células escamosas imaturas da zona de
transformação ou através de microlesões; a proliferação
começa para cima e depois desce atingindo a membrana basal;
● Tipos: Carcinoma de células escamosas (80 a 90%) e
adenocarcinoma (10 a 20%).
● Infectam conjuntivas, cavidade oral, laringe, árvore
traqueobrônquica, esôfago, bexiga, ânus, canal anal e trato
genital inferior.
● Existem mais de 150 subtipos de HPV. Cada subtipo
do vírus tem atração por uma determinada área do corpo. Por
ex., o HPV- 2 e o HPV-4 estão associados às verrugas comuns
de pele, enquanto o HPV-1 provoca verrugas que acometem
preferencialmente as plantas dos pés. Já o HPV-6 e o HPV-11
estão relacionados ao desenvolvimento das verrugas genitais.
● O câncer do colo uterino pode ser provocado por até
13 subtipos, mas a maioria dos casos ocorre quando a mulher
se infecta com o HPV-16 ou o HPV-18.
● Baixo risco - não oncogênicos - surgimento de
verrugas = condiloma acuminado - 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70,
72, 81, CP6 108;
● Alto - Oncogênicos - 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
● Cerca de 70% dos casos de câncer do colo de útero
são provocados por apenas 2 subtipos, 50% pelo HPV-16 e 20%
pelo HPV-18. O HPV-16 também está por trás da maioria dos
casos de câncer anal, peniano, vaginal, vulvar e de alguns tipos
de câncer da orofaringe, sendo este, portanto, o subtipo de
papilomavírus humano mais perigoso, tanto para homens quanto
para mulheres.
->Maior produção de estrogênio -> eversão -> epitélio colunar
-> escamoso = JEC suscetível à mutação;
Baixo risco - sem integração ao DNA celular - forma
epissomal;
Alto risco- se integram ao genoma da célula hospedeira -
expressa oncoproteínas:
->Ocorre bloqueio da expressão de E2 do genoma viral que
reprime as sequências E6 e E7 do vírus.
-> E6 se associa à p53 -> ubiquinina -> proteólise
->E7 se liga à pRb (Sítio de ligação de fatores de transcrição
E2f). Isso libera o E2F -> estimula a proliferação celular.
->pE6 ativa a telomerase, enquanto a pE7 inativa a p21, está
inibidora do complexo CDK4/ciclina; com isso, há estimulação
da divisão celular.
->Proteínas responsáveis pela replicação do DNA do HPV
dentro da célula:
E1 e E2.
->E4- maturação viral, alteração da matriz intracelular e
liberação de novas partículas virais.
->E5 - estimulando a proliferação celular e impedindo a
apoptose.
->L1 e L2 - codificam as proteínas virais nos capsídeos.
->E1, E2, E4 e E5 - ampliação do genoma do HPV
● HPV + fatores de risco = processo neoplásico;
● Fatores de risco: pouca idade da sexarca, parceiros
múltiplos, tabagismo e história de DST (herpes; HIV),
tabagismo e nutrição.
● Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG)
não progride diretamente para carcinoma invasivo; regride
espontaneamente. LIEAG - pode evoluir para carcinoma.
● Incidência da LIE -> 30 anos de idade; Carcinoma
invasivo -> 45 anos.
● Lesões pré - cancerosas/atipias: neoplasia intraep.
cervical I - 1/3 da espessura epitelial; NIC II 2/3 epitelial e
NIC III toda a espessura epitelial;
Disseminação por contiguidade (órgãos adjacentes)
- Paramétrios - extensão lateral
- Vagina - extensão inferior
- Útero - extensão superior
- Órgãos adjacentes: bexiga e reto - anterior e
posterior
Disseminação linfática:
- Linfonodos regionais
- Obturatórios
- Ilíacos
- Para aórticos
Disseminação Hematogênica:
- Metástases à distância (pulmões, fígado e ossos)
É preciso compreender a fisiopatologia de muitas
doenças para estabelecer o correto diagnóstico e a
terapêutica mais adequada. Com relação ao Câncer de Colo de
útero sabemos que a infecção viral pelo HPV acaba
ocasionando a integração do genoma viral com o genoma celular
do hospedeiro, levando a disfunção de um importante gene
reparador da fita de DNA, a ausência desse gene leva ao
surgimento de uma falha na replicação do material genético,
consequentemente um dano celular e o surgimento das
neoplasias, esse gene que é um importante “general” da
homeostase do ciclo celular é: * p53
Em relação a infecção pelo HPV e o desenvolvimento de Câncer
de Colo Uterino:*
- Os HPVs oncogênicos infectam as células basais
imaturas do epitélio escamoso em áreas de ruptura epitelial ou
células escamosas metaplásicas imaturas presentes na junção
escamocolunar.
- As lesões intraepiteliais de baixo grau (LSIL)
refletem a manifestação citológica da infecção pelo HPV e
regridem em boa parte dos casos.
● O tumor de colo uterino se apresenta na sua fase
inicial de uma forma assintomática ou pouco sintomática -
Sintomas nos estágios avançados.
● O câncer cresce localmente atingindo a vagina,
tecidos paracervicais e paramétricos, com isso, podendo
comprometer bexiga, ureteres e reto.
● Paciente pode referir dor e secreção vaginal
amarelada fétida e até sanguinolenta, ciclos menstruais
irregulares, sangramento pós-coital (sinusorragia) e dor no
baixo ventre. Sinais de compressão venosa, linfática, neural e
ureteral.
● Nos estádiosmais avançados, a paciente pode referir
dor no baixo ventre mais importante, anemia – pelo
sangramento -, dor lombar – pelo comprometimento uretral -,
hematúria, alterações miccionais – pela invasão da bexiga -,
alterações no hábito intestinal – pela invasão do reto.
Os HPV-16 e HPV-18, que são aqueles mais relacionados ao
câncer do colo do útero, não costumam provocar sintoma
algum. A imensa maioria das mulheres contaminadas com o
papilomavírus humano nem sequer desconfia que tenha o vírus.
O diagnóstico da infecção ocorre geralmente através do
exame ginecológico preventivo.
As lesões intraepiteliais cervicais e o câncer de colo uterino
em fases iniciais podem ser totalmente assintomáticos ou
podem manifestar-se por corrimento vaginal, dor e perda
sanguínea anormal. Essas queixas são frequentes na clínica
ginecológica. Portanto não há sintomas específicos. A
hemorragia vaginal é o sintoma mais comum em pacientes com
câncer cervical. A perda de sangue normalmente não está
associada ao período menstrual e ocorre muitas vezes durante
ou após o coito (sinusiorragia). Na pós-menopausa, comumente
surge como metrorragia (hemorragia uterina em intervalos
irregulares).
Queixas e corrimento vaginal fétido e dor, geralmente
encontradas em estágios mais avançados do câncer do colo
uterino, resultam de processo inflamatório, associado ou não à
infecção secundária. Em casos mais avançados, a extensão
para a parede pélvica pode causar dor ciática ou dor lombar
associada à hidronefrose. O envolvimento metastático dos
linfonodos ilíacos e paraaórticos pode se estender para as
raízes nervosas lombossacrais e também provocar dor lombar.
A invasão retal ou vesical no estágio avançado da doença pode
produzir sintomas retais ou urinários (hematúria e
hematoquezia).
➢ TRATAMENTO
Lesões intraepiteliais:
● O objetivo do tratamento é a eliminação de toda a
zona de transformação do colo uterino, incluindo os tecidos
anormais. Isso pode ser atingido por meio de excisão ou de
ablação do tecido, excisão eletrocirúrgica por alça, conização a
laser e conização a frio.
● Pacientes com diagnóstico de NIC 1 podem ser
mantidas e observação. Mulheres com diagnóstico de LSIL
devem repetir o exame citopatológico em 6 meses. Se a
citologia for negativa em dois anos consecutivos, o paciente
retorna a rotina trienal. Se uma das citologias no período de
um ano for positiva, paciente realiza colposcopia.
● NIC 2 e 3 fazem tratamento por excisão ou ablação.
● O tratamento a ser seguido depende do diagnóstico
no exame preventivo, podendo englobar desde apenas a
realização de preventivo a cada 6 meses (lesão de baixo grau)
até uma intervenção cirúrgica. Quando detectadas lesões de
baixo risco, recorre-se a um tratamento farmacológico ou com
laser. Deve-se proceder excisão ou radioterapia curativa, se
não houve disseminação para os paramétrios ou além deles.
• Radioterapia e quimioterapia se há disseminação para
os paramétrios ou além deles.
• Quimioterapia para câncer metastático e recorrente.
Quando já detectadas lesões de alto risco, o tratamento
segue a classificação do estadiamento, em que:
• A partir de caso de IA1 (lesão restrita ao colo do
útero, com medida de invasão estromal, 3 mm em
profundidade): indicada a conização e até a histerectomia
simples (dependendo se não houver desejo reprodutivo, não se
realiza esse procedimento, mas, no caso de haver invasão de
lesão no espaço intravascular, é necessária a histerectomia
radical modificada).
• A partir de IB1 (lesão restrita ao colo do útero, com
medida de invasão estromal ≥ 5 mm de profundidade e maior
dimensão, 2 cm baixo risco se tamanho menor que 2 cm,
invasão estromal menor que 50%, ausência de linfonodos
acometidos em exames de imagem.
• No caso de ter havido disseminação para os
paramétrios ou para além deles, é indicada radioterapia e
quimioterapia. Esta é também indicada em caso de metástase.
IVA ou recidiva - Considerar exenteração pélvica -
Prognóstico ruim
IVB - Doença não é mais curável - Avaliar QT e/ou RT para
atrasar crescimento do tumor/ avaliar sintomas.
Criocauterização ou Crioterapia ou Criocoagulação:
Processo que utiliza transdutor manual conectado a
uma fonte de gás ou nitrogênio líquido que promove uma
temperatura muito baixa na ponta do transdutor congelado
superficialmente a ectocérvice, resultando em morte celular.
Realiza-se a técnica do
congelamento-descongelamento-congelamento, isto é,
congela-se a superfície epitelial por cerca de 3 a 5 minutos,
espera o descongelamento e torna-se a congelar por mais 5
minutos.
Esse processo promove uma destruição tecidual de
cerca de 6 mm de profundidade. Formam-se uma crosta que se
desprende por volta do décimo dia podendo ocorrer
sangramento. A grande vantagem do procedimento é ser
indolor.
● Vaporização à Laser:
Neste procedimento, o tecido é destruído por
vaporização. O mais usado em ginecologia é o CO2 laser.
Seu custo-benefício não o torna viável para seu uso corrente.
Exérese cirúrgica:
Permite a retirada das lesões para estudo histopatológico.
