Processo Inflamatórios e Efeitos

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Daniella	Machado		
TURMA	XXVI	
 
TUTORIA IV: FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
“QUE ESTRAGO UMA FERPINHA PODE FAZER” - 
MÓDULO 2 
 
1. CONCEITUAR O PROCESSO INFLAMATÓRIO E SEUS ESTÍMULOS (CAUSAS) 
 
DEFINIÇÕES E CARACTERÍSTICAS GERAIS 
A inflamação é uma resposta protetora para a sobrevivência dos tecidos vascularizados com infecções e 
tecidos lesados, se livrando da causa inicial e das consequências da lesão. Consiste em recrutar células e 
moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para local onde são necessários, para eliminar os agentes 
agressores. Os mediadores de defesa incluem leucócitos, fagócitos, DCs, anticorpos e proteínas do complemento 
(fatores solúveis), sendo da imunidade inata. A maioria circula pelo sangue, podendo ser recrutados para qualquer 
lugar do corpo ou residem nos tecidos. A inflamação envia células e proteínas aos tecidos lesados ou necróticos, 
bem como os invasores estranhos (microrganismos), e ativa as células e moléculas recrutadas, que funcionam 
de modo a eliminar as substâncias indesejadas ou nocivas. Sem a inflamação, as 
infecções poderiam passar despercebidas, feridas poderiam nunca se cicatrizar nos 
tecidos. 
 
ETAPAS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA 
I. Agente agressor (nos tecidos extravasculares), reconhecida pelas 
células e moléculas hospedeiras. 
II. Leucócitos + proteínas do plasma são recrutados da circulação para o 
local do agressor. 
III. Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e 
eliminar a substância agressora. 
IV. Reação controlada e concluída com tecido lesão reparado. 
Componentes da resposta anti-inflamatória: vasos sanguíneos e leucócitos. 
Vasodilatação (redução fluxo sanguíneo e aumenta a permeabilidade, permitindo 
que as proteínas circulatórias selecionadas entrem no local de infecção ou do tecido 
lesado). O endotélio vascular se altera que os leucócitos chegam para migrar para 
os tecidos. Os leucócitos recrutados são ativados e adquirem a habilidade de 
fagocitar. 
 
CONSEQUÊNCIAS NOCIVAS DA INFLAMAÇÃO 
As reações inflamatórias são acompanhadas por lesão tecidual local e seus sinais e sintomas associadas. 
Essas consequências são autolimitadas e se resolvem à medida que a inflamação vai se reduzindo, deixando 
pouco ou nenhum dano. Há muitas doenças em que a reação inflamatória é mal direcionada (doenças 
autoimunes), ocorre contra substâncias ambientais normalmente inofensivas (alergias) ou é inadequadamente 
controlada. 
A reação inflamatória protetora torna a causa da doença, e o dano que produz é a características 
dominante. As reações inflamatórias são a base das doenças crônicas comuns (artrite reumatoide), assim como 
as reações de hipersensibilidade. 
“Assassino silencioso”: consequências prejudicais de amplo espectro da inflamação. 
 
INFLAMAÇÃO LOCAL E SISTÊMICA 
Reação tecidual, que é uma resposta local a uma infecção ou a um dano localizado. Essas reações locais 
ou ter manifestações sistêmicas, algumas infecções bacterianas disseminadas, a reação inflamatória é sistêmica 
e causa anormalidades patológicas generalizadas (sepse). 
 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
Reações vasculares/celulares da inflamação são provocadas por fatores solúveis que são produzidos por 
várias células ou derivados de proteínas plasmáticas sendo geradas ou ativadas em resposta aos estímulos 
inflamatórios. Microrganismos, células necróticas e até mesmo hipóxia podem estimular os mediadores 
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inflamatórias e provocar inflamação. Amplificam resposta inflamatória, determinando seu padrão, severidade e 
manifestações clínicas e patológicas. 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
Rápida reposta inicial a infecções e ao dano tecidual, é de curta (horas ou 
poucos dias) duração. Suas principais características são a exsudação de fluído e 
proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos (neutrófilos), ao não 
conseguir eliminar os agressores a reação é reduzida, mas se a resposta não for 
suficiente para remover o estímulo, pode progredir para a inflamação crônica (longa 
duração com maior destruição tecidual). 
 
TÉRMINO DA INFLAMAÇÃO E INÍCIO DO REPARO TECIDUAL 
A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve pois os mediadores são 
esgotados e dissipados e os leucócitos têm vida curta nos tecidos. Ademais, os mecanismos anti-inflamatórios 
são ativados e servem para controlar a resposta e evitar que cause dano excessivo ao hospedeiro. A inflamação 
atingiu o objetivo (eliminar agentes agressores) ativa o reparador tecidual. O tecido lesionado é regenerado e o 
preenchimento de defeitos teciduais por tecido conjuntivo (cicatrização). 
 
