_Linfomas (Capítulo de Livro)

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Quais são os tipos de
linfoma? Como fazer o
diagnóstico?
14.1 INTRODUÇÃO
Os linfomas são tumores sólidos com origem no tecido linfoide
normal, geralmente nos linfonodos, que cursam com
apresentações clínicas, morfológicas , imuno-histoquímicas e
outras características diagnósticas bastante diversas. São
responsáveis por 4% de todas as mortes relacionadas a
neoplasias.
Os linfomas são divididos em Hodgkin ou não Hodgkin, com base
em achados clínico-patológicos. O diagnóstico do Linfoma de
Hodgkin (LH) baseia-se no encontro de uma célula chamada de
Reed-Sternberg ou suas variantes, o que não ocorre no Linfoma
Não Hodgkin (LNH).
Sempre que detectada uma linfonodomegalia, esta deve ser
amplamente investigada com o objetivo de se avaliar possíveis
causas reacionais que constituem os principais diagnósticos
diferenciais. Trata-se de um grupo de desordens de curso
benigno, mas com características clínicas e histológicas por vezes
sugestivas de linfoma, como por exemplo a doença de Rosai
Dorfman. A diferenciação é feita por biópsia: infiltração benigna
das células linfoides ou histiócitos que microscopicamente
lembram linfoma.
14.2 INVESTIGAÇÃO
Independentemente do tipo de linfoma, a abordagem inicial é
igual:
▶ História clínica e exame físico;
▶ Exames diagnósticos;
▶ Exames de estadiamento;
▶ Estratificação de risco.
14.2.1 História e exame físico
Na história clínica, é importante avaliar manifestações sistêmicas
que têm importância prognóstica: emagrecimento — perda de
mais de 10% do peso nos últimos 6 meses —, febre —
temperatura acima de 37,8 °C, geralmente vespertina,
persistente ou recorrente no último mês — sudorese noturna
recorrente no último mês. Estes são conhecidos como sintomas
B, e devem sempre ser pesquisados.
A manifestação clínica mais comum é o surgimento de
adenomegalias indolores com consistência endurecida, que
podem ser localizadas — em estádios precoces — ou
disseminadas — em estádios avançados. Todos os tecidos do
organismo apresentam células linfoides; dessa forma, pode-se
desenvolver linfoma em qualquer órgão — linfoma extranodal —,
como ovário, testículo, tireoide, pálpebra, fígado, pulmão etc. Por
isso, história e exame físico detalhados são muito importantes.
14.2.2 Diagnóstico
Para diagnosticar o tipo de linfoma, utiliza-se o exame
histopatológico da região acometida.
A biópsia excisional — biópsia de todo o linfonodo, e não apenas
de um fragmento — é recomendada sempre que possível. Na
impossibilidade de se retirar o linfonodo por completo, como por
exemplo quando localizados em topografias de difícil acesso
retroperitônio, pode ser realizada a biópsia por agulha grossa,
conhecida como core biopsy.
#importante
O exame de punção por agulha fina
(PAAF) não permite a análise histológica,
o que, muitas vezes, compromete o
diagnóstico do tipo e do subtipo de
linfoma, não sendo encorajado como
exame diagnóstico.
Quando há adenomegalia palpável, opta-se por biopsiar o maior
gânglio, com a seguinte ordem de preferência: supraclavicular,
cervical, axilar ou inguinal.
#importante
As indicações para biópsia de linfonodo
são: crescimento progressivo; tamanho
maior que 2 cm em adultos e 1 cm em
crianças; localização supraclavicular ou
escalênica; consistência endurecida,
aderida aos planos profundos;
persistência por mais de quatro a seis
semanas.
14.2.3 Estadiamento
O estadiamento objetiva avaliar a extensão da doença. Para isso,
são usados exames de imagem e laboratoriais. Além da
classificação da extensão da doença (estádios I a IV), a
classificação pode utilizar letras complementares para
especificar a presença de sintomas B e do acometimento de
órgãos específicos.
Os exames utilizados para o estadiamento são:
▶ Tomografia computadorizada de pescoço, tórax, abdome e
pelve ou PET-scan — preferencialmente nos linfomas mais
agressivos, se disponível;
▶ Biópsia de medula óssea unilateral, que avalia se há
comprometimento medular por meio da análise histológica. O
mielograma faz análise apenas citológica e não é indicado para
estadiamento de linfoma; não é necessário no linfoma de Hodgkin
ou no Linfoma Difuso de Grandes Células B, se o PET-CT for
utilizado no estadiamento;
▶ Liquor, pois, alguns linfomas agressivos tendem a comprometer
o Sistema Nervoso Central (SNC), estando indicado esse exame
como parte do estadiamento em casos selecionados, como nos
pacientes HIV positivos — pela maior chance de infiltração no
SNC — e naqueles em que há acometimento da linha média facial
— oronasofaringe, anel de Waldeyer, cavidades paranasais e
olhos, pela proximidade com SNC); existente, inclusive, critérios
para estratificação de risco de infiltração em Sistema Nervoso
Central (CNS IPI);
▶ Endoscopia digestiva alta para subtipos específicos, como
linfomas de orofaringe — anel de Waldeyer — e linfomas de zona
marginal gástrico-MALT;
▶ Ecocardiograma transtorácico para avaliar função
cardiovascular e guiar escolha terapêutica;
▶ Análises Citogenéticas e Moleculares: recursos novo que nos
mostram que existem alterações gênicas que conferem
mudanças no prognóstico da patologia e indicam um curso pior
para o paciente, necessitando assim, tratamento mais intensivo;
▶ Hemograma e bioquímica completa — incluindo teste de
gravidez para mulheres em idade fértil.
Há outros exames laboratoriais que não fazem parte do
estadiamento, mas são importantes para a avaliação dos
linfomas:
▶ Desidrogenase láctica: é um preditor independente de
sobrevida;
▶ Dosagem de cálcio sérico: está elevada principalmente em
alguns tipos de LNH;
▶ Dosagem de ácido úrico sérico: está possivelmente elevada em
linfomas de alto turnover e é indicativa de lise tumoral;
▶ Eletroforese de proteínas: alguns linfomas podem cursar com
síntese de proteína monoclonal, inclusive com síndrome da
hiperviscosidade — particularmente o linfoma linfoplasmocítico;
▶ Sorologias para vírus das hepatites C e B, e HIV: alguns linfomas
podem cursar com essas alterações sorológicas, que, inclusive,
têm implicação terapêutica. A sorologia positiva para vírus da
hepatite B exige cuidados aos pacientes que são submetidos à
quimioterapia.
