Inflamação Crônica e Granuloma

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Daniella	Machado		
TURMA	XXVI	
 
TUTORIA IV: FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
“ARRANHADURA DE GATO” - MÓDULO 2 
 
1. CARACTERIZAR A INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Uma resposta de duração prolongada (semanas ou meses ou dura mais de 6 
meses) por causa da persistência prolongada de agentes agressores (persistência do 
agente inflamatório como microrganismos, micobactérias, fungos, vírus, parasitos) ou a 
fenômenos imunitários. Ou seja, é a inflamação em que a lesão tecidual e a tentativa de 
reparo coexistem em combinações variáveis. 
Ela pode surgir de uma inflamação aguda ou aparecer de forma insidiosa, sem 
as manifestações clínicas de uma forma aguda. Em uma inflamação crônica, os 
fenômenos tardios predominam, os sinais iniciais típicos de inflamação (eritema e edema) podem não ser 
aparentes. Em algumas inflamações prolongadas, há edema e dor com pouca exsudação celular, em tendinites, 
fasciirtes, osteartrose e fibromialgia. 
Encontra-se infiltrados de mononucleares (linfócitos, plasmócitos e macrófagos). Em certas inflamações 
(por fungos e parasitas), pode haver grande exsudação de neutrófilos, inclusive formação de microabscessos, 
destruição tecidual, fenômenos reparativos (regeneração celular, angiogênese e neoformação conjuntiva – 
fibrose). Pode haver grande produção de fatores de crescimento, que induzem a hiperplasia do parênquima ou 
formação excessiva de tecido conjuntivo, originando inflamações hipertróficas e pseudotumorais. 
 
CAUSAS 
 
INFECÇÕES PERSISTENTES: 
Por microrganismos de difícil erradicação, como micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas. Esses 
organismos desencadeiam uma reação imune – hipersensibilidade de tipo tardio – as respostas inflamatórias 
crônicas desenvolvem um padrão específico, denominado a reação granulomatosa. Em outros casos, uma 
inflamação aguda não resolvida por evoluir para uma inflamação crônica, como na infecção bacteriana aguda 
pulmonar, que vira um abscesso pulmonar crônico. A inflação aguda e crônica podem coexistir na úlcera péptica. 
 
DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE: 
A inflamação crônica desempenha papel em um grupo de doenças causadas pela ativação excessiva e 
inapropriada do sistema imune. Em determinadas condições, surgem reações imunes contra os tecidos do próprio 
indivíduo, resultando em doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos desencadeiam uma reação 
imune auto perpetuante, que resulta em lesão tecidual e inflamação crônicas (artrite reumatoide e esclerose 
múltipla). Em outros casos, a inflamação crônica resulta de resposta imunes desreguladas contra microrganismos 
(microbiota intestinal), como na doença inflamatória intestinal (de Crohn). As respostas imunes contra substâncias 
ambientais comuns são a causa de doenças alérgicas, como a asma brônquica. Essas reações são deflagradas 
contra antígenos que normalmente são inócuas, as reações não têm propósito e só causam doença. Elas podem 
exibir padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica, por terem episódios repetidos de inflamação. 
A fibrose predomina nos estágios avançadas. 
 
EXPOSIÇÃO PROLONGADA A AGENTES – POTENCIALMENTE – TÓXICOS 
Podendo ser exógenos ou endógenos. Exemplo de exógeno: partícula de sílica (material inanimado) não 
degradável, que quando inalado por períodos prolongados resulta em uma doença inflamatória do pulmão 
(silicose). A aterosclerose é um processo inflamatório crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte, 
pela produção excessiva e deposição tecidual de colesterol e outros lipídios endógenos. 
 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS 
A. Células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos). 
B. Destruição tecidual (induzida pelo agente agressor persiste ou pelas células 
inflamatórias). 
C. Tentativas de cicatrização por meio de substituição do tecido danificado por 
tecido conjuntivo, possibilitadas pela angiogênese (proliferação de pequenos 
vasos sanguíneos) e pela fibrose. 
 