INFECÇÕES (BACTERIANA, VIRAL, FÚNGICA OU PARASITÁRIA) 
As toxinas microbianas são as causas mais comuns e importantes. Os diferentes patógenos infecciosos 
suscitam resposta anti-inflamatórias variadas, desde uma inflamação aguda leve até reações crônicas 
prolongadas que causem lesão tecidual extensa. Os resultados são determinados pelo 
tipo de patógeno e pelas características do hospedeiro. 
 
NECROSE 
Propicia inflamação independentemente da causa da morte celular que pode 
incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido a causa do infarto do miocárdio), trauma e 
lesões físicas e químicas. Várias moléculas liberadas das células necróticas causam 
inflamações. 
 
CORPOS ESTRANHOS (LASCAS DE MADEIRA, SUJEIRAS E SUTURAS) 
Causam lesão tecidual traumática e/ou transportam microrganismos. Substâncias endógenas podem ser 
consideradas nocivas se grandes quantidades forem depositadas nos tecidos, como cristais de urato, cristais de 
colesterol (aterosclerose) e lipídios (síndrome metabólica associada à obesidade). 
 
REAÇÕES IMUNES E HIPERSENSIBILIDADE 
O sistema imune protetor, causa dano nos próprios tecidos do indivíduo. As respostas imunes lesivas são 
direcionadas contra antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou são reações excessivas contra 
substâncias, como em alergias, ou contra microrganismos do ambiente. 
A inflamação é a causa de lesão tecidual nessas doenças. Devido o fato dos estímulos para as respostas 
inflamatórias não poderem ser eliminados, as reações autoimunes e alérgicas tendem a ser persistentes e 
dificultar a cura, sendo frequentemente associadas à inflamação crônica, causas importantes de morbidade e 
mortalidade. A inflamação induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema imune. 
 
2. DESCREVER MECANISMOS QUE CAUSAM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA 
 
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS 
 
RECEPTORES CELULARES PARA MICRORGANISMOS 
As células expressam receptores na membrana plasmática (microrganismos extracelulares) como os TLR 
(toll-like receptors), endossomos (microrganismos ingeridos) e no citosol (microrganismos intracelulares), as 
células percebem a presença de invasores estranhos em qualquer compartimento celular seu. Os receptores são 
expressos em muitos tipos de células, incluindo as células epiteliais (microrganismos entram a partir do ambiente 
externo), células dendríticas, macrófagos e outros leucócitos (encontram microrganismos em vários tecidos). O 
envolvimento desses receptores deflagra a produção de moléculas na inflamação. 
 
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SENSORES DE DANO CELULAR 
Todas as células têm receptores citosólicos que reconhecem um conjunto de moléculas que são liberadas 
ou alteradas como consequência do dano celular. Essas moléculas incluem ácido úrico (produto da quebra do 
DNA), ATP (mitocôndria danificada), concentrações intracelulares reduzidas de potássio (perda de íons pela 
lesão da membrana plasmática) e até o DNA quando é liberado no citoplasma enão concentrado no núcleo. = 
DAMPS. 
Esses receptores ativam um complexo citosólico multiproteico – inflamassomo – induzindo produção de 
IL-1, recrutando leucócitos e induzindo a inflamação. As “mutações de ganho de função” no sensor são a causa 
de doenças raras (síndromes auto inflamatórias) que se caracterizam pela inflamação espontânea. 
 
OUTROS RECEPTORES CELULARES 
Microrganismos e leucócitos que expressam receptores para as caudas Fc dos anticorpos e para as 
proteínas do complemento. Esses receptores reconhecem os microrganismos revestidos com anticorpos e 
complemento (opsonização) e promovem a ingestão e a destruição dos microrganismos (além da inflamação). 
 
PROTEÍNAS CIRCULATÓRIAS 
O sistema complemento reage contra os microrganismos e produz mediadores de inflamação. A lectina 
ligante de manose reconhece açúcares dos microrganismos e promove ingestão e a ativação do sistema 
complemento. 
Etapas da resposta inflamatória 
1. Reconhecimento agente lesivo (pelas DC, macrófagos ou outras epiteliais) 
2. Recrutamento leucócitos 
3. Remoção do agente 
4. Regulação (controle) da reposta 
5. Resolução (reparo) 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
Dilatação de pequenos vasos com aumento do fluxo sanguíneo. Aumento de permeabilidade da 
microvasculatura, as proteínas plasmáticas e leucócitos saem da circulação. Emigração de leucócitos da 
microcirculação, para foco da lesão. 
 
REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS 
Consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, para a maximização do 
movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação (em direção à 
infecção ou lesão). 
 O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular 
para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais é conhecido como 
exsudação. O exsudato é o fluido extravascular que apresenta concentração proteica e 
resíduo celulares, com aumento de permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos 
provocada pela lesão tecidual e reação inflamatória contínua. O pus é um exsudato 
purulento (rico em leucócitos, células mortas e microrganismos) 
Transudato é um fluido com baixo índice proteico, pouco ou nenhum material 
celular. Ou seja, ultrafiltrado de plasma sanguíneos que resulta de desequilíbrio osmótico 
ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento na permeabilidade vascular. O 
edema é o excesso de fluido no tecido intersticial ou das varicosidades serosas, que pode 
ser um exsudato ou um transudato. 
 