Cirurgia de Alta Freqüência (CAF):
A CAF admite a retirada da lesão com a possibilidade de
estudo histopatológico. Na CAF utiliza-se um aparelho emissor
de uma onda de frequência de 2 a 4 MHz, diferente do
eletrocautério comum, que utiliza frequência de cerca de 350
a 500 KMz. Escolhe-se a alça adequada de acordo com o tipo
de colo uterino e com o tamanho da lesão.
● Condutas de acordo com os achados citológicos:
Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG):
A conduta preconizada é a repetição do exame
citopatológico em seis meses na Unidade Básica de Saúde
(UBS), já que estudos
demonstram que
pacientes portadoras de
LIEBGs, tem regressão
espontânea. Se a
citologia de repetição
for negativa em 2
exames consecutivos n
UBS, paciente deve
retornar à rotina de
rastreamento citológico.
Se a citologia de
repetição for positiva
com qualquer atipia
celular, médico deve
encaminhar à Unidade de
Referência de Média
Complexidade para
colposcopia imediata.
Lesão intraepitelial de
alto grau (LIEAG):
Todas
pacientes que apresentarem LIEAGs na UBS,
deverão ser encaminhadas imediatamente para Unidade de
Referência de Média Complexidade para colposcopia como
conduta inicial.
- ASCUS:
Estudos têm demonstrado
desaparecimento dessas alterações (células escamosas
atípicas de significado indeterminado possivelmente não
neoplásicas) em 70% a 90% das pacientes mantidas sob
observação e tratamento das infecções pré-existentes. A
colposcopia é, portanto, um método desfavorável como a
primeira escolha na condução das pacientes que apresentam
alterações escamosas atípicas de significado indeterminado
possivelmente não neoplásico.
A conduta preconizada é a
repetição da citologia, em 6 meses, na UBS. Se 2 exames
citopatológicos subsequentes forem negativos, a paciente
deverá retornar à rotina de rastreamento citológico. Porém,
se o resultado da citologia de repetição for sugestiva de lesão
igual ou mais grave a célula escamosa atípica de significado
indeterminado possivelmente não neoplásico, a paciente deverá
ser encaminhada à Unidade de Referência de Média
Complexidade para colposcopia imediata. Apresentado lesão,
deve-se proceder a biópsia, e recomendação específica a
partir do laudo histopatológico.
- ASC-H:
Embora o diagnóstico de células escamosas atípicas
de significado indeterminado, quando não se pode excluir lesão
intraepitelial de alto grau seja menos comum que o de células
escamosas atípicas de significado indeterminado
possivelmente não neoplásicas, o risco de lesão de alto grau
(NIC II e III) subjacente é alto (245 a 94%). Portanto, a
conduta para todas as pacientes com esse laudo, na UBS, é de
encaminhá-las para Unidade de Referência de Média
Complexidade para colposcopia como conduta inicial.
- AGUS:
As pacientes com atipias glandulares apresentam 9%
a 54% dos casos NIC II e III, 0% a 8% adenocarcinoma in
situ e 1% a9% adenocarcinoma invasor no exame
histopatológico. Portanto, a conduta preconizada é encaminhar
a paciente para Unidade de Referência de Média
Complexidade para colposcopia imediata.
- Procedimentos:
● Conização a frio: utiliza-se bisturi para remover toda
a zona de transformação do colo. Preferida em casos de NIC
de alto grau e extensão profunda endocervical.
Para que os achados suspeitos (regiões iodeto-negativas,
células displásicas no esfregaço) sejam analisados do ponto de
vista histológico, pode-se retirar um fragmento de tecido do
colo do útero, em formato de cone
(conização), com o auxílio de um bisturi e sob anestesia. Em
uma mulher sexualmente madura, espera-se observar um
epitélio atípico na superfície da porção vaginal do colo do
útero na região da zona de transformação. Esta região é
incluída caso um fragmento de tecido no formato de um cone
plano e largo seja retirado.
Vídeo rápido de conização do colo.
Conização por eletrocirurgia LESÃO DE ALTO GRAU (na
biópsia realizada na colposcopia)
-https://www.youtube.com/watch?v=Bff2PuQ3Tjw
● Histerectomia - retirada do útero e colo (simples
extrafascial, radical modificada e radical).
A histerectomia é realizada de três formas (via abdominal por
laparotomia, via abdominal laparoscópica e via vaginal) e pode
ser classificada como: subtotal (retira-se apenas uma parte do
útero), total (retiram-se o corpo e o colo uterino), radical
(retira-se, também, porção superior da vagina e/ou os
ligamentos da região uterina). Os tipos de histerectomia a
serem feitos conforme as classificações de câncer do colo do
útero por estadiamento estão organizados na seguinte tabela:
Vídeo rápido de histerectomia videolaparoscópica.
Histerectomia Total Laparoscópica HD - Passo a
passo -
https://www.youtube.com/watch?v=2AZpNJvcGro
● Excisão eletrocirúrgica por alça: secciona e coagula
pelo tecido através de um fio pelo qual passa uma corrente
elétrica. Conhecida como CAF (cirurgia de alta frequência) ou
LEEP.
Seguimento após tratamento:
Exame físico, citologia, colposcopia (3/3 meses no primeiro
ano - 6/6 meses no segundo ano, semestral por mais 3 anos,
anual após 5 anos)
7) Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação
deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do
útero.
Características do vírus - “Human Papiloma Vírus (HPV)”:
O papilomavírus humano (HPV) é considerado o agente
da infecção viral sexualmente transmissível mais prevalente
em todo o mundo. A maioria dos indivíduos sexualmente ativos
(mais de 80%) se infectará em algum momento da vida. No
entanto, as infecções serão predominantemente
assintomáticas e serão clareadas em cerca de dois anos.
Já foram identificados mais de 200 tipos de HPV,
cerca de 40 infectam o trato anogenital e algo em torno de 12
são efetivamente oncogênicos, ou seja, associados a tumores
invasivos. Desses, o que tem mais sido estudado é o câncer de
colo uterino. Os subtipos 16 e 18 são responsáveis por 70% de
todos os carcinomas cervicais, por serem os mais mitogênicos.
O tipo 16 é o mais prevalente e o mais frequente entre os
carcinomas de células escamosas, já o tipo 18 é responsável
por 20% dos tumores e o mais comum dos adenocarcinomas.
O vírus é composto por uma cápsula dentro da qual há
um DNA em dupla fita de cerca de 8 mil pares de bases. O
genoma do HPV é dividido em áreas com funções
determinadas: uma que codifica proteínas não estruturais,
chamada de E (Early), que tem cerca de 4 mil pares de bases
ou 4 kb, dividida em E1, E2, E4, E5, E6 e E7; outra região que
codifica as proteínas do capsídeo viral chamada L (Late) com 3
kb, dividida em L1 e L2; e uma região de controle que regula a
replicação viral e a expressão de genes com 1 kb (LCR – long
control region).
A classificação do vírus é baseada na sequência de
nucleotídeos do gene L1. Deve haver pelo menos 10% de
diferença da sequência de nucleotídeos para classificar um
novo genótipo de HPV. Os tipos são agrupados em grandes
grupos filogenéticos, categorizados com letra grega e
seguidos pelo número que indica a espécie. O vírus é
genótipo-hospedeiro específico e há preferência de
determinados tipos por sítios anatômicos, onde causam lesões
com características clínicas e patológicas distintas.
Estes tipos virais são comumente classificados de
acordo com o tipo de lesão celular que promovem,
portanto, podem ser classificados em:
1. Baixo risco: são os tipos 6, 11, 42, 43 e 44.
Representam 20,2% das neoplasias intra epitelial
cervical (NIC).
2. Médio risco: são os tipos 31, 33, 35, 51, 52 e
58. Representam 23,8% das neoplasias intra epitelial
cervical (NIC) e 10,5% dos carcinomas invasivos.
3. Alto risco: são os tipos 16, 18, 45 e 56.
Representam 47% das neoplasias intra epitelial
cervical (NIC) e 47,1% dos carcinomas invasivos.
Função da proteína viral no hospedeiro:
https://www.youtube.com/watch?v=Bff2PuQ3Tjw
https://www.youtube.com/watch?v=2AZpNJvcGro
➔ E1 - interage com E2.
➔ E2 - repressor/potencializado transcricional.
➔ E4 - quebra do esqueleto celular. Induzir a formação
do coilócito.
➔ E5 - proteína hidrofóbica que pode dimerizar
receptores de fator crescimento, desregula o
processo de autofágico, modula a transcrição
epitelial-mesenquimal e reduz microRNA do
hospedeiro.
➔ E6 - oncoproteína viral. Degrada o p53. E7 -
oncoproteína viral. Inativa o pRb. L1 - proteína
principal do capsídeo viral. L2 - proteína menor do
capsídeo viral.
Epidemiologia:
O HPV é um vírus presente em todo o mundo. A maior
incidência ocorre em jovens, entre mulheres especialmente, de
15 a 19 anos. Cerca de 90% dessas jovens eliminarão o vírus
em um período médio de dois anos. A grande maioria não
desenvolve qualquer lesão. No entanto, é no pequeno
percentual de mulheres em que o vírus é persistente que há
risco de associação com quadro mais preocupante de risco
para lesão neoplásica invasiva.
Considera-se ainda que há um novo pico na incidência,
embora menor que o primeiro, na faixa dos 50 anos de idade,
talvez por conta de novos parceiros sexuais e da menor
resposta imunológica.
O HPV é responsável por cerca de 7% a 8% dos
cânceres e está associado com virtualmente 100% dos casos
de câncer de colo uterino, 93% dos cânceres de ânus, 64% dos
de vagina, 50% dos de vulva, 40% dos de pênis e 60% dos
cânceres de orofaringe.
Transmissão:
A infecção é transmitida por contato, e não apenas
pelo coito. O uso regular de preservativo pode conseguir algo
em torno de 60% de proteção, mas áreas não protegidas
podem estar associadas à transmissão. Há grande
possibilidade de transmissão genital sem que tenha havido a
coitarca, apenas com o contato pele a pele dos genitais dos
parceiros. Por razões ainda não entendidas, nem todo parceiro
sexual se contamina, e a concordância de infecção por HPV
entre parceiros sexuais varia de 40% a 60%.
A transmissão pode também ser não sexual . Alguns
estudos apontam a transmissão por fômites.
Pode haver passagem de HPV de mãe para o concepto,
em especial em casos de lesões genitais na passagem do canal
de parto, o que pode causar a papilomatose respiratória . Tem
sido sugerido que haja transmissão vertical em uma taxa de
aproximadamente 20%. No entanto, a maioria dos neonatos
elimina a infecção até o primeiro ano de vida.
Resposta imune:
O sistema imunológico é importante no controle das
infecções pelo vírus. Há evidência de envolvimento de células T
helper na regressão de lesões e concomitante resposta
humoral e celular contra antígenos do HPV durante a
regressão do quadro.
