000767895

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL 
FACULDADE DE MEDICINA 
PROGRAMA DE PÓS‐GRADUAÇÃO EM CARDIOLOGIA E CIÊNCIAS 
CARDIOVASCULARES 
 
 
 
 
 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO 
 
AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE E CUSTO‐EFETIVIDADE DA 
TERAPIA DE RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA EM PACIENTES 
COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NO BRASIL: META‐ANÁLISE E 
ANÁLISE ECONÔMICA 
 
Eduardo Gehling Bertoldi 
 
 
Orientadores: 
Prof. Dr. Luis Eduardo Paim Rohde 
Profa. Dra. Carisi Anne Polanczyk 
 
 
Porto Alegre, Dezembro de 2010 
Pág. 2/112 
AGRADECIMENTOS 
  Ao Programa de Pós‐Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da 
Faculdade  de  Medicina  da  Universidade  Federal  do  Rio  Grande  do  Sul,  por 
proporcionar o meu ingresso à vida acadêmica. 
  Ao Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em particular 
aos médicos contratados e professores dedicados à residência médica em cardiologia, 
pela imensa contribuição para minha formação como profissional. 
  Ao  Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde, pelo estímulo à capacitação 
na área de análise econômica, e pelo excelente ambiente de trabalho e pesquisa. 
  A  todos  os  colegas  que  participam  do  grupo  de  discussão  sobre  avaliação 
econômica em saúde, particularmente Rodrigo Ribeiro e Steffan Stella, cujo  trabalho 
prévio forneceu a ideia inicial e contribuiu grandemente para este projeto. 
  A todos os coautores deste trabalho, sem os quais este trabalho não  teria sido 
possível. 
  Em  especial,  aos meus  orientadores,  professores  Luis  Eduardo  Rohde  e  Carisi 
Polanczyk,  exemplares  em  sua  competência  como  pesquisadores,  professores  e 
cardiologistas,  e  uma  inspiradora  demonstração  de  que  é  possível  atingir  tudo  isso 
com idoneidade e transparência; o apoio e a ajuda que me deram sempre que precisei 
definir e perseguir objetivos foi crucial para que eu chegasse até aqui. 
  Finalmente, aos entes queridos, que fazem isso tudo valer a pena. Minha família, 
por ensinar pelo exemplo que a melhor maneira de buscar o sucesso é  trabalhar de 
forma honesta e com competência, e pelo carinho e confiança sempre que eu precisei. 
Letícia, minha noiva, pelo amor e pela parceria; por compartilhar esforços e sonhos, e 
estar ao meu lado para o melhor e o pior. 
Pág. 3/112 
SUMÁRIO 
ABREVIATURAS E SIGLAS ............................................................................................ 4 
RESUMO ..................................................................................................................... 5 
1. REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................................ 7 
1.1. Insuficiência cardíaca – definições e impacto na saúde pública ............................ 7 
1.2. Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca ........................................... 8 
1.3. Dispositivos implantáveis no tratamento da insuficiência cardíaca .................... 10 
1.3.1. Cardiodesfibriladores implantáveis .............................................................. 10 
1.3.2. Ressincronizadores cardíacos ....................................................................... 12 
1.3.2.1. Ensaios clínicos comparando ressincronização cardíaca com tratamento 
clínico ................................................................................................................... 13 
1.3.2.2. Ensaios clínicos comparando a combinação de ressincronização cardíaca 
e cardiodesfibrilador implantável com cardiodesfibrilador implantável isolado 15 
1.3.2.3. Meta‐análises de ressincronização cardíaca .......................................... 16 
1.3.2.4. Estudos de custo‐efetividade da ressincronização cardíaca .................. 19 
2. JUSTIFICATIVA DA PESQUISA ................................................................................ 21 
3. OBJETIVOS ............................................................................................................ 23 
3.1. Objetivo geral ....................................................................................................... 23 
3.2. Objetivos específicos ............................................................................................ 23 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 25 
ARTIGO 1 .................................................................................................................. 32 
Reduced  Mortality  with  Combined  Cardiac  Resynchronization  and  Implantable 
Cardioverter  Defibrillator  Therapy  in  Patients  with  Heart  Failure:  Meta‐analysis 
including the Latest Trials ........................................................................................... 32 
ARTIGO 2 .................................................................................................................. 67 
Cost‐effectiveness  of  Cardiac  Resynchronization  Therapy  in  Patients  with  Heart 
Failure in the Brazilian Public Health System ................... Erro! Indicador não definido. 
CONCLUSÕES .......................................................................................................... 107 
APÊNDICE – Modelo de Decisão ............................................................................. 108 
 