ALTERAÇÕES NO FLUXO E CALIBRE VASCULAR 
Vasodilatação (primeira manifestação da inflamação aguda) é induzida pela ação de vários mediadores, 
como a histamina, nos músculos lisos vasculares. De início, envolve as arteríolas e leva à abertura de novos 
leitos capilares na área. O resultado é o fluxo sanguíneo lento, que é a causa do calor e vermelhidão (eritema). 
Depois ocorre aumento da permeabilidade da microvasculatura com extravasamento de fluido rico em 
proteína nos tecidos extravasculares. A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso, levam a fluxo sanguíneo 
mais lento, concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento da viscosidade do sangue. Essas 
alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente (estase), 
com congestão vascular e vermelhidão localizada. 
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À medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos (em especial o PMN), se acumulam ao 
longo do endotélio vascular. As células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção 
e dano tecidual, expressando níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos aderem ao endotélio e 
depois migram através da parede vascular para dentro do tecido intersticial. Permeabilidade vascular aumentada 
(extravasamento). 
 
AUMENTO DA PERMEABILIDADE DAS VÊNULAS PÓS-CAPILARES 
Contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o mais comum. 
É deflagrado por histamina, bradicina, leucotrienos e outros mediadores químicos. Sendo a 
resposta transitória imediata, ocorre após exposição ao mediador e tem vida curta (15-30 
minutos). Em algumas formas de lesão leve o extravasamento tem início após o atraso de 
2-12h e dura várias horas ou dias, sendo chamado de extravasamento atrasado e 
prolongado (contração prolongada). 
A lesão endotelial causa necrose e separação das células endoteliais. O dano direto 
ao endotélio é encontrado em lesões graves (queimaduras) com alvo as células endoteliais. 
Os neutrófilos aderem ao endotélio durante a inflamação e lesam as células endoteliais e 
amplificam a reação. O extravasamento inicia após lesão e é mantido por várias horas até 
que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. 
Aumento no transporte de fluidos e proteínas (transcitose) através da célula 
endotelial. Ele envolve canais intracelulares que são estimulados por fatores como o VEGF 
(fator de crescimento endotelial vascular). 
 
RESPOSTAS DE VASOS LINFÁTICOS E LINFONODOS 
Eles filtram e policiam os fluidos extravasculares que saiu dos capilares. O fluxo linfático (sem contar na 
proliferação de vasos linfáticos) é aumentado na inflamação e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula 
pelo aumento de permeabilidade vascular. Podem ficar inflamados de maneira secundária (Linfagite, estrias 
vermelhas pelo curso dos canais linfáticos) da mesma forma que os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os 
linfonodos inflamados são aumentam por causa hiperplasia dos folículos linfoides e do aumento no número de 
linfócitos e macrófagos. Chama-se linfadenite reativa ou inflamatória. 
 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA LOCAIS DE INFLAMAÇÃO 
Depois da diminuição do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade, ocorre influxo de leucócitos 
(fagócitos: macrófagos e PMN) para o tecido lesado. Eles ingerem e destroem bactérias e outras substâncias 
estranhas. Ademais, produzem fatores de crescimento no reparo. Quando eles são fortemente ativados podem 
induzir dano aos tecidos e prolongar a inflamação, pois os produtos dos leucócitos podem lesar os tecidos do 
hospedeiro não envolvidos no processo. A jornada dos leucócitos mediada e controlada por quimiocinas. 
Marginação, rolamento e adesão ao endotélio. Na inflamação, o endotélio é ativado e liga-se aos 
leucócitos (prelúdio da saída dos vasos sanguíneos). 
 