▶ Após os exames, o paciente pode ser classificado conforme a
extensão da doença em estádios de I a IV (Figura 14.1 e Quadro
14.1).
Figura 14.1 - Estadiamento pelo sistema de Ann Arbor
Fonte: adaptado de GraphicsRF.com.
Quadro 14.1 - Estadiamento dos linfomas: sistema de Ann Arbor
14.3 LINFOMA DE HODGKIN
14.3.1 Introdução
Trata-se de uma doença proliferativa que tem origem no linfócito
B do centro germinativo e caracteriza-se, histopatologicamente,
pela presença das células de Reed-Sternberg. Está associado a
agentes infecciosos, como o Epstein-Barr, e tem chances
aumentadas em parentes de primeiro grau de indivíduos com a
doença e naqueles em estado de imunossupressão.
Representa 10% de todos os linfomas e 0,6% de todas as
neoplasias do adulto. Observa-se curva bimodal de incidência,
caracterizada por baixa ocorrência na infância, rápida elevação
com pico em torno dos 20 anos, platô ao longo da meia-idade e
novo pico após a quinta ou sexta década. Há maior incidência em
homens do que em mulheres e em brancos do que em negros.
Figura 14.2 - Curva bimodal de distribuição dos casos
Fonte: elaborado pelo autor.
14.3.2 Etiologia
Os principais fatores relacionados ao desenvolvimento de linfoma
são:
▶ Agentes infecciosos: o fator etiológico mais estudado na
doença de Hodgkin é o vírus Epstein-Barr. O antecedente de
mononucleose infecciosa, confirmado por testes sorológicos,
confere risco três vezes maior para o aparecimento do LH;
▶ Fator genético: o risco de LH é maior entre parentes de primeiro
grau de indivíduos com a doença, devido à suscetibilidade
genética e à exposição ambiental comum dos membros da
família. A agregação familiar de incidência é de três a cinco vezes
maior em parentes de primeiro grau quando em comparação com
a população geral. Gêmeos idênticos têm risco ainda maior;
▶ Imunossupressão: existe incidência bastante aumentada do LH
na populaçãoimunossuprimida por transplante de órgão sólido,
transplante de células-tronco hematopoéticas, HIV e doença
autoimune, principalmente nos casos de síndrome de Sjögren e
tireoidite de Hashimoto.
14.3.3 Classificação histopatológica
#importante
As células de Reed-Sternberg são
descritas como “olhos de coruja” e estão
imersas em um conteúdo inflamatório
com apenas 1 a 2% de células
neoplásicas.
As células de Reed-Sternberg são descritas como “olhos de
coruja” e estão imersas em um conteúdo inflamatório com
apenas 1 a 2% de células neoplásicas. São grandes, binucleadas
ou multinucleadas, com nucléolo evidente e eosinofílico, e o
citoplasma é abundante, sendo também eosinofílico (Figura 14.3).
As células classicamente expressam o CD30 — em quase 100%
dos casos — e o CD15 — de 75 a 85% dos casos.
Figura 14.3 - Célula de Reed-Sternberg
Fonte: adaptado de National Cancer Institute, 2008.
A subclassificação do LH clássico baseia-se na diferença da
composição do tecido inflamatório que acompanha as células de
Reed-Sternberg. Ainda que historicamente relevante, a principal
subclassificação encontra-se entre os tipos predominância
linfocitária e LH clássico, já as subclassificações deste último
(como vistas a seguir), não possuem impacto na tomada de
decisão terapêutica.
A classificação de LH é realizada a partir dos seguintes tipos:
▶ Predominância linfocítica nodular;
▶ LH clássico:
▷▷ Subtipo esclerose nodular;
▷▷ Subtipo rico em linfócitos;
▷▷ Subtipo depleção linfocitária;
▷▷ Subtipo celularidade mista.
14.3.3.1 Predominância linfocítica nodular
A principal característica morfológica do subtipo Predominância
Linfocítica Nodular (PNL) é a ausência da célula de Reed-
Sternberg clássica, contudo há uma variante, conhecida como
célula “em popcorn”. Representa, aproximadamente, 10% dos
casos de LH. É um tipo distinto do LH clássico, inclusive pela
epidemiologia, pois, o pico de incidência é maior em adultos entre
30 e 50 anos, predominantemente do sexo masculino. Setenta e
cinco por cento dos casos são classificados como estádio I ou II,
sendo os linfonodos periféricos as regiões mais acometidas. É
bastante raro o acometimento mediastinal, esplênico e medular.
Ao diagnóstico, são pouco comuns os sintomas B (6 a 15%). Têm
por característica uma redução da expressão de CD30 e CD15 na
imuno-histoquímica, expressando CD40 e CD20. Sua evolução é
bastante lenta, apresentando alta taxa de recidiva, mas com
ótima resposta terapêutica — com tratamento quimioterápico
diferente dos demais LHs.
14.3.3.2 Esclerose nodular
Subtipo histológico mais comum, corresponde a cerca de 70%
dos casos de LH clássico. Apresenta células lacunares e bandas
de colágeno que, caracteristicamente, separam o tecido linfoide
em nódulos. Acomete, em geral, adolescentes e adultos jovens.
Normalmente, tal subtipo histológico envolve os linfonodos
cervicais inferiores, supraclaviculares e mediastinais e, em cerca
de 70% dos casos, é diagnosticado ainda em estágio limitado
(estádio I ou II). Os sintomas B são encontrados em até 40% dos
casos e correspondente a doença em estádio mais avançado.
Figura 14.4 - Bandas de colágeno separando nodulações no linfonodo, no subtipo
esclerose nodular
14.3.3.3 Celularidade mista
#importante
Trata-se do subtipo mais comum de
linfoma de Hodgkin associado ao HIV.
Não podemos esquecer também da
importante associação ao vírus Epstein-
Barr.