O HPV tem a habilidade de se resguardar de uma
resposta imune mais robusta e clarear lentamente. São
estratégias importantes nesse processo a supressão da
resposta inflamatória e se tornar “invisível” a resposta imune,
por conta de não causar citólise ou morte celular. Além disso,
a supressão da resposta de interferona, a resistência à
apoptose imunemediada e a redução da regulação de moléculas
de adesão a células apresentadorasde antígenos interferem
no processo-padrão do reconhecimento de antígenos, enquanto
uma produção prejudicada de componentes de complexo de
histocompatibilidade contribui para minimizar a exposição de
antígenos do vírus a células epiteliais e do sistema imune.
Sinais e sintomas:
Ele penetra no novo hospedeiro através de
microtraumatismos, chegando até a camada basal do epitélio e
atravessa o citoplasma celular. O genoma viral é transportado
ao núcleo, onde é traduzido e transcrito. O período de
incubação varia de duas-três semanas a oito meses e está
relacionado com a competência imunológica individual.
As primeiras manifestações da infecção pelo HPV
surgem entre, aproximadamente, 2 a 8 meses, mas pode
demorar até 20 anos para aparecer algum sinal da infecção. As
manifestações costumam ser mais comuns em gestantes e em
pessoas com imunidade baixa.
A maioria das infecções é assintomática ou
inaparentes, só podendo ser evidenciadas se coletados
raspados de tecido e utilizado um método de diagnóstico por
biologia molecular para verificar a presença do vírus. Nesta
fase, denominada infecção latente, o paciente não apresenta
nenhuma lesão clínica ou subclínica.
Outros indivíduos podem apresentar infecções
clínicas onde há o aparecimento de lesões exofíticas, os
chamados condilomas (lesões macroscópicas) que são
formações elevadas, únicas ou múltiplas, claras ou escuras.
Freqüentemente são verrugas esbranquiçadas, lembrando uma
couve flor. Normalmente são indolores, embora possam
ocasionalmente apresentar prurido e sangramento, caso
sofram algum traumatismo. Pode também assumir uma forma
subclínica, visível apenas sob técnicas de magnificação (lentes)
e após aplicação de reagentes, como o ácido acético. Este tipo
de infecção corresponde a aproximadamente 80% dos casos
de infecção pelo HPV.
Condiloma aculminado (verruga genital ou cristã de galo):
Condiloma representa a expressão clínica do
Papilomavírus humano (HPV), cuja manifestação ocorre por
aparecimento de verrugas, principalmente na genitália externa.
Pode ocorrer no colo do útero e na vagina, sendo mais
frequente em pacientes com problemas imunológicos. Aparece
em áreas de trauma de coito, com inoculação viral na camada
basal do epitélio.
Os principais tipos de HPV (Papiloma Vírus Humano)
relacionados aos condilomas, em mais de 90% dos casos, são o
6 e o 11. Produz infecção produtiva, onde os genes virais
estimulam a mitose da célula infectada e provocam lesões
benignas, não apresentando potencial oncogênico.
A regressão espontânea das lesões ocorre com alguma
frequência, após o desencadear da resposta imunológica, tendo
curso autolimitado. Frente à presença das verrugas genitais,
está indicado o tratamento, que se baseia na eliminação da
lesão, por métodos destrutivos ou excisionais. O uso de
substância imunomoduladora também é boa opção, com poucas
complicações no tecido onde é aplicado.
Diagnóstico:
O diagnóstico da infecção por HPV leva em conta os
dados da história, exame físico e exames complementares com
a pesquisa direta do vírus ou indiretamente através das
alterações provocadas pela infecção nas células e no tecido.
Dentre as técnicas utilizadas para o diagnóstico,
recomenda-se:
★ Papanicolau.
★ Inspeção de ácido acético 5%.
★ Colpocitologia Oncótica e Colposcopia.
★ Peniscopia.
★ Anuscopia.
★ Vulvoscopia
★ Exame de biologia molecular.
Tratamento HPV e condiloma:
Quanto ao tratamento do HPV, o objetivo principal é a
eliminação das lesões condilomatosas. Não há evidências de
que os tratamentos disponíveis eliminem ou alterem o curso
natural da infecção pelo HPV. Mesmo sem tratamento, as
lesões podem desaparecer, ficarem inalteradas ou mesmo
aumentarem de tamanho e número.
É notório que a simples presença do vírus, sem
ocasionar nenhuma lesão, não precisa de tratamento, além do
que, boa parte das lesões, principalmente condilomas pequenos
e lesões de baixo grau, tem grande potencial de regressão
espontânea.
Como toda infecção, estão indicadas medidas gerais
de higiene, recomendações do uso de preservativos nas
relações sexuais, encaminhamento do parceiro para
investigação e orientação e tratamento das infecções
secundárias.
Em relação ao tratamento do condiloma aculminado, pode-se
destruí-lo por cauterização com eletrocautério, substâncias
químicas (podofilina ou ácido tricloroacético),
imunomoduladores ou ressecção cirúrgica. A escolha vai
depender do número, gravidade e tamanho das lesões, da
disponibilidade de recursos, da eficácia e efeitos adversos, do
estado imunológico da paciente, da capacidade técnica do
médico e da aceitação pela paciente.
Nas lesões extensas de vulva, a fulguração com
eletrocautério ou destruição com laser deve ser preferida.
Nas mais localizadas pode-se usar ácido tricloroacético (TCA)
nas concentrações de 30, 50 ou 90%, dependendo da
localização e do volume da lesão. Algumas lesões muito
volumosas precisam de ressecção cirúrgica.
Podofilina 15% em Solução Alcoólica:
É uma resina extraída de plantas associada a duas
substâncias carcinogênicas (quercetin e quenferol), que
interfere na mitose celular e causa danos na microcirculação
com lesão endotelial que resulta em necrose celular.
Seu uso foi abandonado nos últimos anos em razão da
baixa eficácia e dos vários efeitos adversos
(hepatotoxicidade, neurotoxicidade, supressão da medula
óssea e teratogenicidade.
A podofilina não deve ser usada durante a gravidez,
pois é neurotóxica para o feto.
Ácido tricloroacético (ATA) 70 a 90% em solução aquosa.
Substância cáustica que atua localmente, ocasionando
desnaturação protéica tanto em tecidos sadios quanto nos
infectados pelo HPV. Não é absorvido, não apresenta efeitos
sistêmicos, mas leva à ulceração local.
Pode ser usado em segurança com gestantes.
Podofilotoxina 0,15% creme.
Indicada para auto-aplicação, a podofilotoxina tem o
mecanismo de ação semelhante ao da podofilina. O efeito
máximo é alcançado entre 3 e 5 dias após a aplicação.
Aplica-se duas vezes ao dia, somente sobre as lesões, por 3
dias. Se necessário, o ciclo poderá ser repetido por não mais
que 4 vezes, com intervalos de 4 dias de repouso.
5-fluoracil:
É um citostático potente com efeito antimetabólico
(bloqueia a síntese de DNA, que impede a divisão celular e a
síntese de RNA) que resulta em necrose tissular. Atualmente,
sua utilização é bem restrita. Deve ser utilizado em casos
selecionados, aplicando-se uma camada fina, uma ou duas vezes
por semana, por 10 semanas, com controle rigoroso.
As indicações são: pacientes imunossuprimidos, focos
multicêntricos de neoplasia intraepitelial de alto grau e falhas
terapêuticas.
Imiquimod 5% creme.
Substância química cuja ação ainda não é bem
esclarecida, mas tem o poder de induzir a produção endógena
de interferon alfa e outras citocinas como o fator de necrose
tumoral alfa e a interleucina 6. Apresenta, então, uma
atividade antiviral e antitumoral. Entretanto, sua taxa de
sucesso não é tão alta, gira em torno de 55% de resolução dos
condilomas, mas com baixa recidiva.
Eletrocauterização ou Eletrocoagulação ou
Eletrofulguração:
Técnica que utiliza um eletrodo conectado a um
eletrocautério que promove a coagulação e destruição tecidual
por calor. Geralmente pode haver dor durante o procedimento,
o que pode ser aliviado com anestesia subepitelial em quatro
quadrante com seringa Carpule.
Embora seja um procedimento simples e de pouco
custo, tem o inconveniente dos episódios álgicos e das sequelas
da cicatrização como as escleroses retráteis, que muitas
vezes são responsáveis pela estenose do orifício externo.
Possui ainda o inconveniente de que a profundidade da
destruição não pode ser avaliada e pode não ser suficiente
para destruição da lesão.
Prevenção:
Duas vacinas estão disponíveis no Brasil: a vacina
quadrivalente (HPV 6,11, 16 e 18) da Merck Sharp & Dohme
(MSD)e a vacina bivalente (HPV 16 e 18) da Glaxo Smith
(GSK). Ministério da Saúde começou a disponibilizarem 2014 a
vacina tetravalente.
Ambas as vacinas compõem-se de VLP (virus like
particle) ou partículas semelhantes ao vírus. Estas partículas
ocas não contém o DNA infectante do vírus, mas sim seu
capsídeo viral, a proteína L1 do HPV sem poder infectante.
Essas VLPs são produzidas em um fungo (Saccharomyces
cerevisiae). Cada tipo viral tem uma VLP correspondente para
o uso como vacina, dessa forma, uma vacina bivalente tem 2
VLPs (16 e 18). Já uma vacina quadrivalente tem 4 VLPs (6, 11,
16 e 18).
A via de administração de ambas as vacinas é
intramuscular (0,5ml). A vacina quadrivalente é administrada
em 3 doses, a saber: data escolhida (primeira dose) - 6 meses
após primeira dose (segunda dose) - 60 meses/5 anos após
primeira dose (terceira dose). A vacina bivalente também é
administrada em 3 doses.
Duas situações merecem destaque na vacinação
contra o HPV, paciente HIV/Aids, independentemente do CD4,
tanto mulheres, como homens e pessoas recentemente
transplantadas. Em tais situações é recomendado a vacinação
do HPV.
Qual vacina escolher?
A vacina quadrivalente possui a vantagem de incluir,
além dos oncogênicos mais frequentes 16 e 18, os HPV 6 e 11,
de baixo risco para câncer. Porém, estes últimos são os
principais responsáveis pelos condilomas acuminados clássicos
anogenitais, pela papilomatose recorrente de laringe juvenil
por contaminação no parto transvaginal principalmente e pelos
condilomas de Bushcke-Lowenstein. Estes últimos são
condilomas gigantes benignos, porém muito agressivos
localmente (invadem estruturas vizinhas) e pouco responsivos
à terapêutica habitual com grande número de recidivas.
Felizmente é uma entidade clínica muito rara e acomete dez
homens para cada mulher.