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FUNÇÃO DOS MACRÓFAGOS 
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que contribuem 
para a secreção de citocinas e fatores de crescimento que atuam em várias células, destruindo os invasores 
estranhos e os tecidos e ativando outras células (em especial os linfócitos T). Eles são fagócitos profissionais que 
eliminam os microrganismos e os tecidos danificados. Ademais, desempenham funções importantes no reparo 
dos tecidos lesionados. 
São derivadas de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea durante a 
vida pós-natal, bem como células progenitoras do saco vitelino embrionário e do 
fígado fetal durante o desenvolvimento inicial. As células circulantes dessa linhagem 
são os monócitos. Em condições normais, os macrófagos estão difusamente 
distribuídos na maioria dos tecidos conjuntivos. Além disso, são encontrados em 
locais específicos, como o fígado (células de Kupffer), baço e linfonodos (histiócitos 
sinusais), SNC (micróglia) e pulmões (macrófagos alveolares). Em conjunto, essas 
células compõem o sistema fagocítico mononuclear, conhecido como sistema 
reticuloendotelial. Eles são macrófagos residentes (não vão para corrente sanguínea 
e são uma população estável de células inflamatórias). 
Os progenitores específicos na medula óssea dão origem aos monócitos, que 
entram no sangue, migram para vários tecidos e diferenciam-se em macrófagos. 
Esse processo é característico dos macrófagos nos sítios inflamatórios e em alguns 
tecidos, como a pele e o trato intestinal. A meia-vida dos monócitos no sangue é de cerca de 1 dia, enquanto o 
tempo de vida dos macrófagos teciduais pode ser de vários meses ou anos. Os monócitos começam a extravasar 
com bastante rapidez dos vasos para os tecidos extravasculares e dentro de 48h podem se tornar o tipo celular 
predominante. O extravasamento de monócitos é governado pelos mesmos fatores envolvidos no 
extravasamento dos neutrófilos (moléculas de adesão e fatores quimiotáticos). 
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam os agentes lesivos, iniciam o reparo e lesão tecidual. 
Fatores para o desenvolvimento e persistência da inflamação crônica e na lesão tecidual: 
Þ Macrófagos ingerem e limitam microrganismos e tecidos mortos. 
Þ Iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatriz e fibrose. 
Þ Secretam mediadores da inflamação, citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras) e eicosanoides. Os 
macrófagos contribuem para a iniciação e a propagação das reações inflamatórias. 
Þ Apresentam antígenos aos linfócitos T e respondem a sinais provenientes das células T, 
estabelecendo uma alça de retroalimentação que é essencial para a defesa contra muitos 
microrganismos por meio de respostas imunes mediadas por células. 
 
ATIVAÇÃO CLÁSSICA DOS MACRÓFAGOS 
Induzida por produtos microbianos, como endotoxina que se liga a TLR e outros sensores, por sinais das 
células T (IFN-gama nas repostas imunes) ou por substâncias estranhas, como cristais e partículas. 
São chamados de macrófagos classicamente ativados (M1) produzem NO e enzimas lisossômicas que 
aumentam a capacidade de destruir os microrganismos ingeridos e secretam citocinas que estimulam a 
inflamação. O principal papel é destruir os microrganismos e promover resposta inflamatória. 
 
ATIVAÇÃO ALTERNATIVA DOS MACRÓFAGOS 
É induzida por IL-4 e IL-13, que são produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses M2 não são 
ativamente microbicidas, tem como função interromper a inflamação e promover o reparo tecidual. 
TGF-B: Angiogênese (VEGF). 
A sequência seria M1 e depois o M2 (mais plausível), mas nem sempre é assim, podendo ter variáveis 
nessa resposta. Ademais, os fenótipos M1 e M2 constituem as formas 
extremas, existindo tipos intermediários que são difíceis de caracterizar como 
M1 ou M2 típicos. 
Os macrófagos são poderosos aliadosna defesa do organismo 
contra invasores indesejados, ao induzir uma considerável destruição 
tecidual quando os macrófagos são ativados de maneira inapropriada ou 
excessiva. A destruição tecidual é uma das características marcantes da 
inflamação crônica. Se o agente lesivo for eliminado, os macrófagos 
desaparecem (morrendo ou seguindo seu trajeto nos vasos linfáticos e linfonodos). Em outros casos o acúmulo 
de macrófagos persiste, em consequência do recrutamento contínuo a partir da circulação e da proliferação no 
local de inflamação. 
 