ADESÃO DO LEUCÓCITO AO ENDOTÉLIO 
No sangue que flui normalmente nas vênulas, as hemácias estão confinadas à coluna axial central, 
deslocando os leucócitos em direção à parede do vaso. O fluxo sanguíneo mais lento no princípio da inflamação 
(estase) as condições hemodinâmicas mudam (tensão de cisalhamento na parede do vaso diminuí) e mais 
leucócitos assumem posição periférica ao longo da superfície endotelial. Esse 
processo de redistribuição dos leucócitos é a marginação. Os leucócitos aderem de 
forma transitória, ao endotélio e separam-se e se ligam novamente rolando, dessa 
forma, na parede do vaso e finalmente aderem. 
A ligação dos leucócitos às células endoteliais é mediada pelas moléculas 
de adesão complementares-nos dos tipos de células. As citocinas são secretadas 
pelas células-sentinela nos tecidos, por causa dos microrganismos e outros agentes 
lesivos, garantindo que os leucócitos recrutados aos tecidos. 
As interações de rolamento iniciais são mediadas por uma família de 
proteínas – selectinas – tem as L-selectina (leucócitos), uma no endotélio (E-
selectina) e uma em plaquetas e no endotélio (P-selectina). Os ligantes das 
selectinas são oligossacarídeos sinalizados que se ligam a colunas de glicoproteína 
do tipo mucina. A expressão das selectinas e de seus ligantes é regulada pelas 
citocinas. Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais que encontram 
os microrganismos e tecidos mortos, respondem através da secreção de váriascitocinas (TNF, IL-1 e as quimiocinas). 
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O TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem 
a expressão coordenada de numerosas moléculas de adesão. Depois de 1-2 horas, as células endoteliais 
começam a expressar E-selectina e os ligantes. Outros mediadores, como histamina e trombina, estimulam 
redistribuição da P-selectina e de seus estoques intracelulares normais nos grânulos das células endoteliais 
(corpos de Weibel-Palade) para a superfície celular. Os leucócitos expressam a L-selectina e todos se ligando às 
moléculas complementares nas células endoteliais. Essas são interações de baixa afinidade com rápida 
dissociação, sendo facilmente rompidas pelo fluxo do sangue. Como resultado, os leucócitos se ligam, desligam 
e se ligam, rolando ao longo da superfície endotelial. Com a redução da velocidade dos leucócitos eles se firmam 
mais ao endotélio. 
A adesão forte é mediada por uma família de proteínas heterodiméricas de superfície leucocitária 
(integrinas). O TNF e IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a 
moléculas de adesão de células vascular-
1 (VCAM-1), o ligante (no vaso) para a 
integrina beta1 (VLA-4) e a moléculas de 
adesão intercelular-1 (ICAM-1). 
Normalmente, os leucócitos expressam 
integrinas em um estado de baixa 
afinidade. As quimiocinas que foram 
produzidas no local de adesão ligam-se 
aos proteoglicanos das células 
endoteliais e são exibidas em altas concentrações na superfície endotelial. Essas quimiocinas se ligam aos 
leucócitos rolantes e os ativam. Uma das consequências da ativação é a conversão das integrinas VLA-4 e LFA-
1 nos leucócitos, para um estado de alta afinidade. A combinação da expressão de ligantes de integrinas induzida 
pelas citocinas no endotélio e o aumento de afinidade das integrinas nos leucócitos resulta em forte ligação 
mediada pelas integrinas dos leucócitos ao endotélio no local da inflamação. Os leucócitos param de rolar, seus 
citoesqueletos são reorganizados e se espalham sobre superfície endotelial. 
 
MIGRAÇÃO/TRANSMIGRAÇÃO/DIAPEDESE 
Ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem e 
estimulam as células a migrar através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente de concentração 
química, ao local da lesão ou infecção onde as quimiocinas estão sendo produzidas. Várias moléculas de adesão 
presentes nas junções intercelulares entre as células endoteliais estão envolvidas na migração dos leucócitos. 
Essas moléculas incluem um membro da superfamília de imunoglobulinas chamada de CD31 ou PECAM-1 
(molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1). Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na 
membrana basal, secretam colagenases e entram no tecido extravascular. As células então migram em direção 
ao gradiente quimiotático (quimiocinas e por outros quimioatraentes) acumulando-se no sítio extravascular. Se 
ocorre deficiência nesses mecanismos, ocasiona infecções bacterianas recorrentes, com adesão prejudicada de 
leucócitos e de uma resposta inflamatória deficiente. 
 
QUIMIOTAXIA DOS LEUCÓCITOS 
As substâncias exógenas e endógenas, agindo como quimioatraentes. Os agentes exógenos mais 
comuns são os produtos bacterianos, incluindo os peptídeos que possuem aminoácido terminal N-formilmetionina 
e alguns lipídios. Os quimioatraentes endógenos incluem as citocinas (quimiocinas, como a IL-8), componentes 
do sistema complemento (C5a) e metabólitos (como leucotrieno B4). Todos esses agentes quimiotáticos se ligam 
a receptores específicos ligados a proteína G transmembrana-7 na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados 
a partir desses receptores resultam na ativação de mensageiros secundários que aumentam o cálcio citosólico e 
ativam pequenas guanosina trifosfatase da Rac e cinases. Esses sinais induzem a polimerização da actina, 
aumentando a quantidade de actina polimerizada nas bordas da célula e na localização de filamentos de miosina 
na parte posterior. O leucócito se move ao estender filopódios que puxam a parte de trás da célula na direção da 
extensão, da mesma forma que um automóvel com volante na frente do motorista é puxado pelas rodas dianteiras 
indo para o local da inflamação. 
O infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. 
A maioria das formas inflamatórias agudas, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante as 
primeiras 6-24h, sendo substituídas pelos monócitos em 24-48h. Os PMN são mais numerosos no sangue, 
respondem mais rapidamente às quimiocinas e ligam-se mais firmemente às moléculas de adesão que são 
expressas nas células endotelial (P e E-selectinas). Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos têm vida curta, 
entrando em apoptose e desaparecendo em 24-48h. Os monócitos sobrevivem mais tempo e proliferam nos 
tecidos (reações inflamatórias crônicas). 
*Pseudomonas: infiltrado dominado por PMN (recrutado por vários dias). 
*Infecções virais: linfócitos os primeiros a chegar. 
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*Hipersensibilidade: dominada por linfócitos ativos, macrófagos e células do 
plasma (resposta imunológica), nas reações alérgicas, os eosinófilos podem ser to 
tipo celular principal. 
 Os agentes que bloqueiam o TNF, estão entre as terapias de maior sucesso 
já desenvolvidos para doenças inflamatórias crônicas, e os antagonistas das 
integrinas dos leucócitos são aprovados para doenças inflamatórias. Esses 
antagonistas controlam a inflamação, comprometendo a capacidade dos pacientes 
tratados de se defenderam contra microrganismos. 
Assim que os leucócitos forem recrutados para o local de infecção ou morte 
celular, devem ser ativados para realizar suas funções. As respostas desses 
leucócitos consistem em reconhecimento dos agentes agressores pelos TLRs e outros receptores que iram ativar 
os leucócitos para a fagocitose e destroem os agentes agressores. 
 