A vacina oncogênica (HPV 16 e 18) induz à formação
de anticorpos neutralizantes contra os HPV 16 e 18, com
parcial proteção cruzada contra os HPV 31 e 45. Ela foi assim
denominada devido à cobertura para os mais frequentes HPVs
implicados na carcinogênese cervical (HPV 16 e 18). A resposta
cruzada para outros dois subtipos oncogênicos aumenta a
abrangência dos vírus associados ao câncer cervical uterino.
No entanto, é importante lembrar que a resposta para os
subtipos 31 e 45 foi parcial e mais estudos são necessários
para ver a real diminuição de lesões intraepiteliais escamosas
de alto grau (LIE-AG) devidas a esses HPVs.
Até o momento não é possível definir com certeza
qual das vacinas apresenta maior benefício para uso corrente
na população.
➔ No Brasil o Ministério da Saúde, vacina garotas na
faixa etária de 9 aos 14 anos e garotos dos 11 aos 14
anos.
Precauções para vacinação:
➔ Doença febril aguda grave: a administração da
vacina HPV deve ser adiada em caso de doença febril
aguda grave. Contudo, a presença de uma infecção
leve, como é o caso de resfriado ou de febre baixa,
não constitui motivo para o adiamento da vacinação.
➔ Doenças agudas intensas ou moderadas: a
administração da vacina HPV deve ser adiada em caso
de doenças agudas intensas ou moderadas.
➔ Trombocitopenia: a vacina deve ser administrada com
precaução em meninas com trombocitopenia ou
qualquer distúrbio de coagulação pelo risco de ocorrer
sangramento ou hematoma após a injeção
intramuscular. Nessa situação, usa-se a técnica em Z.
➔ Administração simultânea com outras vacinas: a
vacina HPV pode ser administrada simultaneamente
com outras vacinas dos Calendários Nacional de
Vacinação do PNI, sem interferências na resposta de
anticorpos a qualquer uma das vacinas. Quando a
vacinação simultânea for necessária, devem ser
utilizadas agulhas, seringas e regiões anatômicas
distintas.
Contraindicações:
A vacina HPV é contraindicada e, portanto, não deve
ser administrada nas adolescentes:
➔ Com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer
um dos excipientes da vacina.
➔ Com história de hipersensibilidade imediata grave a
levedura ou que desenvolveram sintomas indicativos
de hipersensibilidade grave após receber uma dose da
vacina HPV.
Não é indicada em gestantes, uma vez que não há
estudos conclusivos em mulheres grávidas até o presente
momento.
★ Se a menina engravidar após o início do esquema
vacinal, as doses subsequentes deverão ser adiadas
até o período pós-parto.
★ Caso a vacina seja administrada inadvertidamente
durante a gravidez, nenhuma intervenção adicional é
necessária, somente o acompanhamento pré-natal
adequado.
➔ Eventos adversos da vacinação: notificação
obrigatória nos casos de eventos adversos devem ser
todos notificados e investigados.
★ Dor no local de aplicação, edema e eritema com
intensidade moderada em sua maioria.
★ Febre de 38ºC ou mais
★ Cefaleia.
★ Gastroenterite.
★ Síncope, pode ocorrer especialmente em adolescentes
e adultos jovens.
Atenção especial para estes casos de reações adversas:
➔ Episódio hipotônico-hiporresponsivo (EHH): é
caracterizado pelo início súbito da tríade de
diminuição do tônus muscular, hiperresponsividade
(responsividade menor do que a habitual a estímulos
verbais ou outros estímulos sensoriais) e alteração na
cor da pele (palidez ou cianose).
➔ Convulsão atônica: pode se apresentar com
semelhantes características clínicas ao EHH, mas é
caracterizada por inconsciência e perda súbita de
tônus em músculos posturais, sem alteração na cor da
pele (palidez ou cianose).
➔ Intoxicação exógena: pode apresentar-se
clinicamente como EHH e deve ser descartada
através de investigações clínica e laboratorial
apropriada.
➔ Outros quadros clínicos: broncoaspiração, refluxo
gastroesofágico, apneia, etc.
Situações especiais:
➔ HPV e gravidez:
Mulheres grávidas estão imunossuprimidas
fisiologicamente e há uma produção maior de hormônios
esteroides, que resultam em uma proliferação celular intensa,
principalmente nas camadas intermediárias e superficiais do
epitélio escamoso. Essas alterações proporcionam um ambiente
muito favorável à replicação viral.
Nas gestantes é comum a
formação de condilomas gigantes ou a
evolução rápida para lesões
neoplásicas e grau mais acentuado.
Nos pós-parto, ocorre o inverso, há
regressão espontânea da maioria das
lesões verrucosas para prevenir a
formação de condilomas gigantes.
Em geral, opta-se pelo
tratamento após revisão nos 4 a 6
meses após o parto. No tratamento
das lesões condilomatosas usamos o
ácido tricloroacético ou a retirada das
lesões com eletrocautério ou CAF. O
uso de podofilina ou antiblástico é
proscrito, pois são drogas
comprovados teratogênicas.
A cesária só está indicada no
caso de condilomas que obstruem o
canal de parto, ou por outros
problemas obstétricos. A cesárea não
protege o recém-nascido da infecção,
pois o vírus pode ser encontrado no líquido amniótico, na
secreção da nasofaringe ou no lavado gástrico de
recém-nascidos que nasceram de parto cesáreo com bolsa
íntegra.
➔ HPV e soropositivo:
Nas pacientes portadoras de HIV, a coinfecção com
HPV tem especial relevância. Há uma maior prevalência de
lesões que se apresentam em maior número e extensão. Além
disso, a recidiva das lesões é quase uma constante após os
tratamentos convencionais.
Estudos têm apontado que o câncer cervical tem 5
vezes mais probabilidade de se desenvolver em mulheres HIV
positivas do que na população geral.
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A infecção pelo HPV e a relação deste com o
desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do útero.
O HPV infecta as camadas basais do epitélio através
de pequenas abrasões. O vírus replica o genoma epissomal em
baixos números nas células basais, com multiplicação viral ativa
e expressão de genes estruturais (L1 e L2) apenas no epitélio
diferenciado, o que ajuda o HPV a escapar da resposta
imunológica. Ele estimula a multiplicação das células, até
mesmo nas camadas diferenciadas superiores do epitélio.
Portanto, ele leva à hiperplasia (aumento do número de células
num órgão ou num tecido), resultando em lesões mucosas
brancas hiperplásticas ou verrugas exofíticas ou endofíticasna pele.
O HPV é necessário para a oncogênese do colo do
útero, mas outros cofatores, como o uso de contraceptivos
orais e o fumo, também são importantes. As proteínas E6 e E7
dos tipos altamente oncogênicos, HPV-16 e 18, podem
imortalizar as células em cultura. A proteína E6 se liga a p53,
impedindo a apoptose após o dano do DNA, enquanto a
proteína E7 se liga ao pRb, ignorando o ponto de verificação
G1/S, permitindo a progressão do ciclo celular e a replicação
contínua.
O HPV-16 e 18 também estão associados a uma
persistência mais prolongada da infecção, conferindo uma
chance maior de integração do seu DNA. Durante a integração
do DNA do HPV, pode haver a ruptura da proteína E2,
permitindo a expressão descontrolada das proteínas E6 e E7,
um achado comum no câncer de colo do útero induzido por
HPV. Lesões pré-cancerosas no colo do útero geralmente
surgem na zona de transformação, uma área de epitélio
colunar no colo do útero no orifício cervical externo, que se
encontra sob controle hormonal, sofrendo metaplasia
escamosa nas mulheres adultas.
O risco oncogênico do vírus está diretamente
relacionado ao comportamento de seu genoma no núcleo da célula
hospedeira. HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o
seu DNA íntegro, circular e epissomal, diferente dos HPVs de
alto risco oncogênico, cujas fitas de DNA circular se abrem,
sofrem deleções e se integram ao genoma da célula hospedeira.
Resumidamente, os genes E1 e E2 codificam proteínas
que são vitais para a replicação do DNA viral e controle da
transcrição gênica do vírus. A proteína E4 é expressa nos
estágios tardios da infecção e tem um papel importante na
alteração da matriz intracelular, maturação e liberação das
novas partículas virais. As proteínas E6 e E7 são importantes
para a amplificação do genoma viral. As regiões tardias L1 e L2
codificam as proteínas virais dos capsídeos durante os últimos
estágios da replicação dos vírus.
Mecanismos de alteração do ciclo celular pelo HPV
A infecção inicial por HPV requer acesso de partículas virais às
células da camada proliferativa basal do epitélio escamoso do
colo uterino. Após a infecção, acredita-se que o vírus mantenha
seu genoma com um baixo número de cópias sob a forma
epissomal nas células da camada basal. Nesta fase, há um baixo
nível de expressão dos genes E6, E7, E1 e E2, suficiente para a
manutenção genômica do vírus.
A expressão dos genes virais é regulada e dependente
da diferenciação das células infectadas pelo HPV. O ciclo
normal da infecção pelo HPV passa por cinco etapas
consecutivas:
1. infecção
2. manutenção do genoma
3. fase proliferativa
4. amplificação genômica
5. Síntese e liberação de novas partículas virais.
Para a produção de partículas virais, ocorre a
amplificação do genoma do HPV, que é dependente da expressão
dos genes E1, E2, E4 e E5. A montagem das partículas
infecciosas ocorre nas camadas médias e superiores do epitélio
cervical. Nesta fase mais tardia, os genes L1 e L2 codificam as
proteínas do capsídeo viral e são expressos nos grupos de
células com maior expressão do gene E4, importante na
alteração da matriz intracelular, maturação e replicação do
vírus. A montagem dos vírions e o empacotamento do DNA
celular ocorrem na camada superficial. A formação e liberação
de partículas virais completas são liberadas na superfície do
epitélio sem lisar as células hospedeiras, caracterizando o ciclo
produtivo da infecção pelo HPV.
O desenvolvimento de neoplasias está associado à perda
da regulação deste ciclo produtivo do HPV, evento observado em
infecções persistentes pelos HPVs de alto risco oncogênico, que
tendem a integrar o seu genoma ao da célula hospedeira.
Durante o processo de integração, o genoma viral pode perder o
gene E4 e parte do gene E2, que exerce função de controle da
transcrição dos demais genes virais. Em consequência da perda
de função de E2, haverá um aumento da expressão dos genes E6
e E7 e uma incapacidade do vírus dar
continuidade ao seu ciclo de vida. Neste
cenário, não haverá amadurecimento das
células hospedeiras e produção de novas
partículas virais.
➔ restrita às camadas inferiores do
epitélio, a perda de polaridade e maturação
das células com perturbação da arquitetura
tecidual, assim como a perda da capacidade
de completar o ciclo produtivo do vírus,
diferenciam as lesões de baixo grau como a
NIC 1, das lesões de alto grau (NICs 2 e 3)
e câncer provocados por HPVs de alto risco
oncogênico.