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FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS 
Os microrganismos e outros antígenos ambientais ativam os linfócitos T e B, que amplificam e propagam 
a inflamação crônica. A ativação dessas células é mais relevante na inflamação crônica e é grave e persistente, 
pelo fato que a ativação dos linfócitos leva a geração de células de memória de vida longa, como a inflamação 
granulomatosa. Os linfócitos representam a população celular dominante na inflamação crônica de várias 
doenças autoimunes. Pela sua capacidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e 
influenciam o perfil da reação inflamatória. 
Th1: IFN-gama, ativa macrófagos pela via clássica. Bactérias intracelulares. 
Th2: IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e que são 
responsáveis pela via alternativa de ativação dos macrófagos. Para helmintos e 
alergias. 
Th17: secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de 
quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para o 
sítio inflamatório. Bactérias extracelulares. 
Os linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional. Os 
macrófagos apresentam antígenos às células T, expressam moléculas de 
manobra – coestimuladores – e produzem citocinas (IL-12 e outras), que 
estimulam os linfócitos T ativados a produzirem citocinas. O resultado consiste 
em um ciclo de reações celulares que alimentam e sustentam a inflamação 
crônica. Uma consequência típica dessa interação são os granulomas. 
Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de anticorpos 
costumam estar presentes nas áreas de inflamação crônica. Os anticorpos produzidos podem ser específicos 
contra antígenos estranhos persistem, autoantígenos no local de inflamação ou ainda contra componentes 
teciduais alterados. A contribuição dos anticorpos na maioria dos processos inflamatórios crônicos não está bem 
esclarecida. 
Em algumas reações inflamatórias crônicas, os linfócitos acumulados, as APC (apresentadores de 
antígenos) e os plasmócitos reúnem-se para formar folículos linfoides organizados, que se assemelham àquele 
observados nos linfonodos. Esses agrupamentos são órgãos linfoides terciários. Esse tipo de organogênese 
linfoide é observado com frequência na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide de longa duração e na tireoide 
de pacientes com tireoidite Hashimoto. Pode perpetuar a reação imune, seu papel ainda não foi elucidado. 
 
EOSINÓFILOS 
Abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e nas infecções parasitárias. Seu recrutamento é 
acionado por moléculas de adesão semelhantes àquelas utilizadas por neutrófilos e por quimiocinas específicas 
(eotaxina) derivadas de leucócitos e células epiteliais. Os eosinófilos contam com grânulos 
que contêm a proteína básica principal (altamente catiônica que é tóxica para os helmintos 
e pode causar lesão das células epiteliais do hospedeiro). São benéficos no controle das 
infecções por helmintos, embora também contribuam para o dano tecidual em reações 
imunes (alergias). 
 
MASTÓCITOS 
Estão amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivo e participam das reações inflamatórias agudas e 
crônicas. Ademais, expressam em sua superfície o receptor (FcdeltaRI) que se liga à porção Fc do anticorpo IgE. 
Nas reações de hipersensibilidade imediata, os anticorpos IgE ligados aos receptores Fc das células reconhecem 
especificamente o antígeno e as células sofrem degranulação e liberam mediadores (histamina e PGs). É 
observado durante reações alérgicas a alimentos, venenos de insetos ou fármacos, algumas vezes com 
resultados catastróficos (choque anafilático). Os mastócitos são encontrados nas reações inflamatórias crônicas 
e como secretam muitas citocinas, podem promover reações inflamatórias em diferentes situações. 
 
NEUTRÓFILOS 
São de característica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica continuam apresentam 
grandes números de neutrófilos por serem induzidos por microrganismos persistente ou por mediadores 
produzidos pelos macrófagos ativados e pelos linfócitos T. Na infecção bacteriana crônica do osso (osteomielite), 
pode haver persistência de um exsudato neutrofílica durante muitos meses. Eles são importantes no dano crônico 
induzido nos pulmões pelo tabagismo e por outros estímulos irritantes (padrão agudo sobre crônico). 
 