FAGOCITOSE E LIBERAÇÃO DO AGENTE AGRESSOR 
O reconhecimento dos microrganismos ou células mortas induz a várias respostas nos leucócitos que são 
chamadas de ativação de leucócitos. A ativação resulta em vias de sinalização que são desencadeadas nos 
leucócitos, aumentando o cálcio citosólico e a ativação de enzimas como a proteína quinase C e a fosfolipase 
A2. Respostas mais importantes: morte intracelular e fagocitose. 
 
FAGOCITOSE 
Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito 
Ingestão como subsequente formação do vacúolo fagocítico 
Morte ou degradação do material ingerido 
 
RECEPTORES FAGOCÍTICOS 
O receptor de manose dos macrófagos é uma lectina que se liga aos resíduos terminais manose e fucose 
de glicoproteínas e glicolipídios. Esses açúcares são parte das paredes celulares microbianas. Ele reconhece 
microrganismos e não as células do hospedeiro. Os receptores depuradores 
(scavenger) foram definidos como moléculas que se ligam e medeiam a endocitose 
de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidada ou acetilada que 
podem mais interagir com receptor convencional de LDL. Os receptores depuradores 
(scavenger) de macrófagos se ligam a uma variedade de microrganismos em adição 
às partículas de LDL modificadas. As integrinas dos macrófagos (Mac-1), podem ligar-
se aos microrganismos para a fagocitose. A eficiência da fagocitose é maior quando 
os microrganismos são opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) para as 
quais os fagócitos expressam receptores de alta afinidade. As principais opsoninas 
são os anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do complemento e certaslectinas 
(principalmente a mnore) do plasma. 
 
ENGLOBAMENTO 
Após ligação da partícula aos receptores do fagócito, as extensões do citoplasma (pseudópodes) fluem 
ao redor dela e a membrana plasmática se fecha e for uma vesícula (fagossomo) que engloba a partícula. Depois, 
o fagossomo se funde com o granulo lisossômico, resultando na liberação do conteúdo do granulo para dentro 
do fagolisossomo. Nesse processo, o fagócito pode liberar o conteúdo do granulo para dentro do espaço 
extracelular. O processo de fagocitose envolve a integração de muitos sinais iniciados 
pelos receptores, que levam ao remodelamento da membrana e a alterações no 
citoesqueleto. 
 
DESTRUIÇÃO INTRACELULAR DE MICRORGANISMOS E RESÍDUOS 
A morte pode ser realizada pelas ROS, as espécies reativas de nitrogênio 
(derivados do óxido nítrico principalmente) e enzimas lisossômicas. As espécies 
reativas têm repostas que se sobrepõem. A morte e a degradação de microrganismos 
e resíduos de células mortas dentro de PMN e macrófagos ocorrem de maneira mais 
eficiente após a ativação dos fagócitos. Esses mecanismos eliminadores são 
concentrados nos lisossomos, para os quais o material fagocitado é trazido. As 
substâncias potencialmente lesivas são segregadas do citoplasma e do núcleo celular 
(evita dano ao fagócito enquanto ele realiza sua função normal). 
 