O potencial oncogênico do HPV está
relacionado aos produtos dos genes E6 e
E7, que interagem com uma variedade de
proteínas reguladoras do ciclo celular
codificadas por genes supressores de
tumor.
A proteína E7 inibe a atividade da pRB, que tem papel
fundamental na manutenção da célula em G1, exercendo sua
função por formar complexos estáveis com o fator de
transcrição E2F. O E2F quando livre, desencadeia o processo de
replicação do DNA.
A inativação da pRB aumenta a proliferação celular no
epitélio infectado, o que pode ser diretamente demonstrado
através da detecção do antígeno nuclear associadomà
proliferação (Ki-67).
A p16, uma CDKI que inibe a fosforilação da pRB,
mantendo-a ativa e ligada ao E2F, tem sua expressão controlada
por feedback negativo exercido pela pRB. A inativação da pRB
pela proteína E7 do HPV resulta em um aumento da expressão de
p16 INK4 nas células infectadas. A proteína E7 do HPV também
é capaz de se ligar à p21 e p27, ambas CDKIs, o que impede o
controle do ciclo celular em diversos pontos de checagem.
O HPV pode interferir no controle do ciclo celular e
apoptose por meio dos produtos de seus genes E6 e E7, os quais
se ligam à p53, marcando-a para degradação pelo proteassomo.
A degradação da p53 pelas proteínas virais compromete a
integridade do DNA replicado, causando instabilidade
cromossomal, imortalização e proliferação anormal das células
transformadas, favorecendo o desenvolvimento do tumor. A
proteína E6 também está envolvida na degradação da proteína
pró-apoptótica BAX em queratinócitos humanos.
8) Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer
do colo do útero.
➢ PREVENÇÃO
->Uso de preservativos protegem parcialmente; (transmissão
é pela via sexual, que inclui contato oral-genital, genital-genital
ou mesmo manual-genital). Pode ocorrer mesmo na ausência de
penetração vaginal ou anal.
➢ DIAGNÓSTICO
Colpocitológico ( projetar classificação ) e comentários de Lsil
- Hsil - nas biópsias resultado de N 1 -2 e 3.
1) Papanicolau (Sinônimos = preventivo, exame
citopatológico de colo de útero, citopatologia oncótica -
screening, colpocitologia)
● Prevenção secundária - diagnóstico e tratamento
precoce
● Lesões precursoras pré malignas são assintomáticas e
curáveis
● Progressão para o CA - 8 a 10 anos.
● Baseia-se no grau de perda da maturação
citoplasmática, presença de figuras mitóticas anormais e
modificações na forma e tamanho do núcleo.
● De 25 a 64 anos que já tiveram atividade sexual;
Trienal após dois exames anuais consecutivos negativos;
● Antes dos 25 anos prevalecem as lesões de baixo grau
(regredirão espontaneamente); interrompido aos 64 anos com
pelo menos dois exames negativos nos últimos 5 anos e sem
antecedentes de patologia cervical.
● Em casos de histerectomia por doenças benignas não
há necessidade de coleta (histerectomia total).
● Preventivo + teste de HPV = intervalo de 5 anos para
citologia. Mulheres > 30 anos.
● Amostra ectocervical e amostra endocervical
● Coleta com escova endocervical e espátula de Ayre -
amostra adequada quando apresenta células escamosas
(carcinoma de células escamosas - ecto), células glandulares
(adenocarcinoma - endo) e células metaplásicas
(transformação).
● Orientações: ausência de sangramento/menstruação,
proibido uso de duchas e medicamentos intravaginais;
abstinência sexual de 72 horas anteriores à coleta. . O melhor
período do ciclo é o ovulatório (ocorre exatamente na metade
do ciclo menstrual, no 14º dia), entretanto,em mulheres com
metrorragia de causa desconhecida, devem-se realizar o
exame ginecológico de rotina e, eventualmente, a coleta. Em
puérperas, quando possível, devem-se aguardar seis a oito
semanas para o exame.
● Mulheres imunossuprimidas (HIV, transplante, CA,
corticóide): semestral no primeiro ano e se normais, manter
seguimento anual.
Mulheres HIV + com CD4<200 células: semestral até correção
do CD4.
A coleta dupla (ecto e endocérvice) é preconizada no
sistema público de saúde do Brasil para garantir que o colo
seja visualizado e priorizado durante o procedimento. O
método consiste na exposição do colo uterino pelo espéculo de
Collins, preferencialmente descartável, e na remoção delicada
dos conteúdos vaginal e cervical excessivos com algodão.
Procede-se, então, à esfoliação do material ectocervical com
espátula de Ayre em rotação de 360° e à introdução da escova
endocervical a 1,5 cm com movimentos de vai e vem e rotação.
O material é colocado em fina camada sobre uma lâmina de
vidro identificada e imediatamente fixado com spray ou em
frasco com álcool a 70%.
Em geral, a colposcopia será indicada em caso de
anormalidade citológica de alto grau, baixo grau persistente ou
teste de DNA-HPV positivo de alto risco oncogênico. Com o
resultado da citologia indicando HSIL ou lesão mais grave (não
podendo excluir microinvasão nem invasão), na impossibilidade
de exame colposcópico imediato, a recomendação da ASCCP de
2013 é a realização imediata da exérese da zona de
transformação (EZT ou LEEP [loop electrosurgical excision
procedure - excisão eletrocirúrgica por alça]). Em 2019,
orientou-se calcular o risco de progressão para indicar
colposcopia com biópsia ou tratamento acelerado (EZT).
Cuidados na coleta:
-Não utilizar duchas vaginais aproximadamente 48 horas antes
do exame.
-Abstinência sexual nas 48-72 horas que precedem a coleta.
-Não utilizar cremes vaginais nos 7 dias precedentes ao
exame.
-Não utilizar nenhuma espécie de lubrificante no espéculo.
Quando realizar a coleta:
A época mais propícia é o período periovulatório. Não
é recomendado a coleta no período menstrual, pois o sangue
dificulta a leitura da lâmina. No entanto, isto não quer dizer
que diante de uma paciente com sangramento anormal, que não
melhora com nada, que a coleta não possa ser realizada em
algumas situações particulares.
Coleta tríplice ou só da ecto e endocérvice:
Manuais do Ministério da Saúde recomendam apenas a
coleta de amostra da ectocérvice e da endocérvice. Segundo
estes manuais, o material contido no fundo do saco vaginal
possui baixa qualidade para o diagnóstico oncótico. No entanto,
o Ministério da Saúde recomenda a obtenção de um esfregaço
do fundo de saco vaginal em mulheres submetidas a
histerectomia total. Alguns serviços ainda realizam a coleta
tríplice (fundo do saco vaginal ectocérvice e endocérvice.)
Diagnóstico e classificação da NIC(neoplasia intraepitelial
cervical) pela citologia
A NIC é identificada mediante o exame microscópico
das células cervicais em um esfregaço citológico corado pela
técnica de Papanicolau. Em preparados citológicos, alterações
de células individuais são avaliadas para o diagnóstico da NIC e
sua classificação. Em contraste, o exame histológico de todo o
tecido permite o exame de várias outras características.
A avaliação citológica da NIC é baseada em
alterações nucleares e citoplasmáticas. O aumento de volume
nuclear com variação no tamanho e forma é uma característica
regular de todas as células displásicas. Uma coloração mais
intensa (hipercromasia) é outra característica marcante.
Distribuição irregular de cromatina com grumos está presente
em células displásicas. Figuras de mitose e nucléolos visíveis
são pouco comuns nos esfregaços citológicos. Núcleos
anormais em células superficiais ou intermediárias indicam
uma NIC de baixo grau, enquanto que a anomalia em núcleos de
células basais e parabasais indica NIC de alto grau . A
quantidade de citoplasma com relação ao tamanho do núcleo
(razão núcleo-citoplasma) é uma das características mais
importantes para avaliar o grau da NIC. Proporções maiores
estão associadas com graus mais graves de NIC. Em geral, um
esfregaço cervical contém células com uma variedade de
alterações.
Diagnóstico e classificação da NIC pela histopatologia
Pode-se suspeitar de NIC no exame citológico usando
a técnica de Papanicolau ou por meio do exame colposcópico. O
diagnóstico final da NIC é estabelecido mediante o exame
anatomopatológico de uma biópsia cervical com saca-bocados
ou amostra por excisão. O parecer sobre a presença de NIC
em uma amostra tecidual cervical e o seu grau depende das
características histológicas relativas a diferenciação,
maturação e estratificação das células e anomalias nucleares.
A proporção da espessura das células do epitélio com células
maduras e diferenciadas é usada na classificação da NIC.
Graus mais graves de NIC têm maior probabilidade de
apresentar uma maior proporção da espessura do epitélio
composto de células indiferenciadas com apenas uma fina
camada de células maduras e diferenciadas na superfície.
Anomalias nucleares, como núcleos aumentados, maior
razão núcleo-citoplasma, maior intensidade de coloração
nuclear (hipercromasia), polimorfismo nuclear e variação do
tamanho nuclear (anisocariose) são avaliados para fazer o
diagnóstico. Há, com freqüência, uma forte correlação entre a
proporção do epitélio que apresenta maturação e o grau de
anomalia nuclear. Figuras de mitose são vistas em células em
divisão; elas são pouco frequentes no epitélio normal e, quando
presentes, são vistas somente na camada parabasal. À medida
que aumenta a gravidade da NIC, o número de figuras de
mitose também aumenta e estas são vistas nas camadas
superficiais do epitélio. Quanto menor a diferenciação do
epitélio, mais alto é o nível em que as figuras de mitose são
vistas. Configurações anormais de figuras de mitose também
são levadas em consideração para se chegar ao diagnóstico
definitivo.
Na NIC 1, há boa maturação com anomalias nucleares
mínimas e poucas figuras de mitose. Células indiferenciadas
ficam limitadas às camadas mais profundas (terço inferior) do
epitélio. As figuras de mitose estão presentes, mas não são
numerosas. Alterações citopáticas devidas à infecção pelo HPV
são observadas na espessura total do epitélio.
A NIC 2 é caracterizada por alterações celulares
displásicas, principalmente restritas à metade inferior ou os
dois terços inferiores do epitélio, com anomalias nucleares
mais acentuadas que na NIC 1. Figuras de mitose são vistas em
toda a metade inferior do epitélio.
Na NIC 3, diferenciação e estratificação podem
estar totalmente ausentes ou estarem presentes somente no
quarto superficial do epitélio com numerosas figuras de
mitose). Anomalias nucleares estendem-se em toda a
espessura do epitélio. Muitas figuras de mitose têm formas
anormais.
Classificação de Papanicolau (1943):
-Classe I: células normais.
-Classe II: células atípicas sem evidências de malignidade.
-Classe III: células com atipias sugestivas de malignidade.
-Classe IV: células muito sugestivas de malignidade.
-Classe V: células com evidências conclusivas de malignidade.