Corresponde a até 25% dos casos de LH nos extremos de idade
(crianças e idosos) e é mais comumente associado a estágios
avançados ao diagnóstico, sintomas constitucionais e
imunodeficiência. A celularidade mista passa a ser o principal tipo
histológico quando há associação de LH e HIV. As clássicas
células de Reed-Sternberg são facilmente encontradas com
fundo celular composto de linfócitos, eosinófilos, células
plasmáticas e histiócitos. 70% dos casos ocorrem no sexo
masculino.
14.3.3.4 Rico em linfócitos
Corresponde a cerca de 5% dos LHs clássicos, que contêm, em
tecido inflamatório, muitos linfócitos e poucos neutrófilos e
eosinófilos. A apresentação clínica habitualmente é em estádio
precoce, raramente acometendo o mediastino, com predomínio
em homens e em idosos. Trata-se de um subtipo histológico de
bom prognóstico, com baixa taxa de recidiva.
14.3.3.5 Depleção linfocitária
É o LH menos comum. Há dois tipos histológicos descritos:
fibrose difusa e fibrose reticular. Em qualquer uma delas, as
células de Reed-Sternberg são esparsas e de difícil achado.
Geralmente, são encontradas em pacientes idosos e nos HIV
positivos, que apresentam, ao diagnóstico, sintomas sistêmicos e
estadiamento avançado. O envolvimento abdominal é bastante
comum, logo icterícia e hepatoesplenomegalia podem,
inicialmente, estar presentes.
É pouco frequente o comprometimento linfonodal e mediastinal.
Taxas de sobrevida pior que os demais subtipos de LH clássico.
14.3.4 Manifestações clínicas e laboratoriais
A apresentação clínica mais comum é o aparecimento de
adenomegalias indolores de consistência de borracha — em 60%
dos casos, cervicais ou supraclaviculares, nos demais casos,
axilares ou inguinais . O paciente pode referir dor na região
acometida após a ingestão de álcool, mesmo em pequena
quantidade; tal queixa é bastante rara (menos de 10%), mas, se
presente, é bastante específica de LH. A doença geralmente
progride de forma contígua, isto é, cervical, supraclavicular, axilar
e mediastinal, retroperitoneal e inguinal.
A segunda forma de apresentação mais comum é a massa
mediastinal, detectada por radiografia, em virtude de sintomas
respiratórios (tosse seca, dispneia, dor torácica, rouquidão,
pneumonite obstrutiva, até síndrome da veia cava superior), ou
durante investigação de prurido intratável — outra queixa
inespecífica que pode se correlacionar com LH. O baço pode
estar envolvido em 25% dos casos, e a medula óssea, infiltrada
em 15%. Áreas extraganglionares, raramente, são afetadas no LH,
incluindo pele, SNC e trato gastrintestinal; se envolvidos, devem
suscitar a associação da doença ao HIV ou ao diagnóstico de
LNH.
Um terço dos pacientes apresentará sintomas B ao diagnóstico.
Há uma particularidade bastante rara, mas específica do linfoma
de Hodgkin, que é a febre de Pel-Ebstein, caracterizada por
períodos de dias ou semanas de febre alta e vespertina,
separados por intervalos afebris de mesma duração.
O prurido, apesar de não ter valor prognóstico e, por esse motivo,
não ser considerado sintoma B, é um sintoma importante, pois,
pode ser precoce ou inclusive preceder o diagnóstico de linfoma
em meses, devendo ser sinal de alerta para pessoas com queixa
de prurido difuso sem motivo aparente.
São alterações inespecíficas encontradas na avaliação
laboratorial:
▶ Hemograma com anemia de doença crônica, ou seja,
normocítica/normocrômica; podem estar presentes anemia
hemolítica, leucocitose com neutrofilia e/ou eosinofilia (sinal
indireto de atividade de doença), linfopenia, plaquetas em número
normal, aumentado ou diminuído;
▶ Hipoalbuminemia;
▶ Desidrogenase láctica (DHL) aumentada;
▶ Velocidade de hemossedimentação (VHS) aumentada, sendo o
principal fator inespecífico correlacionado com atividade de
doença.
14.3.5 Evolução e prognóstico
A estratificação de risco é importante para determinar a
intensidade do tratamento e reavaliar, após o término, a
efetividade da terapêutica instituída. Pacientes são classificados,
em relação ao prognóstico, em três grupos: fase precoce
favorável (estágios I e II sem fatores desfavoráveis), estágio
precoce desfavorável (estágio I ou II com qualquer fator
desfavorável) e doença em estádio avançado (III ou IV).
Quadro 14.2 - Fatores de mau prognóstico
Nota: para pacientes em estádio precoce, a presença de apenas um fator de mau
prognóstico classifica-o como desfavorável. Nos estádios avançados, quanto maior
o número de fatores de mau prognóstico, pior a sobrevida em cinco anos,
variando de 84% para aqueles com nenhum fator a 42%, se cinco ou mais fatores
estiverem presentes.
Com as opções terapêuticasatuais, é possível alcançar até 94%
de sobrevida em 10 anos, o que torna o LH a doença onco-
hematológica com maior taxa de cura da atualidade.
14.3.6 Tratamento
O tratamento do linfoma de Hodgkin é feito com base no estádio
clínico do paciente e é baseado em quimioterapia. Radioterapia
pode ser utilizada em estádios avançados — como consolidação
ou em massas residuais.
Um dos principais esquemas quimioterápicos de primeira linha
para o tratamento com Adriamicina, Bleomicina, Vimblastina e
Dacarbazina (ABVD). Em pacientes com estádio precoce
favorável, a proposta é de dois a quatro ciclos de quimioterapia e
radioterapia da região linfonodal acometida — guiado por
resultado de PET-CT pós segundo ciclo. O uso de radioterapia
exclusiva apresenta maior taxa de recidiva quando em
comparação com o da terapia combinada. Já em pacientes com
estádio precoce desfavorável, a proposta é de dois ciclos,
seguidos de reestadiamento provisório com PET-CT. A partir do
resultado do reestadiamento, haverá decisão de escalonamento
de quimioterapia, seguimento com mais de 2 a 4 ciclos ou nova
biópsia de linfonodo para avaliar refratariedade da lesão.