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EROS OU ROS (ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO) 
Produzidas pela rápida composição e ativação de uma oxidase multicomponente a oxidase (NADPH) que 
oxida a NADPH e reduz o oxigênio a um ânion superóxido. Nos PMN, essa reação oxidativa é desencadeia pelos 
sinais de ativação e acompanha a fagocitose – explosão respiratória. A oxidase de fagócitos é uma enzima 
complexa que consiste em pelo menos sete proteínas. Nos neutrófilos inativos, os diferentes componentes da 
enzima estão na membrana plasmática e no citoplasma. Em resposta aos estímulos ativadores, os componentes 
da proteína citosólica translocam-se para a membrana do fagossomo, onde se juntam para formar um complexo 
funcional de enzima. 
São produzidas dentro do lisossomo e fagolisossomo, agindo das partículas ingeridas sem danificar a 
célula hospedeira. O superóxido é então convertido em peróxido de hidrogênio (destruição dos microrganismos) 
pela dismutacao espontânea. Os grânulos azurofílicos dos neutrófilos contém a mieloperoxidase (MPO) que na 
presença de haletos como o cloreto, converte o peróxido em hipoclorito. Esse último é o potente agente 
antimicrobiano (bactericida) que destrói os microrganismos por halogenação ou por oxidação das proteínas e 
lipídios (peroxidação de lipídios). A deficiência herdada de MPO leva aumenta da suscetibilidade a infecções. O 
peróxido é convertido no radical hidroxila, outro agente destrutivo muito potente. 
Os ROS ligam-se aos lipídios, proteínas e ácidos nucleicos das células, destruindo as células e 
microrganismos. Ademais, podem ser liberados de forma extracelular dos leucócitos, após a exposição a 
microrganismo, quimiocinas e complexos Ag-Ac, ou após um fagócito ser provocado. 
O soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro possuem mecanismos antioxidantes que protegem 
contra esses radicais derivados do oxigênio. São a enzima superóxido dismutase, a catalase (desintoxica 
peróxido), a glutationa peroxidase (desintoxica o peróxido), a proteína sérica contendo ceruloplasmina e a fração 
livre de ferro do soro, transferrina. A influência dos radicais livres derivados do oxigênio em qualquer reação 
inflamatória depende do balanço entre a produção e a inativação desses metabólitos por células e tecidos. 
 
ÓXIDO NÍTRICO (NO) 
Gás solúvel produzido pela ação do óxido nítrico sintase (NOS). Tem 3 NOS: eNOS (endotelial), o 
nNOS(neuronal) e o iNOS (induzível). O eNOS e nNOS são expressos constitutivamente em níveis baixos, e o 
NO que produzem funciona com o objetivo de manter o tônus vascular e o neurotransmissor. O iNOS é envolvido 
na eliminação de microrganismos, induzido por macrófagos e neutrófilos e ativados por citocinas ou produtos 
microbianos. Nos macrófagos, o NO reage com o superóxido para gerar radical livres derivados do nitrogênio, de 
maneira similar a ERO atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácido nucleico dos microrganismos e células 
hospedeiras. O NO relaxa o musculo liso vascular e promove a vasodilatação. 
 
ENZIMAS LISOSSÔMICAS E OUTRAS PROTEÍNAS LISOSSÔMICAS 
Os PMN e os monócitos contêm grânulos lisossômicos que contribuem para eliminação de 
microrganismos, que quando liberados contribuem para o dano tecidual. Os PMN têm os grânulos específicos 
(ou secundários) contêm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativados de plasminogênio, histaminase 
e fosfatase alcalina. E os grânulos azurófilos maiores (ou primários) que tem mieloperoxidase, fatores bactericidas 
(lisozima, defensinas), hidrolases ácidas e uma variedade de proteases neutras (elastase, catepsina G, 
colagenases não específicas, proteinase 3). Ambos podem fundir-se com vácuolos fagocíticos contendo material 
ingerido, ou o conteúdo dos grânulos pode ser liberado no espaço extracelular. 
As proteases ácidas degradam bactérias e resíduos dentro dos fagolisossomo, onde são acidificadas por 
bombas de prótons ligadas às membranas. As proteases neutras degradam componentes extracelulares, como 
o colágeno, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, resultando em destruição tecidual que acompanha os 
processos inflamatórios. Ademais, podem clivar diretamente as proteínas do complemento C3 e C5, liberando 
anafilatoxinas e um peptídio tipo cinina a partir do cininogênio. A elastase de neutrófilo mostrou degradar os 
fatores de virulência das bacterinas combatendo as infecções bacterianas. Os macrófagos contêm hidrolases 
ácidas, colagenase, elastase, fosfolipase e ativados do plasminogênio. 
Por causa do efeito destrutivo das enzimas lisossômicas, a infiltração leucocítica inicial, se não for 
controlada, potencializa mais inflamação e dano tecidual. Essas proteases nocivas são mantidas sob controle por 
um sistema de antiproteases no soro e nos fluidos teciduais. A principal é alfa1-antitripsina, sendo o principal 
inibidor da elastase de neutrófilo. 
Exemplos: Defensinas, Catelicidinas e Proteína Básica Principal (PBP). 
 
ARMADILHAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS (NET) 
São redes fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em 
locais de infecção, evitando que os microrganismos se espalhem ao prende-los nas fibrilas. 
Produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos, mediadores inflamatórios e proteínas 
do complemento. Essa armadilha consiste em uma malha viscosa de cromatina nuclear que liga e concentra as 
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proteínas granulares como os peptídeos e as enzimas antimicrobianas. No processo de formação das NETs, os 
núcleos dos neutrófilos desaparecem (morte celular). As NETs aparecem no sangue durante a sepse, e acredita 
que sua formação na circulação depende da ativação das plaquetas. A sua cromatina nuclear inclui histonas e 
DNA associado, uma fonte de antígenos nucleares nas doenças autoimunes sistêmicas, particularmente os lúpus. 
 