 
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2. DEFINIR A ESTRUTURA DO GRANULOMA E OS TIPOS 
 
GRANULOMA EPITELIÓIDE (IMUNOGÊNICO) 
Forma-se em inflamações causadas por agentes inflamatórios imunogênicos, particulados ou insolúveis, 
como ovo de Schistosoma mansoni, M. tuberculosis, Paracoccidioides brasiliensis etc. 
Os granulomas epitelioides evoluem para cura por fibrose, pela deposição de colágeno e demais 
componentes da matriz extracelular de forma centrípeta, produzindo cicatrizes com 
aspecto de bulbo de cebola. Se o agente inflamatório e a necrose não são completamente 
reabsorvidos, a fibrose se estabiliza, encapsulando-os. Se ocorre reabsorção completa 
do agente indutor, a fibrose é removida por colagenases e a cicatriz pode desaparecer. 
Esse tipo de resposta imune produz granulomas quando o agente desencadeante é de 
difícil erradicação, como no caso de um microrganismo 
persistem. 
Os mecanismos envolvidos estão ligados à imunidade 
celular (Th1, como na tuberculose) ou (Th2, como na 
esquistossomose). Nos Th1 tem a participação de citocinas 
IFN-gama e IL-12 e as quimiocinas CXC comandam o processo (chamando as células 
Th1 que ativa macrófagos) enquanto as granulomas 
Th2 tem as citocinas IL-3, IL-4 e IL-13, com as 
quimiocinas CC, ativando as células Th2 e os 
eosinófilos. 
Na reação por ovos se S. mansoni, há um 
agente imunogênico, as células do exsudato sofrem modificações acentuadas, 
caracterizando o fenômeno produtivo da inflamação. 
 
GRANULOMA DO TIPO CORPO ESTRANHO 
Origina-se em torno de partículas não imunogênicas (fios de sutura ou partículas de talco, em 
intervenções cirúrgicas) ou misturado a drogas ilícitas de uso intravenoso. Como são insolúveis e de difícil 
degradação, os macrófagos tendem a envolvê-las, formando células gigantes do tipo corpo estranho. 
Eles são normalmente menores e frouxos, com menos linfócitos, ademais, os seus macrófagos sofrem 
pouca transformação epitelióide. Eles se curam por fibrose, a cicatriz tende a encarcerar o corpo estranho caso 
este não possa ser digerido. 
Quanto mais inerte é o corpo estranho, menor é a indução de inflamação 
granulomatosa. Próteses valvares ou vasculares e outros dispositivos mecânicos são 
fabricados com materiais cada vez mais inertes, evitando que induzam inflamação e fibrose. 
As células epitelioides e as células gigantes se depositam na superfície do corpo 
estranho. Em geral, o material pode ser identificado no centro do granuloma, algumas vezes 
no interior de células gigantes (sobretudo ao ser examinado com luz polarizado, exibindo 
refração). 
 
3. CARACTERIZAR INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
Conjunto de células organizadas – de forma concêntrica– com exsudação ao redor do agente inflamatório 
(aspecto paliçada. Pode ser epitelióide (imunogênico) ou do tipo corpo estranho(não imunogênico). os 
macrófagos estão presentes em todo granuloma. 
Os granulomas podem sofrer necrose. A necrose caseosa nos granulomas de 
tuberculose, deve-se a apoptose de macrófagos epiteloides e à ação de linfotoxina (TNF) e 
de produtos excretados por macrófagos (enzimas radicais livres etc.), ou seja, tem 
componente necrótico e apoptótico. Gomosa nos granulomas de sífilis. Tem aspecto acidófilo 
e granular nos granulomas esquistossomóticos na fase aguda da infecção, parece ser de 
substâncias eliminadas dos grânulos de eosinófilos e de macrófagos. Na 
paracoccidioidomicorse, os granulomas podem sofrer necrose semelhante à caseosa, além 
de necrose lítica com grande exsudato de PMN (fusão purulenta). A origem da 
necrose não é bem conhecida. 
Algumas vezes, os macrófagos se agrupam (mas sem sinal de ativação). 
Como em parasitos intracelulares (Mybacterium leprae e espécies de Leishmania da 
leishmaniose disseminada), o hospedeiro não desenvolve imunidade celular contra o 
agente, ficando os macrófagos incapazes de matar o parasito. Na forma virchiwiana 
de hanseníase, a inflamação é representada por agrupamentos frouxos de macrófagos 
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volumosos vacuolizados e abarrotados de bacilos (células de Virchow). Aspecto semelhante é visto na 
leishmaniose tegumentar anérgica, na qual se veem macrófagos agrupados repletos de parasitos. 
 Uma forma de inflamação crônica por ter coleções de macrófagos ativados (linfócitos T e algumas vezes 
associada à necrose). A formação de granuloma é uma tentativa celular de conter um agente agressor de difícil 
erradicação. Nessa tentativa, costuma ocorrer ativação intensa dos linfócitos T, levando à ativação dos 
macrófagos, que pode causar lesão dos tecidos normais. 
 