Radioterapia de campo estendido.
Pacientes em estádio avançado devem receber quimioterapia
isolada. Radioterapia só é usada na lesão volumosa ou se houver
lesão residual.
Mesmo nos casos refratários, ou seja, resistentes à quimioterapia,
ou nas recaídas, que responderam ao tratamento inicial e
voltaram a apresentar a doença, a probabilidade de cura ainda
chega a 50% com tratamento adequado. A proposta, nesse caso,
é quimioterapia de resgate, com drogas quimioterápicas
diferentes das do tratamento anterior, seguida do transplante de
células-tronco hematopoéticas autólogo.
Ainda como tentativa terapêutica, com excelentes resultados,
temos novas classes de medicamentos (drogas alvo) como
brentuximabe vedotina, um anticorpo monoclonal anti-CD30
(com taxas de resposta em pacientes recaídos/refratários em
torno de 75%), não eximindo necessidade do transplante
autólogo de medula óssea. Outras medicações ainda fazem parte
desse novo arsenal terapêutico: nivolumabe, pembrolizumabe,
lenalidomida, bendamustina.
O papel do transplante de células-tronco hematopoéticas
alogênico (de doador) limita-se aos casos refratários a todas as
terapias prévias, com resultados bem menos promissores
(aproximadamente, 10 a 15% de resposta).
Pacientes com LH PLN, em sua maioria, possui um curso
indolente com ocasional recaída tardia. Dessa maneira, uma
história natural e resposta diferente ao LH clássico. A maior parte
dos pacientes com LH com PLN apresenta-se em estádio
precoce favorável e tem evolução e prognóstico muito bons, o
tratamento pode ser menos agressivo, com base em radioterapia
exclusiva. Para os estádios precoces desfavoráveis e avançados,
o tratamento pode utilizar a associação com rituximabe (molécula
anti-CD20), já que o fenótipo em questão expressa tal receptor.
Evolução para linfoma não Hodgkin difuso de células B é mais
frequente neste subtipo, em comparação ao demais LH.
14.3.7 Linfoma de Hodgkin e HIV
Nos pacientes em que ocorre infecção pelo HIV, o LH apresenta-
se com maior frequência de sintomas B, diagnóstico de doença
em estadiamento avançado com maior incidência de infiltração
de medula óssea e/ou extranodal. Quase universalmente,
encontra-se coinfecção com vírus Epstein-Barr. Os subtipos
histológicos mais incidentes são a celularidade mista e a depleção
linfocitária, deixando de ser o LH clássico esclerose nodular.
Apesar da melhora dos resultados da quimioterapia após o uso de
terapia antirretroviral de alta potência (HAART) — ou TARV, em
português —, o prognóstico é pior do que no HIV negativo,
denotando doença extremamente agressiva.
14.4 LINFOMA NÃO HODGKIN
14.4.1 Introdução
O linfoma não Hodgkin caracteriza-se por uma proliferação
anômala de linfócitos T, linfócitos B, células Natural Killer (NK) ou
células reticulares que estão em estágios variados de maturação.
Ocorre principalmente nos linfonodos, mas pode acometer
qualquer região onde haja essas células. Apresentam, assim,
ampla variedade histológica, imuno-histoquímica e clínica.
14.4.2 Epidemiologia
É a sétima neoplasia mais diagnosticada e corresponde a 3 a 4%
dos óbitos por câncer. A incidência aumenta com a idade, e
homens são mais acometidos que mulheres.
A incidência dos diversos tipos difere geograficamente. Por
exemplo: o linfoma T/NK nasal tem maior incidência no sul da Ásia
e em partes da América Latina; leucemia/linfoma de células T do
adulto (ATLL) é mais comum no sul do Japão e no Caribe.
São consideradas causas do aumento da incidência:
▶ Melhoria do diagnóstico;
▶ AIDS;
▶ Exposição ambiental;
▶ Advento de terapias imunossupressoras;
▶ Aumento da expectativa de vida da população — aumento da
incidência na sexta e sétima décadas de vida.
14.4.3 Etiologia
Existem alguns agentes infecciosos relacionados já bem
definidos:
▶Vírus humano linfotrópico T (HTLV-1): ATLL;
▶ Vírus Epstein-Barr: linfoma de Burkitt, linfoma primário do SNC,
linfomas relacionados à imunossupressão e linfoma T/NK nasal;
▶ Helicobacter pylori: linfoma MALT de estômago;
▶ Borrelia sp.: linfoma B cutâneo;
▶ Chlamydia psittaci: linfoma MALT ocular;
▶ HIV: linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt;
▶ Vírus da hepatite C: linfoma esplênico da zona marginal;
▶ Herpes-vírus humano tipo 8: linfoma primário de efusão —
também conhecido como linfoma de cavidades serosas.
Investigam-se ainda as incidências familiares aumentadas de
LNH. Doenças imunossupressoras, congênitas ou adquiridas
também estão relacionadas com o aumento da incidência.
Em cerca de 50% dos linfomas de células B, podem-se identificar
anormalidades cromossômicas, geralmente translocações. Pelo
menos em três entidades — linfoma de Burkitt, linfoma folicular e
linfoma do manto —, translocações distintas estão presentes na
maioria dos casos, o que parece constituir eventos críticos no
desenvolvimento da doença.
14.4.4 Quadro clínico
A manifestação clínica depende muito do tipo de linfoma e do
local acometido. Tipicamente, manifesta-se como adenomegalia
indolor, confluente e de aumento progressivo; sintomas B estão
presentes em 25 a 40%, principalmente nos linfomas agressivos;
outros sintomas sistêmicos são menos comuns (menos de 10%) e
sem valor prognóstico, como fadiga, mal-estar e prurido. O tecido
linfoide da orofaringe (anel de Waldeyer) pode estar envolvido, em
geral em associação ao trato gastrintestinal. A
hepatoesplenomegalia é bem mais comum no LNH do que no LH,
principalmente nos linfomas indolentes.
A história e o exame físico completos são fundamentais para
detectar evidências de envolvimento extranodal — mais
frequente no trato gastrintestinal, mas também no SNC, nos
testículos, no pulmão, na pele e na medula óssea —, sendo essa
infiltração extranodal bem mais comum do que no LH, com
incidência em torno de 35% dos casos.