DANO TECIDUAL POR LEUCÓCITOS 
Lesão por conta da reação de defesa normal contra microrganismos infecciosos, quando os tecidos 
adjacentes sofrem danos colaterais. Algumas infecções de difícil erradicação (tuberculose), a resposta 
prolongada do hospedeiro contribui para a doença dos próprios microrganismos. Quando a resposta infamatória 
é direcionada aos tecidos do hospedeiro (doença autoimune). Quando o hospedeiro reage excessivamente contra 
substânciasdo ambiente geralmente inofensivas como nas doenças alérgicas, incluindo a asma. 
Ou seja, danificam tecidos normais por mecanismos envolvidos na defesa antimicrobiana, pois uma vez 
os leucócitos ativados não distinguem o agressor do hospedeiro. Durante a ativação e a fagocitose, os PMN e o 
macrófagos produzem substâncias microbicidas dentro do fagolisossomo. Essas substâncias são liberadas no 
ambiente extracelular também, sendo capazes de lesar células normais e o endotélio vascular (amplificação dos 
efeitos do agente lesivo inicial). Se não for controlado ou inapropriadamente direcionado contra os tecidos do 
hospedeiro, o infiltrado leucocitário se torna o agressor. 
A secreção granular controlada é normal, se os fagócitos encontram materiais que não são facilmente 
digeridos, como imunocomplexos em superfícies planas imóveis, a incapacidade de circundar e ingerir essas 
substâncias (fagocitose frustrada) desencadeia forte ativação e liberação de grande quantidade de enzimas 
lisossômicas no espaço extracelular. Os cristais de urato podem danificar a membrana do fagolisossomo e leva 
à liberação do conteúdo granular lisossômico. 
 
OUTRAS RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LEUCÓCITOS ATIVADOS 
Essas células – especialmente – os macrófagos, produzem citocinas que amplificam e/ou limitam as 
reações inflamatórias, fatores de crescimento que estimulam a proliferação das células endoteliais e fibroblastos 
e a síntese de colágeno, além de enzimas que remodelam os tecidos 
conjuntivos. 
Devido a essas atividades, os macrófagos são células críticas da 
inflamação crônica e do reparo tecidual, após a diminuição do processo 
inflamatório. Th17 também é importante, produzindo a citocina IL-17, que 
estimula a secreção de quimiocinas que recrutam outros leucócitos. Na 
ausência de respostas efetivas de Th17, os indivíduos são suscetíveis a 
infecções fúngicas e bacterianas, e os abscessos cutâneos são giros (sem característica flogística). 
 
TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA 
Em parte, a inflamação diminui depois de os agentes agressores serem removidos, pois os mediadores 
da inflamação são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto o estímulo persiste, tem meias-vidas curtas 
e são degradados após sua liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos tecidos (morrem de 
apoptose após deixarem o sangue). Esse mecanismo de término ativo incluem um interruptor do tipo de 
metabólito de ácido araquidônico produzido de leucotrienos pró-inflamatórios para LOX – lipoxinas anti-
inflamatórias, incluindo o TGF-B e a IL-10, a partir de macrófagos e outras células. Tem a produção de TNF em 
macrófagos. 
 
3. EXPLICAR OS SINAIS FLOGÍSTICOS E OS MEDIADORES ENVOLVIDOS 
 
5 SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO 
o Rubor: vermelhidão (fluxo sanguíneo) – histamina e prostaglandina 
o Inchaço: edema, podendo ser um tumor 
(fluxo sanguíneo). 
o Perda de função. 
o Ardor: calor (fluxo sanguíneo). 
o Dolor: dor (prostaglandinas, neuropeptídios e 
citocinas). 
o Vasodilatação – edema. 
o Rubor, edema e calor – histamina. 
 
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4. DESCREVER AS RESPOSTAS SISTÊMICAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAÇÃO 
 
EFEITOS SISTÊMICOS 
A inflamação (mesmo localizada) está associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas, que são a 
resposta de fase aguda. Qualquer pessoa que tenha sido acometida de um episódio grave de doença viral 
apresenta manifestações sistêmicas. Sendo alterações que consistem em reações às citocinas, cuja síntese é 
estimulada por produtos bacterianos e por outros estímulos inflamatórios. A TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores 
importantes da reação de fase aguda. 
 
FEBRE 
Elevação da temperatura corporal (1-4ºC), sendo a manifestação mais proeminente da resposta da fase 
aguda, sobretudo quando a inflamação está associada a uma infecção. Os pirógenos induzem a febre e incluem 
produtos bacterianos (como o LPS que é exógeno) e citocinas (IL-1 e TNF, pirógenos endógenos). Os pirógenos 
exógenos atuam ao estimular as células imunes a liberar IL-1 e TNF, que suprarregulam as ciclo-oxigenases, as 
enzimas que sintetizam as prostaglandinas. As células que respondem à IL-1 e TNF, estão as células vasculares 
e perivasculares do hipotálamo. As prostaglandinas liberadas por essas células, em particular a PGE2, estimulam 
a produção de neurotransmissores pelo hipotálamo, que restauram a temperatura corporal no estado de equilíbrio 
dinâmico em nível mais alto, reduzindo a perda de calor (vasoconstrição) e aumentando a produção de calor 
(efeito da gordura marrom e o músculo esquelético). Os AINE (AA) reduzem a febre por inibir a síntese de 
prostaglandinas. A temperatura corporal elevada ajuda os anfíbios a eliminar infecções microbianas, e mesmo 
que os detalhes não estejam elucidados, a febre é uma resposta protetora do hospedeiro nos mamíferos. 
 