CÉLULAS EPITELIOIDES 
Citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos (semelhante ao epitélio). Os agregados de 
macrófagos epitelioides são circundados por um halo de linfócitos. Os granulomas mais antigos podem apresentar 
uma borda de fibroblastos e tecido conjuntivo. Agrupam-se e ficam próximos entre si, como as células epiteliais 
– células epitelioides – elas não fagocitam, mas conservam a capacidades de pinocitar e transportar vesículas 
endocíticas no citoplasma. 
 
CÉLULAS GIGANTES MULTINUCLEADAS 
IL-6. Grande massa de citoplasma e muitos núcleos e originam-se da fusão de múltiplos macrófagos 
ativados. Nos granulomas associados a certos microrganismos infeccioso (Mycobacterium tuberculosos), uma 
combinação de hipoxia e lesão mediada por radicais livres resulta em uma zona central de necrose. Essa zona é 
a necrose caseosas (similar a queijo amolecido). Esse material necrótico aparece como restos amorfos, sem 
estrutura, eosinofílico e granulares, com perda completa dos detalhes celulares (diferente da necrose 
coagulativa). Tem células gigantes multinucleadas (fusão de macrófagos). Podem ter núcleos organizados na 
periferia ou distribuídos irregularmente no citoplasma. As células gigantes com núcleos na periferia ou de 
ferradura (células de Langhans) são vistas normalmente na tuberculose. As células gigantes com núcleos 
distribuídos irregularmente no citoplasma são chamadas células gigantes do tipo corpo estranho. 
 
4. CORRELACIONAR DOENÇAS GRANULOMATOSAS E SEUS DIAGNÓSTICOS 
Pode ter uma coroa na periferia de linfócitos, macrófagos e outras células. Nos granulomas 
esquistossomóticos e de outras parasitoses é visto eosinófilos, macrófagos e linfócitos. Nos granulomas de 
tuberculose é visto macrófagos em torno das células epitelioides. Os granulomas de paracoccidioidomicoese e 
de outras micoses profundas possuem linfócitos, macrófagos e PMNs, sendo foco frequente de fusão purulenta 
(microabsecessos). Na sífilis, os granulomas contêm macrófagos, poucas células epiteloides, células gigantes e 
grande número de plasmócitos. Na hanseníase tuberculoide, o granuloma epitelióide é circundado por um halo 
denso de linfócitos. 
*Granulomas da doença de Crohn, sarcoidose e nas reações de corpos estranhos: tendem a não 
apresentar centros necróticos e não são caseosos. 
O reconhecimento da inflamação granulomatosa é importante, pelo número limitado de condições que a 
causa. A tuberculose é o protótipo de uma doença granulomatosa infecciosa e sempre deve ser excluída como 
causa quando se identificam granulomas. Nessa doença o granuloma é designado como tubérculo. Os 
granulomas podem surgir em algumas doenças inflamatórias imunomediada. Como a doença de Crohn, tipo de 
doença inflamatória intestinal e um importante causa de inflamação granulomatosa nos EUA. Os padrões 
morfológicos das diversas doenças 
granulomatosas podem ser distintos entre si 
para possibilitar um diagnóstico acurado por 
um patologista experiente. Existem tantas 
apresentações atípicas que é necessário 
identificar o agente etiológico específicos por 
meio de colorações especiais para 
microrganismo (álcool ácido resistente para 
bacilos da tuberculose), métodos de cultura 
(tuberculosa e doenças fúngicas), técnicas 
moleculares (reação em cadeia da polimerase 
na tuberculose) e por sorologia (sífilis). 
BIBLIOGRAFIA 
Robbins e Cotran, Patologia- Bases Patológicas das Doenças, Capítulo 3, INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Bogliolo, Inflamação Crônica