O performance status é de valor prognóstico muito importante e
influi na decisão terapêutica, devendo ser documentado. As duas
escalas mais utilizadas são a de Karnofsky e a do Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG — Quadro 14.3).
Quanto às síndromes paraneoplásicas, a hipercalcemia da
malignidade é vista no LNH, principalmente na doença mais
agressiva. A síndrome paraneoplásica mais rara é o pênfigo
paraneoplásico. Aproximadamente 80% das neoplasias
associadas ao pênfigo paraneoplásico são LNH, leucemia
linfocítica crônica ou doença de Castleman.
Quadro 14.3 - Escala de performance status do Eastern Cooperative Oncology
Group
Complicações possíveis, como manifestação inicial do linfoma,
que necessitam de rápida identificação e tratamento,
caracterizando emergência médica, podem ocorrer
principalmente nos subtipos mais agressivos e nos pacientes com
doença avançada.
As principais emergências médicas relacionadas com o linfoma
são:
▶ Síndromes compressivas, como compressão medular, síndrome
da veia cava superior, obstrução da via aérea superior — em geral,
por massa mediastinal—, obstrução ou intussuscepção intestinal
e obstrução ureteral;
▶ Tamponamento cardíaco;
▶ Hipercalcemia, particularmente na ATLL;
▶ Meningite linfomatosa ou lesão com efeito de massa no SNC;
▶ Lise tumoral em linfomas de alto turnover — Burkitt e
linfoblástico;
▶ Hiperviscosidade em linfoma linfoplasmocítico;
▶ Anemia ou plaquetopenia autoimune severas — habitualmente,
associadas ao linfoma linfocítico.
14.4.5 Classificação
Atualmente, é usada a classificação da Organização Mundial da
Saúde, que considera aspectos morfológicos, imunofenotípicos,
genéticos e clínicos.
Quadro 14.4 - Classificação da Organização Mundial da Saúde resumida
#importante
Os pacientes também podem ser
agrupados em apresentações clínicas de
sobrevida semelhante; assim, os LNHs
são agrupados em indolentes, agressivos
e muito agressivos, classificação
importante para a programação
terapêutica.
Os linfomas indolentes têm crescimento lento e acometem
principalmente os idosos. Os pacientes podem apresentar-se
com poucos sintomas por vários anos, mesmo após o
diagnóstico, sendo comuns, por esse motivo, a apresentação em
estádios avançados (estádio III ou IV) e o envolvimento do sangue
e da medula óssea. Como o curso é lento, a sobrevida é de vários
anos, mesmo se não tratados. Pode-se, inclusive, observar
ocasional regressão espontânea em alguns casos. Entretanto, a
cura em tais situações é menos provável do que nos pacientes
com formas agressivas de linfoma, pois a taxa de recidiva é muito
alta. Os linfomas indolentes correspondem a, aproximadamente,
40% dos diagnósticos de LNH.
Por sua vez, os linfomas agressivos atingem qualquer idade,
geralmente adultos, apresentando-se com massa de rápido
crescimento. O envolvimento do sangue e da medula óssea, ao
contrário, é menos comum, e, caso não haja tratamento, a
sobrevida é curta, com duração de meses.
Por fim, os LNHs muito agressivos acometem crianças e adultos
jovens, com crescimento tumoral extremamente rápido; como
consequência, o estádio ao diagnóstico também é avançado. É
comum, inicialmente, a medula óssea e o SNC estarem
comprometidos, com sobrevida de semanas, se não houver
tratamento.
Os principais tipos de linfoma são indolentes (sobrevida de anos),
que incluem os linfomas linfocítico, linfoplasmocítico, folicular,
MALT e micose fungoide; agressivos (sobrevida de meses), que
compreendem os linfomas do manto, de grandes células B,
anaplásico e angiocêntrico T/NK; e, por fim, os altamente
agressivos (sobrevida de semanas), envolvendo o linfoma
linfoblástico e o de Burkitt.
14.4.6 Principais linfomas não Hodgkin
14.4.6.1 Difuso de grandes células B
É a neoplasia linfoide mais comum e corresponde a 30% de todos
os linfomas. A incidência aumenta com a idade, com mediana ao
diagnóstico de 64 anos e predomínio no sexo masculino.
Apresenta-se como massa de rápido crescimento, com
diagnóstico em estádio avançado em 60% dos casos. O
acometimento extralinfonodal ocorre em 40%, sendo o local mais
comum o trato gastrintestinal, mas pode acometer qualquer
tecido: pele, testículo, SNC, ovários, osso, tireoide, amígdalas etc.
A medula óssea pode estar envolvida em até 30%30dos casos ao
diagnóstico. É agressiva, com taxa de sobrevida em quatro anos
de 53 a 94%, de acordo com os fatores prognósticos e o
tratamento. A associação de poliquimioterapia ao rituximabe
(anticorpo monoclonal anti-CD20) melhorou em mais 15% as
taxas de remissão completa e sobrevida.
14.4.6.2 Folicular
É o linfoma indolente mais comum (22% dos LNHs e 70% dos
LNHs indolentes) de células B. Ocorre, sobretudo, em idosos
(mediana de idade ao diagnóstico de 60 anos), com discreto
predomínio nas mulheres, com linfadenopatia generalizada,
indolor e, muitas vezes, extensa. O comprometimento de órgãos
que não linfonodos ou medula óssea é incomum. Em 60 a 70%
dos casos, a medula óssea está acometida ao diagnóstico.
Histologicamente, é subclassificado pela Organização Mundial da
Saúde em graus I, II ou III (contagem de centroblastos, grau I: 0 a
5, II: 6 a 15 e III: acima de 15), sendo essa divisão de importante
valor prognóstico, pois, o grau III é de evolução mais rápida e com
menor sobrevida. Pode evoluir para formas rapidamente
progressivas (linfoma de células B difuso), de prognóstico mais
reservado. A sobrevida de oito a 12 anos é comum, mesmo sem
indicação terapêutica.