PROTEÍNAS DA FASE AGUDA 
São as proteínas plasmáticas sintetizadas no fígado, podendo aumentar pelas respostas a estímulos 
inflamatórios. A síntese é estimulada por citocinas, a CRP e o fibrinogênio por IL-6 e IL-1 ou TNF para SAA. As 
SAA e CRP ligam-se às paredes celulares dos microrganismos e podem atuar como opsoninas e fixar o 
complemento. Ligam-se à cromatina, ajudando na eliminação de núcleos de células necróticas. O fibrinogênio 
liga-se a eritrócitos e provoca formação de pilhas (rouleaux) que sedimentam mais rápido por unidade de 
gravidade do que os eritrócitos o fazem de maneira individual. Essa é base de medida da velocidade de 
hemossedimentação para a resposta inflamatória a qualquer estímulo. De forma aguda elas apresentam efeito 
benéfico, mas com a ação prolongada podem provocar inflamação crônica (SAA – amiloidose sérica). 
Níveis séricos elevados de CRP foram propostos como marcador de risco para infarto do miocárdio em 
pacientes com doença arterial coronária. A inflamação que acomete placas ateroscleróticas nas artérias 
coronárias pode predispor à trombose e infarto subsequente. Duas outras proteínas hepáticas que são liberadas 
em quantidades aumentadas como parte da resposta de fase aguda que leva a alteração das contagens 
hematológicas. A hepcidina é uma pequena proteína que reduz a disponibilidade de ferro para os progenitores 
eritroides na medula óssea (podendo levar à anemia da inflamação crônica). A trombopoetina (fator de 
crescimento dos megacariócitos (precursor das plaquetas) na medula óssea é suprarregulada, em consequência 
de inflamação sistêmica, podendo estar associada a uma elevação de contagem de plaquetas (trombocitose). 
o Proteína C reativa (CRP) 
o Fibrinogênio 
o Proteína Amiloide Sérica A (SAA) 
 
LEUCOCITOSE 
Em especial as induzidas por infecção bacterianas. A contagem de leucócitos aumenta podendo alcançar 
níveis altos. Essas elevações extremas são as reações leucemoides, assemelha-se às contagens de leucócitos 
na leucemia, que podem ser diferenciadas. A leucocitose ocorre pela liberação acelerada de granulócitos da 
medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1), estando associadas a um aumento no número de 
neutrófilos (maduros e imaturos) designados como desvio para a esquerda (motivo misterioso). A infecção 
prolongada induz a proliferação de precursores na medula óssea, causada pela produção aumentada de fatores 
de estimulação de colônias (CSF), principalmente de macrófagos ativados e células do estroma medular. 
O aumento da produção de leucócitos compensa a perda dessas células na reação inflamatória. A maioria 
das infecções bacterinas induz um aumento na contagem de neutrófilos do sangue, neutrofilia. As infecções virais, 
como a mononuclease infecciosa, a caxumba e o sarampo, causam aumento no número de linfócitos (linfocitose). 
Em algumas alergias e infestações helmínticas, observa-se aumento no número de eosinófilos, produzindo 
eosinofilia. Certas infecções (febre tifoide e infecçõescausadas por alguns vírus) estão associadas a um número 
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diminuído de leucócitos circulantes (leucopenia), pelo sequestro dos leucócitos ativados em espaços vasculares 
e nos tecidos. 
 
OUTRAS MANIFESTAÇÕES 
Aumento do pulso e da pressão arterial. Diminuição da sudorese (redirecionamento do fluxo sanguíneo 
do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos para maximizar a perda de calor pela pele). Calafrios 
(tremores), frio (procura de calor), anorexia, sonolência e mal-estar, pela ação das citocinas nas células cerebrais. 
 
INFECÇÕES BACTERIANAS GRAVES (SEPSES) 
Grande quantidade de bactérias e produtos no sangue estimulam a produção de várias citocinas (TNF e 
IL-1). Os níveis elevados de citocinas provocam manifestações clínicas, como coagulação intravascular 
disseminada, choque distributivo com hipotensão arterial e distúrbios metabólicos, como resistência à insulina e 
hiperglicemia. Essa tríade é conhecida como choque séptico e constituí a forma grave fatal de um distúrbio 
designado como Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica. 
 
BIBLIOGRAFIA 
Robbins e Cotrans: bases patológicas da terapêutica, capítulo 3 inflamação e reparo