Classificação da OMS (1968):
No Congresso Mundial da Federação Internacional de
Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), realizado em Viena, o
Comitê Internacional de Nomenclaturas elaborou os conceitos
de displasia e de carcinoma em situ. Em 1970 a OMS dividiu as
displasia em 3 grupos: displasia leve, displasia moderada e
displasia acentuada. Além disso, a OMS distinguiu carcinoma in
situ com uma situação diferente.
Classificação de Richardt (1967)
Richardt considera as displasias como um processo de
proliferação neoplásica intraepitelial, e induziu o termo
Neoplasia intraepitelial Cervical (NIC). Agrupou as lesões
precursoras em três graus:
1. NIC I: presença de células atípicas em até 1/3 do
epitélio.
2. NIC II: presença de célulasatípicas em até 2/3 do
epitélio.
3. NIC III: presença de células atípicas em mais de 2/3
do epitélio. Quando a atipia celular atinge toda espessura do
epitélio, mas não ultrapassa a membrana basal, a lesão é
denominada carcinoma in situ. É importante perceber que,
nesta classificação, NIC III engloba a displasia severa e
carcinoma in situ, já que a diferenciação entre as duas lesões
é difícil. Além disso, ambas possuem o mesmo prognóstico.
Classificação de Bethesda (1988-1991):
A classificação mais atual é de Bethesda. Ela surgiu
como resultado de um consenso realizado pelo Instituto
Nacional do Câncer Americano, na cidade de Bethesda, no
Estado de Maryland, em 1988. Foi modificada em 1991 e
novamente em 2001.
Presença de células típicas:
-Exame negativo para malignidade.
Presença de células atípicas:
-Em relação às células do epitélio estratificado (escamoso):
LIEBG: lesão intraepitelial escamosa de baixo grau de
malignidade. LIEAG: lesão intraepitelial escamosa de alto grau
de malignidade
-Em relação às células do epitélio cilíndrico (glandular):
Presença de células endocervicais ou glandulares atípicas.
Presença de células endometriais.
Presença de células de significado indeterminado (citologista
tem dúvida se a célula é atípica ou típica):
-Em relação às células do epitélio estratificado (escamoso):
ASCUS: células do epitélio estratificado com significado
indeterminado.
-Em relação às células do epitélio cilíndrico (glandular):
AGUS: células do epitélio cilíndrico com significado
indeterminado.
Presença de câncer:
-Em relação às células do epitélio estratificado (escamoso):
Carcinoma escamoso.
-Em relação ao epitélio cilíndrico (glandular):
Adenocarcinoma endocervical in situ.
Adenocarcinoma (endocervical, endometrial, extrauterino, não
especificado).
Em função do risco evolutivo, houve distinção em 2 grupos e
lesões:
1. Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG):
presença de mitoses atípicas confinadas apenas às camadas
epiteliais basal e parabasal, com evidências de coilocitose,
disceratose, multinucleação, núcleo hipercromático alongado e
pleomorfismo citonuclear. O padrão de
diferenciação/maturação e organização do epitélio escamoso
também é característico. Faz correspondência com as lesões
denominadas NIC I na classificação de Richardt. Está
associada à infecção produtiva pelo HPV e não progride
diretamente para carcinoma invasivo. A maioria das LIEBGs
regride e apenas uma pequena percentagem evolui para LIEAG.
2. Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG):
as mitoses atípicas estão presentes em toda a espessura do
epitélio, além de estar evidente a falta de organização ,a
diferenciação epitelial e atípica citonuclear severa. Faz
correspondência com as lesões classificadas por Richardt,
como NIC II e NIC III. Apresenta história natural mais
agressiva, onde as NIC II regridem 43% dos casos, persistem
em 35%, evoluem para NIC em 22% e para invasor em 5%. Já
as NIC III regridem em 32%, persistem em 56% e progridem
em 36%.
Descrição do corte histológico:
A Figura ilustra os três estágios da LIE. A LIEBG é
caracterizada por alterações displásicas no terço inferior do
epitélio escamoso e alterações coilocitóticas nas camadas
superficiais do epitélio. Na LIEAG (NIC II), a displasia se
estende para o terço médio do epitélio exibindo variações na
forma das células e no tamanho dos núcleos, heterogeneidade
da cromatina nuclear e presença de mitoses, sendo algumas
atípicas, acima da camada basal até o terço médio do epitélio.
Na NIC II, a camada superficial de células ainda mostra
diferenciação e alterações coilocitóticas ocasionais. A LIEAG
(NIC III) é marcada pela perda de diferenciação quase
completa, variação ainda maior no tamanho da célula e do
núcleo, heterogeneidade da cromatina, orientação
desordenada das células e mitoses anormais; alterações que
afetam praticamente todas as camadas do epitélio. A
alteração coilocitótica geralmente está ausente.
Classificação ASCUS (2001):
Categoria de diagnóstico citopatológico criada pelo
Sistema Bethesda em 1988. O termo células escamosas
atípicas de significado indeterminado (ASCUS – atypical
squamous cells of undetermined significance) foi definido
como achados citológicos caracterizados pela presença de
alterações celulares insuficientes para o diagnóstico de lesão
intraepitelial, mas alterações mais significativas do que as
encontradas em processos inflamatórios1 . Como a nova
categoria apresentava limitações por não definir se as
alterações citológicas eram regenerativas ou neoplásicas,
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151895/epub/OEBPS/xhtml/B9788535288353000197.xhtml?favre=brett&f0035
houve uma revisão dessa classificação
em 2001. Essa categoria foi então
reclassificada em células escamosas
atípicas de significado indeterminado
(ASC-US) e células escamosas atípicas
de significado indeterminado não
podendo excluir lesão intraepitelial de
alto grau(ASC-H)2 .
Essa subclassificação foi
adotada pela Sociedade Brasileira de
Citopatologia a partir de 2002, com as
seguintes categorias: células
escamosas atípicas de significado
indeterminado, possivelmente não
neoplásicas (ASC-US), em
correspondência com a classificação
ASC-US de Bethesda, e células
escamosas atípicas de significado
indeterminado não podendo excluir
lesão intraepitelial de alto grau, como
no Sistema Bethesda3 .
Atualmente, as categorias de
ASCUS, independente de sua subclassificação, representam a
atipia citológica mais comumente descrita nos resultados dos
laudos citopatológicos do colo do útero. Segundo dados
registrados no Siscolo, em 20134 , no Brasil, esses
diagnósticos citológicos representaram 1,6% de todos os
exames realizados e 57% de todos os exames alterados.
O termo ASCUS significa atipia em células escamosas
de significado indeterminado. Ela foi dividida em 2 tipos:
1. ASCUS: alterações não sugestivas de lesão de alto
grau.
2. ASC-H: alterações em que não é possível afastar
lesão de alto grau.
O termo AGUS define a presença de atipias nas células
glandulares. De forma análoga ao que aconteceu com o termo
ASCUS, o AGUS foi desdobrado em 2 tipos:
1. AGC: célula ganglionar atípica.
2. AGC-SOE: célula glandular atípica sem outra
especificação (inclui alterações reativas e células atípicas de
outras localizações - endométrio, tuba e ovário).
Recomendações
Diante de um resultado de exame citopatológico de
ASC-US, a conduta na mulher com 30 anos ou mais será a
repetição desse exame num intervalo de seis meses (A). A
segunda coleta deve ser precedida, quando necessário, do
tratamento de processos infecciosos e de melhora do trofismo
genital, com uso prévio de estrogênio (para mulheres após a
menopausa, conforme recomendado em Citologia Normal –
Resultado indicando atrofia com inflamação), na unidade de
atenção básica. Para as mulheres com idade inferior a 30 anos,
a repetição do exame citopatológico deverá ser realizada em
12 meses (B).
Se dois exames citopatológicos subsequentes com intervalo de
seis (no caso de mulheres com 30 anos ou mais) ou 12 meses
(no caso de mulheres com menos de 30 anos) forem negativos,
a mulher deverá retornar à rotina de rastreamento citológico
trienal (B); porém, se o resultado de alguma citologia de
repetição for igual ou sugestiva de lesão intraepitelial ou
câncer, a mulher deverá ser encaminhada à unidade de
referência para colposcopia (A).
No caso de a colposcopia mostrar achados anormais maiores
(sugestivos de NIC II/III) ou suspeitos de invasão, deve-se
realizar a biópsia (A). Se o
resultado for de NIC II/III
ou câncer, a conduta será
específica para esse
resultado (vide Lesão
intraepitelial escamosa de
alto grau e Carcinoma
epidermoide invasor) (A).
Em caso de colposcopia com
JEC visível e com achados
anormais menores
(sugestivos de NIC I), a
biópsia poderá ser
dispensada se a mulher tiver
menos de 30 anos, história
de rastreamento prévio
negativo para lesão
intraepitelial ou câncere
possibilidade de seguimento (B). Esse seguimento deverá ser
feito na unidade de atenção básica com exames
citopatológicos semestrais até dois exames consecutivos
negativos, quando deverá retornar ao rastreamento trienal, ou
até que surja um diagnóstico citológico diferente que
direcione para outra conduta (A). No caso de mulheres com
JEC não visível ou parcialmente visível, deverá ser feita a
avaliação do canal endocervical (conforme Tópicos
Complementares – Avaliação do canal endocervical) (B) e a
conduta deverá seguir o resultado desses exames (A). 49
Mulheres com mais de 30 anos e achados colposcópicos
anormais, com história de NIC II/III ou câncer ou com
rastreamento prévio desconhecido, deverão ser submetidas à
biópsia (A).
No caso de colposcopia em que a JEC não for completamente
visível e sem achados anormais, recomenda-se a avaliação do
canal endocervical (conforme Tópicos Complementares –
Avaliação do canal endocervical) (B), e, caso negativa ou o
escovado endocervical mantenha ASC-US, a mulher deverá ser
seguida na unidade de atenção básica com novos exames
citopatológicos a cada seis meses (nas mulheres com 30 anos
ou mais) ou anual (na mulheres com menos de 30 anos) (B) até
dois exames consecutivos negativos, quando deverá retornar
ao rastreamento trienal, ou até que surja um diagnóstico
citológico diferente que direcione para outra conduta (A).
Caso o escovado ou outro espécime endocervical tenha
resultado de maior relevância, a conduta será a recomendada
para esse novo resultado (A).
Considerando-se a baixa prevalência de doença pré-invasiva e
câncer nas mulheres com citologia de ASC-US, o tratamento é
baseado tão somente no aspecto colposcópico (“Ver e Tratar”)
é inaceitável (D). As condutas recomendadas para as pacientes
com laudo citopatológico de ASC-US são apresentadas na
Figura 1
MAIS INFORMAÇÕES:
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/d
ocument/diretrizesparaorastreamentodocancerdocolodoutero
_2016_corrigido.pdf
Joanna, 50 anos, procurou a UBS para realizar o exame
preventivo de colo de útero. Estava assintomática, foi à
consulta para prevenção. Estava acompanhada de sua filha
Suzana, de 18 anos, que começou a ter relações sexuais com
seu namorado há 6 meses e também gostaria de realizar o
exame.