14.4.6.3 MALT
O MALT é um linfoma indolente de células B, que pode ser
dividido em três classes: nodal, esplênico e extranodal, sendo o
último o mais comum. O linfoma MALT extranodal pode
desenvolver-se em inúmeros tecidos: estômago, intestino,
glândulas salivares, tireoide, pulmões, anexos oculares, pele etc.,
sendo o quadro clínico dependente do local acometido.
A maioria dos casos de linfoma MALT é localizada, muitas vezes
alcançando longos períodos de remissão apenas com tratamento
cirúrgico ou radioterápico, mas apresenta alta taxa de recidiva e
potencial de disseminação e transformação em linfoma agressivo
ao longo dos anos.
O linfoma MALT gástrico é o principal representante dessa classe
de LNH, associado ao Helicobacter pylori em mais de 90% dos
casos. Os sintomas são semelhantes aos da úlcera e do
adenocarcinoma gástrico — com dispepsia inespecífica,
epigastralgia e síndrome consumptiva —, e o aspecto
endoscópico pode ser de gastrite inespecífica a úlcera péptica,
pólipo e adenocarcinoma, localizados principalmente no antro ou
de padrão multifocal. A biópsia permite fazer o diagnóstico.
Alguns linfomas MALT gástricos, quando localizados, curam-se
com a erradicação do Helicobacter pylori (60 a 70%); a
radioterapia é reservada aos casos refratários ao tratamento
antimicrobiano, mas com doença localizada, e aos casos em que a
pesquisa de H. pylori é negativa.
A quimioterapia concomitante está indicada apenas quando a
doença está avançada; já a cirurgia é prescrita somente quando
há complicações — obstrução ou perfuração. O paciente com
linfoma MALT tem prognóstico, na maior parte das vezes, muito
bom.
14.4.6.4 Linfoblástico
Pode ter origem em célula B ou T. Trata-se de um espectro
linfomatoso da Leucemia Linfoide Aguda (LLA), ou seja, a célula
que dá origem às duas doenças é a mesma — linfócito imaturo,
linfoblastos —, mas as manifestações clínicas são diferentes.
No Linfoma Linfoblástico (LL), há aumento de gânglios linfáticos,
caracteristicamente do mediastino, e na medula óssea há menos
de 25% de blastos. Na leucemia, podem existir adenomegalias,
mas há mais de 25% de blastos na medula óssea. O linfócito T
intratímico imaturo (LLT) ocorre, predominantemente, em adultos
jovens, adolescentes e crianças. É duas vezes mais frequente em
homens e tem, como característica clínica mais importante, o
aparecimento de adenomegalia difusa e de massa mediastinal,
muitas vezes, com derrames pleural e pericárdico associados.
No LL, é menos comum o envolvimento mediastinal, sendo mais
frequente o acometimento extranodal. Junto à LLA B, perfaz o
tipo de câncer mais comum da infância. Ambos apresentam alto
risco de infiltração no SNC. Tanto o LL B como o T apresentam
envolvimento precoce de medula óssea e evoluem rapidamente
para LLA, devendo ser tratados como uma leucemia aguda. Os
poucos que conseguem manter a doença na fase linfomatosa
alcançam alta taxa de cura.
14.4.6.5 Burkitt
Consiste em um linfoma morfologicamente formado por
pequenas células não clivadas.
Observam-se três formas clínicas distintas:
▶ Endêmica: principalmente em crianças africanas, maior
incidência em sexo masculino, com comprometimento
mandibular ou intra-abdominal, sendo considerado endêmico
nessa região, onde é comum o encontro de evidências de
infecção pelo vírus Epstein-Barr;
▶ Esporádica:ma is comum em crianças e adultos jovens, mais
frequente na África e na América, envolvendo mais comumente o
intestino, o retroperitônio e os ovários;
▶ Em associação a imunodeficiência: mais comum em adultos e
pacientes HIV positivos — acomete aqueles com alto valor de
CD4 e sem infecção oportunista.
É considerado o linfoma de crescimento mais rápido,que pode
dobrar o volume das massas em 24 horas, com habitual
envolvimento extranodal, principalmente intra-abdominal, do SNC
e da medula óssea. Em vista da velocidade de crescimento
exacerbada, é comum apresentar, ao diagnóstico, sinais de lise
tumoral espontânea (hipercalemia, hiperfosfatemia,
hiperuricemia, hipocalcemia, alto valor de DHL, disfunção renal,
convulsões e arritmias cardíacas ou morte súbita), e o
prognóstico pode ser muito comprometido, se o tratamento não é
iniciado o mais rápido possível. A taxa de cura com as opções
terapêuticas atuais chega a 80%.
Figura 14.5 - Criança com linfoma não Hodgkin de Burkitt
Fonte: adaptado de Mike Blyth, 2002.
14.4.6.6 Do manto
Corresponde a 3% dos LNHs recém diagnosticados. O
diagnóstico é feito em estádio avançado em 70% dos casos,
sendo bastante frequente o envolvimento extranodal, como a
medula óssea, o baço e o trato gastrintestinal, principalmente o
intestino e o anel de Waldeyer. É um subtipo de linfoma de
prognóstico ruim, com sobrevida em cinco anos entre 25 e 50%,
de acordo com os fatores prognósticos e pela incurabilidade
frequente da doença com quimioterapia convencional.
14.4.6.7 Micose fungoide
É
É um linfoma de células T cutâneo que geralmente leva a variado
quadro clínico dermatológico, incluindo placas, nódulos e/ou
eritrodermia esfoliativa generalizada. Quando ocorre a
leucemização desse linfoma — pela presença de células de
Sézary, de núcleos convolutos e cerebriformes —, dá-se o nome
de síndrome de Sézary. A sobrevida média desse tipo de linfoma é
de cerca de 10 anos, caracterizando-se como doença indolente,
podendo variar até um ano, de acordo com estadiamentos mais
avançados.
Figura 14.6 - Placas elevadas e eritematosas, cuja biópsia resultou em infiltração
difusa por linfócitos T, típicos de micose fungoide
Fonte: Bobjgalindo, 2009.
Figura 14.7 - Eritrodermia difusa em micose fungoide
Fonte: Dermatology11.
Figura 14.8 - Células de Sézary
Fonte: LindseyRN.
14.4.6.8 Leucemia/linfoma de células T do adulto
Rara nos países ocidentais, é a forma mais comum de linfoma na
Ásia e é causada pelo vírus HTLV-1. A ATLL pode ter
comportamento extremamente agressivo, mas algumas
apresentações clínicas podem ter curso mais indolente. De
maneira geral, essa patologia não pode ser curada, apresentando
diferentes formas clínicas:
▶ ATLL aguda: apresenta-se na forma leucêmica com elevada
contagem leucocitária à custa de linfócitos cujo núcleo tem
aspecto “de flor” (flower cells), rash cutâneo, linfadenomegalia
generalizada, visceromegalia, sintomas constitucionais, níveis
elevados de DHL e hipercalcemia. A sobrevida pode variar de
algumas semanas a um ano;
▶ ATLL linfomatosa: caracterizado, como o nome indica, por
proeminente linfonodomegalia, porém sem envolvimento de
sangue periférico. Hipercalcemia é menos frequente do que na
forma aguda; em contrapartida, o estadiamento ao diagnóstico é
usualmente avançado. A sobrevida varia no mesmo período do
que na fase aguda;
▶ ATLL crônica: apresenta quadro clínico mais protraído, com
sobrevida mais longa, podendo, entretanto, transformar-se na
fase aguda agressiva. Pode haver lesões de pele e linfocitose sem
linfócitos atípicos no sangue periférico. Nesta forma, não há
hipercalcemia; linfadenopatia e envolvimento de fígado e baço
podem estar presentes;
▶ ATLL indolente/smoldering: quadro bastante lento,
caracterizado apenas por imunofenotipagem com células
neoplásicas em pequena quantidade, usualmente abaixo de 5%.
Como as demais apresentações, pode tornar-se agressiva.
Figura 14.9 - Flower cells típicas de leucemia/linfoma de células T do adulto —
forma leucêmica
Fonte: Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) infection and the onset of adult
T-cell leukemia (ATL), 2005.
14.4.7 Fatores prognósticos
Alguns fatores prognósticos são utilizados na tentativa de
predizer a sobrevida em caso de LNHs agressivos, submetidos ao
tratamento convencional.
Quadro 14.5 - Prognóstico internacional para linfoma não Hodgkin
Esse índice pode ser adaptado de acordo com a idade —
indivíduos acima de 60 anos têm sobrevida pior —, o subtipo
histológico — o folicular considera a hemoglobina também como
fator importante — ou o uso de anticorpo monoclonal anti-CD20
no tratamento do linfoma de grandes células B — a estratificação
é feita em prognóstico muito bom, bom e ruim, e a sobrevida em
quatro anos varia entre 55 e 94%.
14.4.8 Linfoma não Hodgkin e HIV
#importante
Em pacientes HIV positivos, os LNHs
ocorrem com uma frequência muito
maior que a esperada na população HIV
negativo.
Nos pacientes HIV positivos, os LNHs ocorrem a uma frequência
extremamente maior do que a esperada na população HIV
negativo, constituindo, assim, a segunda neoplasia mais comum
nesse grupo, só perdendo para o sarcoma de Kaposi.
Comparando o LH e o LNH, este último é o mais comum em
pacientes com HIV. Apesar de o uso de antirretrovirais altamente
ativos ter mudado a história natural da AIDS e a incidência das
neoplasias nessa população, a ocorrência de LNH se mantém alta
quando comparada com a população HIV negativo.
Em contraste com o sarcoma de Kaposi, que tem maior incidência
em homens que fazem sexo com homens, o LNH não tem
predileção por comportamento de risco, acometendo todas as
faixas etárias, especialmente homens. O risco de
desenvolvimento do linfoma correlaciona-se diretamente com a
intensidade e o tempo de imunossupressão (CD4 abaixo de
100/mm3) e com a alta carga viral; configura-se, então, em um
evento tardio na evolução da doença. Exceção se faz ao linfoma
de Burkitt, que habitualmente acomete indivíduos mais jovens e
com contagem de CD4 relativamente alta (cerca de 200/mm3).
Esses linfomas são histologicamente heterogêneos e quase
sempre derivados de células B.
▶ Os tipos mais comuns de linfomas associados ao HIV são:
▶ LNH sistêmico, com destaque para o difuso de grandes células
B e suas variantes imunoblástica e plasmoblástica (acometem a
cavidade oral), e o linfoma de Burkitt;
▶ Linfoma de efusão primária, que se apresenta com derrames
pleural e pericárdico ou ascite, sem massa associada,
diagnosticado por imunofenotipagem desses líquidos,
representam 5% das apresentações;
▶ Linfoma primário de SNC.
Em quaisquer de suas formas, o curso é extremamente agressivo
e de acometimento extranodal frequente. O tratamento do
linfoma concomitante com esquema antirretroviral é
fundamental.
14.4.9 Tratamento
#importante
A orientação terapêutica depende do
tipo histológico e do estadiamento
clínico e baseia-se em esquemas de
poliquimioterapia associados ou não a
anticorpos monoclonais ou à
radioterapia.
#importante
Para algumas formas específicas de
linfoma, o rituximabe — um tipo de
anticorpo monoclonal anti-CD20 —
associado à quimioterapia é utilizado.
Nos linfomas indolentes, observa-se baixa fração de proliferação
celular neoplásica; logo, apesar do curso lento, em sua maioria,
são doenças incuráveis, embora sejam indolentes e de curso
arrastado, e dificilmente respondem ao tratamento de forma
definitiva. Mesmo após o tratamento e a aparente remissão, as
chances de recidivas são enormes. Por isso, muitas vezes, é
possível adotar uma conduta expectante em que o paciente é
mantido sem tratamento até haver sintomatologia ou progressão
da doença. O tratamento habitualmente é realizado com
quimioterapia. Nos linfomas T cutâneos (micose fungoide), pode-
se optar por tratamento tópico com esteroides, fototerapia com
ultravioleta A com psoralênicos (PUVA) ou quimioterapia, bem
como quimioterapia ou radioterapia nos estadiamentos mais
avançados.