Segundo o protocolo do MS. Qual a faixa etária e
periodicidade que deve ser realizado o exame de Papanicolau?
*Mulheres na faixa etária de 24 a 64 anos e que já tiveram
atividade sexual. Inicialmente, o exame deve ser feito
anualmente, salvo exames que acusaram alguma alteração (ex.
ASC-US em mulheres acima de 30 anos - repetir em 6 meses).
Após dois exames seguidos (com um intervalo de um ano)
apresentando resultado normal, o preventivo pode passar a ser
feito a cada três anos.
Como você procederia nessa consulta? *Faria o preventivo na
mãe (Joana) e na filha (Suzana) não faria o exame. Orientaria
sobre o uso de preservativo em todas as relações e a
importância de evitar múltiplos parceiros. Verificaria
caderneta de vacina para ver se Suzana tomou as vacinas
recomendadas como forma de prevenção (9 anos e 6 meses
após). Há sangramento durante a relação? Presença de
corrimento?
Segundo Febrasgo, já que a mesma já teve relações sexuais
que por mais que seja somente com um parceiro desconheço a
história sexual do rapaz.
ANORMALIDADES EM CÉLULAS EPITELIAIS - CÉLULAS
ESCAMOSAS
( ) Células escamosas atípicas de significado indeterminado
(ASC-US)
( ) Células escamosas atípicas, não podendo excluir lesão
intraepitelial de alto grau (ASC-H)
( ) Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) ( ) Lesão
intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL)
( ) Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) com
características suspeitas de invasão
( ) Carcinoma de células escamosas
Colposcopia - técnica de realização - utilidade do ácido
acético e o lugol - qual finalidade dos corantes
● Colposcopia + Biópsia: Confirmar diagnóstico
- Constitui uma propedêutica complementar para
mulheres com resultados de citologia cervical positivos nos
programas de rastreamento e consiste na visualização do colo
uterino através do colposcópio, após a aplicação de ácido
acético 5% e lugol.
Ação do ácido acético:
● Coagula as proteínas citoplasmáticas do epitélio
alterado. Portanto, quanto mais proteínas, mais esbranquiçada
fica a lesão. Este processo esconde a congestão do tecido
conjuntivo. Por esta razão, é importante observar antes do
ácido acético, se há áreas avermelhadas que denotam
neovascularização, e se as mesmas tornam-se brancas após
ação do ácido acético.
Ação do lugol
● A ção do lugol é corar o epitélio, as células normais do
colo são ricas em glicogênio. O lugol cora o glicogênio das
células tornando-as mais escuras quanto maior o teor dessa
substância . As células alteradas, que possuem baixo teor de
glicogênio, são as que coram pelo lugol.
Teste de Schiller:
● Consiste na embrocação do colo uterino com uma
solução de iodo-iodetada (lugol). A finalidade deste teste é
identificar áreas de epitélio escamoso desprovidas de
glicogênio, que assumiram tonalidade suave de amarelo,
denominado “amarelo-mostarda” com limites nítidos e
contornos caprichosos. Em contraposição, o restante do
epitélio escamoso, rico em glicogênio, apresentará coloração
marrom-escura.
● Esta alteração não significa, necessariamente, a
presença de lesão suspeita de neoplasia, devendo ser
correlacionada com a clínica e com outros exames como o
citopatológico e a colposcopia.
● O teste é positivo quando o iodo é negativo (coloração
amarelo-mostarda). O teste é negativo quando o iodo é
positivo (coloração marrom-escuro).
- Observar áreas de displasia celular e anormalidades
vasculares ou teciduais não visíveis de outro modo.
- Colposcópio (olhar o colo do útero - Aumento de 5 –
15x), uso de ácido acético e lugol (reagentes) - identificar
possíveis lesões no colo.
- Se lesão = biópsia (retira fragmento para avaliação
histológica).
Após a colocação do espéculo, de preferência descartável,
realizamos a limpeza do excesso de secreção vaginal, com gaze
e soro fisiológico. Aplicamos solução de ácido acético de 3 a
5% por cerca de 1-2 minutos, seguida de uma observação
minuciosa de fundos de saco e paredes vaginais e suas pregas
com o auxílio da bolinha de algodão embebida no ácido e depois
segue-se o exame do colo uterino.
A duração da ação do ácido acético é efêmera e a reaplicação
do mesmo deve ser feita, constantemente, durante o exame.
Dar atenção especial para identificação da junção
escamo-colunar (JEC), a zona de transformação (ZT) e
epitélios escamoso e colunar. Após esta avaliação devemos
utilizar a solução de Schiller no colo e vagina e identificar
possíveis áreas iodo negativas. A retirada do excesso de
solução é fundamental para maior conforto da paciente. Por
último, realizamos a avaliação da vulva, períneo e ânus, sendo
que o uso do ácido acético a 5% poderá facilitar a
identificação de algumas áreas atípicas. Devemos sempre
estar preparados para realização da exploração de canal
cervical, de biópsias, retiradas de pólipos, entre outros
procedimentos correlatos. O uso do hipossulfito de sódio nos
possibilita uma descoloração das áreas iodo positivas para uma
segunda análise quando conveniente.
● Todas as mulheres com laudo citopatológico de ASC-H
devem ser encaminhadas para colposcopia;
● No caso de a citologia se manter ASC-US ou de maior
gravidade, a paciente a partir dos 25 anos deverá ser
encaminhada para colposcopia.
● Mulheres imunossuprimidas com diagnóstico de
ASC-US devem ser encaminhadas para colposcopia já no
primeiro exame alterado.
Ácido acético (3 a 5%)
Origina áreas acetobrancas pois coagula as proteínas do núcleo
e do citoplasma, tornando-as brancas.
-Células displásicas contêm grandes núcleos e muita cromatina
(proteína) - formam áreas acetobrancas - Epitélio
acetobranco.
Lugol/Schiller - O teste de Schiller é um exame de
diagnóstico que consiste na aplicação de uma solução com iodo,
o Lugol, naregião interna da vagina e no colo do útero e tem
como objetivo verificar a integridade das células dessa região.
As células normais são ricas em glicogênio; o iodo impregna os
tecidos ricos em glicogênio mantendo-os escuros. Já as células
cancerígenas ou pré-cancerígenas são pobres em glicogênio e
não se impregnam com o iodo.
● Faz se for câncer de vagina; se ficou na dúvida de
onde biopsiar; se tiver alergia à AAC.
● Área não corada com o lugol - teste de Schiller
positivo e iodo negativo;
● Todo o cérvix corado - schiller negativo e iodo
positivo;
● Áreas que não se coram mas não ficam amareladas - o
teste é negativo.
-> quando for lesão plana não se faz biópsia.
Achados à colposcopia:
EPITÉLIO ACETOBRANCO – epitélio que se torna branco,
após aplicação de ácido acético.
LEUCOPLASIA - Placa branca – visível a olho nú, causada por
uma camada de queratina. Células escamosas imaturas podem
produzir queratina ou glicogênio. Causas: HPV, NIC
queratinizante, carcinoma, traumatismo.
PONTILHADO – Capilares dilatados que terminam na
superfície , são vistos como conjunto de pontos. Indicam
anormalidade epitelial – NIC.
MOSAÍCO – Capilares terminais que circundam blocos
aglomerados e epitélio acetobranco. Indica lesões de maior
grau.
PADRÃO VASCULAR ATÍPICO: Característica do câncer
invasor, definindo 3 tipos: alça, ramificação e reticulares.
Junção Escamo colunar - JEC
JEC – A junção dos dois epitélios é descrita no exame
colposcópico.
Ela pode estar tanto evertida (para fora do canal endocervical
– sinal de negativo) ou invertida (para dentro do canal cervical
– sinal positivo) LEMBRAR que ela sobre variações: Faixa
etária, paridade, anticoncepção.
JEC 0 = exatamente no orifício externo (anatomico) do canal
cervical JEC +1 = pouco acima de JEC 0 , dentro do canal
JEC +2 = entre JEC +1 até a quarta parte da altura do canal
JEC +3 =entre JEC +2 e a metade da altura do canal
JEC +4 =na metade superior do canal cervical JEC - 1 = pouco
abaixo de JEC 0
JEC -2 =entre JEC –1 e a quarta parte da distancia entre o
orifício externo e o fundo de saco vaginal
JEC -3 =entre JEC –2 até a metade da distância entre o
orifício externo e o fundo de saco vaginal
JEC -4 = de JEC –3 até o fundo de saco vaginal
Paciente feminina, 69 anos, procura a UBS por
sangramento vaginal há cerca de 7 meses, de intensidade
moderada, de aspecto vermelho rutilante, às vezes, misturado
a um líquido branco (sic) e dor no baixo ventre de grande
intensidade. Alérgica a iodo e AINEs. Início da atividade
sexual aos 16 anos, teve 4 parceiros sexuais em sua vida.
Imediatamente seu raciocínio diagnóstico é Câncer de colo de
Útero, realizado exame especular, observado lesão suspeita na
JEC (Figura), qual a sequência diagnóstica correta? *
Coleta do Papanicolau, Colposcopia, Teste com ácido
acético e biópsia.
Exame especular - ectoscopia
A inspeção da vagina e do colo uterino deve ser feita através
do exame especular, que pode apontar a presença de
secreções normais ou que denotem uma infecção, e lesões
suspeitas de
malignidade deste segmento. O exame especular tem por
objetivos realizar a exposição do colo do útero, permitindo a
sua visualização completa e a coleta adequada de material para
o exame citológico, bem como permitir a visualização do
conteúdo e da mucosa vaginal (o que só pode ser feito no
momento da retirada do espéculo).
Biópsia - é um exame de diagnóstico empregado na
identificação laboratorial de possíveis alterações no tecido de
revestimento do útero. O que pode indicar crescimento
irregular do endométrio, câncer do colo de útero e infecções.
Para a realização deste tipo de biópsia é utilizado anestesia
local. Em primeiro lugar o colo do útero é examinado com um
colposcópio para detectar as áreas anormais. Em seguida com
auxílio de uma pinça de biópsia é removida uma pequena porção
da área anormal sobre a superfície do colo do útero. Esse
procedimento pode causar cólicas leves, dor e algum
sangramento.
Vídeo biópsia do colo uterino -
https://www.youtube.com/watch?v=G1B5JGzAlSM
Laudo - papanicolau
Sistema Bethesda de laudo citológico - lesões escamosas
com potencial pré maligno são divididas em 3 classes:
(I) Células escamosas
atípicas (ASC) -significado
indeterminado - Subdividida
em 2:
ASC-US – atipias de célula
escamosa provavelmente não
neoplásicas: repetir em 6
meses se > 30 anos; se entre
25 e 30 anos repetir em um
ano; dois exames com ASCUS –
colpo; se imunossuprimidas –
colpo; se <25 anos repete em 3
anos;
ASC-H – Precisa que se
excluam lesões de alto grau -
atipias em células escamosas
onde não se pode descartar
lesão de alto grau;
- Colpo desde o
primeiro exame; Biópsia se
achados;
- Se colpo normal →
nova coleta em 6 meses.
AGC - (atipias em células
glandulares)
-Colpo + coleta endocervical sempre (escova ou cureta);
-Se lesão→ biópsia;
-Se não encontrar lesão → fazer avaliação de endométrio por
histeroscopia ou curetagem;
-Se > 35 anos OU SUA OU Célula endometrial no preventivo→
ALERTA PARA CA DE ENDOMÉTRIO → fazer USG de
imediato, junto com colposcopia.
(I) Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau
(LSIL ou LIEBG) - inclui NIC 1 (neoplasia intraepitelial
cervical) (displasia leve) e as alterações do HPV, denominadas
atípica coilocitótica. Manifestação da célula em resposta à
infecção pelo HPV. Alto potencial de regressão.
LSIL – Preventivo a cada 6 meses por um ano, se não melhorar
fazer colpo;
-Se após 6 meses normal → repetir em 6 meses, se normal
volta a rotina;
-Se imunossuprimida→ colpo desde o primeiro exame;
- Se menos de 25 anos→ repetir após 3 anos.
- Gestante - repetir em 3 meses após o parto.
- Pós menopausa - normal
(II) Lesões intraepiteliais escamosas de alto grau
(HSIL ou LIEAG) - Inclui NIC2 e NIC 3 (displasia moderada,
displasia grave e carcinoma in situ)
HSIL – colposcopia independente da idade;
- Colposcopia, biópsia se achados;
-Se < 25 anos→ mantém a mesma conduta.
- Achados anormais - Excisão ZT.
AGC = Atipia de células glandulares Colposcopia com biopsia de
canal cervical
AIS = adenocarcinoma in situ
-> Tudo que tem H e G -> colposcopia; não deu nada repete
preventivo em seis meses;
As classificações gerais são:
(I) Negativa para lesão intraepitelial ou malignidade
(NILM). Podem-se observar sinais de Trichomonas vaginalis,
Candida, vaginose bacteriana, Actinomyces e herpes-vírus
simples. Incluídas nessa categoria estão celulares reativos, a
condição das células glandulares após histerectomia e a
atrofia.
(II) Anormalidade das células epiteliais. Abrange
https://www.youtube.com/watch?v=G1B5JGzAlSM
anormalidades das células escamosas e das células glandulares.
As demais categorias de ASC, LSIL e HSIL são idênticas às
da classificação anterior.
(III) Outros.
Em geral a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) origina-se em
uma área de metaplasia na zona de transformação da junção
escamocolunar (JEC). A metaplasia avança internamente a
partir da JEC original, em direção ao orifício externo e sobre
as vilosidades colunares para constituir a zona de
transformação. A NIC tende a surgir durante a menarca ou
após a gravidez, quando a metaplasia é mais ativa; após a
menopausa, a metaplasia é menos ativa e o risco de NIC
diminui.
A maioria das lesões NIC1 e algumas NIC2 regridem de
maneira espontânea sem tratamento; todavia, a NIC é uma
lesão que pode avançar para carcinoma invasor. Esse termo
equivale a displasia, a qual significa maturação anormal; assim,
a metaplasia proliferativa sem atividade mitótica atípica não
deve ser denominada displasia. A metaplasia escamosa não
deve ser diagnosticada como displasia (ou NIC), uma vez que
não evolui para câncer invasor.
Mais de 90% dos casos de NIC são atribuídos à infecção por
HPV. Apenas alguns tipos de HPV causam lesões intraepiteliais
de alto grau e câncer (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 68). O tipo 16 é o mais
comum no câncer invasor e na NIC2 e NIC 3, sendo
encontrado em 47% dasmulheres com câncer.
ESTADIAMENTO
O estadiamento é uma forma de descrever um câncer, onde
está localizado, se está disseminado, e se está afetando as
funções de outros órgãos no corpo. Com isso, o médico pode
estabelecer o tratamento mais adequado para o caso e até
descobrir se o câncer se espalhou para outras áreas.
Existem dois sistemas utilizados para detectar a extensão do
câncer de colo do útero, que são o FIGO (International
Federation of Gynecology and Obstetrics)
e o TNM, que é usado pela AJCC
(American Joint Committee on Cancer) e
pela UICC (União Internacional de
Controle do Câncer).
Sistema FIGO
Federação Internacional de Ginecologia e
Obstetrícia - FIGO 2018:
- Sai estadiamento clínico
- Entra exames de imagem e
anatomopatológico
Estágio 0 (zero) – o tumor encontra-se
apenas nas células de revestimento do colo
do útero.
Estágio I – o tumor já invadiu o colo do
útero, mas ainda não se espalhou para os
outros órgãos - restrito ao colo do útero.
Esse estágio pode se desdobrar em seis
fases, que são as seguintes:
IA – há pouca presença de poucas células
cancerosas, que são vistas somente no
microscópio; Microinvasão.
IA1 – nesta fase, a área do câncer atingiu 3mm de
profundidade e até 7mm de largura;
IA2 – quando o câncer atingiu uma área entre 3 e 5mm de
profundidade e até 7mm de largura;
IB – quando o câncer atingiu uma área maior que 5mm no
tecido conectivo do colo do útero ou possui mais de 7mm de
largura;
IB1 – quando o câncer não tem mais de 4cm, mas é visível;
IB2 – quando o câncer tem mais de 4cm e é visível.
Estágio II – o câncer, ainda concentrado na região pélvica, já
se encontra além do colo do útero. Este estágio pode ser
dividido nas fases:
IIA – quando o câncer chega até a parte superior da vagina,
mas não atinge o terço inferior;
IIB – quando o câncer atinge o tecido parametrial (próximo ao
colo do útero).
Estágio III – quando o câncer já atinge a parte inferior da
vagina ou a parede pélvica, podendo bloquear os ureteres,
temos as fases:
IIIA – quando o câncer atinge o terço inferior da vagina, mas
não a parede pélvica;
IIIB – quando o câncer atinge a parede pélvica ou bloqueia o
fluxo de urina para a bexiga.
Estágio IV – o câncer atinge órgãos de outras partes do
corpo. Este estágio tem as seguintes fases:
IVA: quando o câncer atinge a bexiga ou o reto, próximos ao
colo do útero;
IVB: quando o câncer atinge órgãos mais distantes do colo do
útero.
Sistema TNM
Este sistema usa três fatores para classificar o câncer de
colo do útero:
T (tumor), N (linfonodo) e M (metástase). Ele avalia a
extensão do tumor, além de determinar se houve disseminação
para os linfonodos e, ainda, se outras áreas foram atingidas.
Tumor Primário (T) – se o tumor é classificado como TX, isso
quer dizer que ele não pode ser avaliado. Se é T0 (zero), quer
dizer que ele não pode ser encontrado. Existem também
outras classificações, que vão de 1 a 4 (T1, T2, T3 e
subdivisões de cada de cada um, além da classificação T4), que
indicam o tamanho e se o tumor se disseminou nas
proximidades. Então, quanto maior for o número, maior é o
tumor ou mais ele se disseminou ou as duas coisas aconteceram
juntas.
Linfonodos Regionais (N) – o “X” é acrescentado na letra N se
os linfonodos próximos do tumor não puderem ser avaliados
(NX). Da mesma forma, o número 0 é acrescentado na letra N
para indicar que nenhuma disseminação para linfonodos
próximos ao tumor foi encontrada (N0) e o número 1 para
indicar que o tumor se espalhou para linfonodos vizinhos (N1).
Metástase à Distância (M) – a letra M indica se houve
metástase para outras partes do corpo. Então, M0 (zero)
significa que nenhuma disseminação foi encontrada e M1 quer
dizer que o tumor se espalhou e atingiu regiões distantes.
9) Identificar as políticas públicas de saúde relacionadas ao
câncer de colo do útero.
➔ Rede feminina de Combate ao Câncer
➔ Notificação compulsória
➔ Programa Nacional de Imunização (PNI)
Dentre as políticas públicas de controle do Câncer de
Colo de Útero adotadas no SUS, aquela que irá diminuir
drasticamente a incidência e prevalência de lesões no colo em
grande massa é: * Vacinação quadrivalente cepas (6, 11, 16
e 18).
A redução do câncer somente se efetivará quando as
prevenções secundária e terciária se alinharem à prevenção
primária, feitas com alta cobertura das vacinas HPV e
associadas a medidas de educação.
➔ Linhas de Cuidados: Níveis de atenção
(Básica/Primária, Média Complexidade/Secundária,
Alta Complexidade/Atenção terciária).
➔ Política nacional de atenção integral à saúde da
mulher: orienta a população feminina através de ações
educativas, preventivas, de diagnóstico, tratamento e
recuperação.
➔ Plano de ações estratégicas para o enfrentamento
das doenças crônicas não transmissíveis: ampliação
da cobertura do exame citopatológico para mulheres
entre 25 e 64 anos e o tratamento de todas as
mulheres com diagnóstico de lesão precursora de
câncer.
Políticas gerais que se aplicam ao controle do Câncer:
★ Política Nacional de Humanização - Define os
princípios e estabelece as diretrizes para valorização
dos diferentes sujeitos envolvidos no processo de
produção de saúde: usuários, trabalhadores e
gestores.
★ Política Nacional de Atenção Básica - Estabelece as
diretrizes e normas para a organização da Atenção
Básica, para a Estratégia Saúde da Família (ESF) e
para o Programa Agentes Comunitários de Saúde
(PACS).
★ Política Nacional de Promoção à Saúde - Tem por
objetivo promover a qualidade de vida e reduzir a
vulnerabilidade e os riscos à saúde relacionados aos
seus determinantes e condicionantes – modos de viver,
condições de trabalho, habitação, ambiente, educação,
lazer, cultura e acesso a bens e serviços essenciais.
★ Pacto pela Saúde - É um conjunto de diretrizes
operacionais para a consolidação do SUS, constituído
por três componentes: Pacto de Gestão, Pacto pela
Vida e Pacto em Defesa do SUS, que possui objetivos
e metas que devem ser repactuados anualmente.
★ O INCA coordena a Política Nacional de Atenção
Oncológica (PNAO), que contempla ações de
promoção, prevenção, diagnóstico, tratamento,
reabilitação e cuidados paliativos de câncer, a ser
implantada em todas as unidades federadas de forma
articulada com o Ministério da Saúde e com as
Secretarias de Saúde dos Estados e Municípios.