Já os linfomas agressivos apresentam alta taxa de proliferação
celular, tornando-os mais sensíveis à ação quimioterápica e com
potencial chance de cura. Em estádios mais localizados, pode-se
optar por poucos ciclos de quimioterapia em associação a
radioterapia ou mais ciclos de quimioterapia e sem radioterapia —
apenas para casos que não apresentarem doença bulky. A
radioterapia exclusiva apresenta altas taxas de recidiva, não
sendo encorajada.Nos estádios avançados, é imperioso o
tratamento quimioterápico completo, com seis ciclos contendo
antracíclico e, se linfoma B, rituximabe, sendo associados à
radioterapia apenas em situações especiais. A taxa de remissão
completa e a sobrevida livre de doença dependem do tipo de
linfoma, do escore prognóstico e do tratamento utilizado.
Finalmente, os linfomas altamente agressivos têm extrema
sensibilidade ao tratamento quimioterápico, pela altíssima taxa de
proliferação celular, sendo neoplasias potencialmente curáveis.
Destaca-se que esses linfomas têm incidência importante de
infiltração extranodal no SNC, necessitando, na grande maioria
dos protocolos, de quimioterapia profilática ou terapêutica
intratecal. Entretanto, ainda que na prática corrente este tipo de
terapia ainda seja bastante utilizada, os principais estudos que
avaliaram a eficácia da terapia intratecal profilática falharam em
demonstrar benefício.
No tratamento de recidivas dessas doenças, o raciocínio é
semelhante àquele utilizado para o LH: deve-se proceder à terapia
de salvamento com protocolos de quimioterapia não utilizados,
dando preferência ao transplante de células-tronco
hematopoéticas autólogo (agressivos) e alogênico (indolentes e
muito agressivos).
14.4.10 Evolução e prognóstico
Os linfomas com melhor prognóstico apresentam como
características principais: histologia favorável; menor volume de
massa tumoral; nenhum comprometimento extranodal; ausência
de leucocitose no sangue periférico; idade abaixo de 60 anos;
estádios menos avançados (I ou II); bom performance status; DHL
normal.
14.5 DIFERENÇAS CLÍNICAS
Quadro 14.6 - Diferenças entre linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin
Quais são os tipos de
linfoma? Como fazer o
diagnóstico?
Os principais tipos de linfoma são o de Hodgkin e o
linfoma não Hodgkin. Para o diagnóstico, é importante
biópsia excisional e exames de imagem para avaliação
da doença.
Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco
São duas fases para o processo seletivo da SES-PE. A primeira é
uma prova com 100 questões de múltipla escolha, cada uma com
cinco alternativas. Prepare-se para questões sobre casos clínicos,
com exames, terapêutica e diagnósticos. Já a segunda etapa é
composta pela análise e arguição do currículo.
Para a prova da primeira fase, estude com mais afinco os
seguintes temas: Oncologia Gastrintestinal, atendimento inicial ao
politraumatizado, hérnias, litíase biliar, câncer de cólon e reto e
tumores pancreáticos e neuroendócrinos. Também atente-se
para vasculites, diabetes, lúpus, distúrbios hidroeletrolíticos,
distúrbios do equilíbrio acidobásico, bioestatística, Sistema Único
de Saúde (SUS), medidas de frequência, Epidemiologia, ética
médica, atenção primária, Estratégia Saúde da Família, vigilância
em saúde e mortalidade.
Parto, assistência pré-natal, Neonatologia, anatomia, embriologia
e malformações do trato reprodutivo feminino, relações
uterofetais, ciclo menstrual, câncer de colo do útero,
anticoncepção e síndromes hipertensivas na gestação, assim
como síndromes gastrintestinais e desidratação na infância,
doenças infecciosas, infecção das vias aéreas superiores,
imunização, aleitamento e nutrição e desenvolvimento fisiológico
são temas essenciais para o seu estudo.
SES-PE | 2020
Um paciente com linfoma não Hodgkin B difuso de grandes
células, com volumosos conglomerados linfonodais em
mediastino e retroperitônio foi admitido para início de
quimioterapia. Tendo em vista que seus níveis basais de DHL são
cerca de três vezes o normal, ácido úrico 8,5 mg/dL e cálcio 6,8
mg/dL, qual das medidas abaixo não estaria indicada no
tratamento desse paciente?
a) rasburicase
b) alcalinização da urina
c) hidratação vigorosa (800 a 1000 mL/m2 de superfície
corporal/hora)
d) alopurinol
e) monitorização cardíaca por 72 horas
Gabarito: b
Comentários:
a) A rasburicase é um agente uricolítico altamente potente que
catalisa a oxidação enzimática do ácido úrico em alantoína,
substância hidrossolúvel, facilmente excretado por via renal. Com
isso, a alta produção de ácido úrico via metabolização das purinas,
fato este que ocorre numa síndrome de lise tumoral, pode ser
evitada ou tratada com a administração de rasburicase e com isso
diminuindo-se sobremaneira a chance do desenvolvimento de
insuficiência renal aguda devido ao acúmulo e depósito de ácido
úrico nos túbulos renais.
b) A alcalinização da urina era média habitual e corriqueira nas
décadas de 80 e 90 quando estávamos diante de uma situação
em que era alta a chance do desenvolvimento de lise tumoral,
porém o fator mais relevante nesses casos é a hidratação
vigorosa com solução salina sem a necessidade concomitante do
uso de bicarbonato de sódio.
c) A hidratação vigorosa e eventualmente o uso de diuréticos para
“forçar” a diurese, com o intuito de mantermos um fluxo urinário
em torno de 0,5 a 1 mL/kg/hora é um fator importante na
profilaxia de síndrome da lise tumoral.
d) O alopurinol é um agente inibidor da xantina oxidase, com isso
ocorre a diminuição da metabolização das purinas em ácido úrico
e é comumente utilizado na profilaxia da lise tumoral.
e) Esse paciente deve estar em terapia intensiva ou unidade semi-
intensiva para monitorização cardíaca, balanço hídrico e controle
laboratorial de eletrólitos e função renal e pronta correção dos
distúrbios quando presentes.
	14.1 INTRODUÇÃO
	14.2 INVESTIGAÇÃO
	14.3 LINFOMA DE HODGKIN
	14.4 LINFOMA NÃO HODGKIN
	14.5 DIFERENÇAS CLÍNICAS
	DE OLHO NA PROVA