Pág. 4/112 
ABREVIATURAS E SIGLAS 
IC = insuficiência cardíaca 
CDI = cardiodesfibrilador implantável 
TRC = terapia de ressincronização cardíaca 
TRC‐D = terapia combinada, ressincronização e cardiodesfibrilação 
AVAQ = anos de vida ajustados para qualidade 
RCEI = razão de custo‐efetividade incremental 
SUS = Sistema Único de Saúde 
IECA = inibidor da enzima conversora da angiotensina 
NYHA = New York Heart Association 
RR = risco relativo 
HR = hazard ratio 
FE = fração de ejeção 
 
Pág. 5/112 
RESUMO 
Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) é uma das enfermidades de maior prevalência 
e com maior consumo de recursos de sistemas de saúde. Apesar de múltiplas opções 
de  tratamento  farmacológico  com  a  capacidade  de  melhorar  o  prognóstico  dos 
pacientes com IC, a doença ainda apresenta morbidade e letalidade elevadas. A terapia 
de  ressincronização  cardíaca  pode  oferecer  melhora  dos  sintomas  e  aumentar  a 
sobrevida de pacientes com  insuficiência cardíaca. No entanto, esta é uma tecnologia 
de alto custo, que pode acarretar grande impacto no orçamento do sistema público de 
saúde brasileiro. 
Objetivos: Avaliar a efetividade e a  custo‐efetividade da  terapia de  ressincronização 
cardíaca, isolada ou em combinação com cardiodesfibrilação, em pacientes com IC, na 
perspectiva do Sistema Único de Saúde brasileiro, em comparação com o tratamento 
clínico otimizado ou com cardiodesfibrilador implantável isolado. 
Métodos:  Foi  realizada  revisão  sistemática  e  meta‐análise  dos  ensaios  clínicos 
envolvendo  terapia  de  ressincronização  cardíaca,  obtendo‐se  estimativa‐ponto 
combinada da redução de mortalidade, e da  incidência de complicações relacionadas 
ao implante dos dispositivos. Posteriormente, foi construído modelo de Markov para a 
avaliação,  em  pacientes  com  IC  classe  funcional  II  a  IV,  do  custo,  efetividade  e  da 
relação  de  custo‐efetividade‐incremental  de  cada  uma  das  terapias:  tratamento 
clínico,  cardiodesfibrilador  implantável  (CDI),  terapia  de  ressincronização  cardíaca 
(TRC) e terapia combinada (TRC‐D) (ressincronização e cardiodesfibrilação). O desfecho 
principal avaliado foram anos de vida ajustados para qualidade (AVAQ), e o horizonte 
Pág. 6/112 
temporal  foi de 20 anos. Análises de  sensibilidade estocástica e probabilística  foram 
realizadas para as variáveis mais importantes do modelo. 
Resultados:  A meta‐análise mostrou  redução  significativa  de mortalidade  tanto  na 
comparação de TRC  com placebo  (risco  relativo  [RR] 0,76;  intervalo de  confiança de 
95% [IC95%]0,64 – 0,9), quanto na comparação de TRC‐D com CDI (RR 0,7; IC95% 0,72 
–  0,96).  A  razão  de  custo‐efetividade  incremental  (RCEI)  da  TRC  em  relação  ao 
tratamento clínico  foi de 24.528 R$/AVAQ.  Já a TRC‐D teve RCEI de 57.627 R$/AVAQ 
em  relação ao CDI e de 131.578 R$/AVAQ em  relação a TRC  isolada. As análises de 
sensibilidade  mostraram  que  o  modelo  é  sensível  ao  custo  dos  dispositivos,  à 
estimativa de  impacto dos dispositivos na  sobrevida, e à  longevidade da bateria dos 
dispositivos. 
Conclusões:  Em  pacientes  com  IC,  a  TRC  reduz  a  mortalidade  em  relação  ao 
tratamento clínico, e a TRC‐D reduz a mortalidade em relação ao CDI. Para o contexto 
brasileiro, a RCEI de dispositivos de TRC se mostra atraente em pacientes nos quais o 
implante de CDI não está  indicado. Em pacientes com  indicação de TRC, o acréscimo 
de TRC‐D  tem uma RCEI mais alta que o  limiar de disposição a pagar de R$ 49.435, 
proposto pela Organização Mundial da Saúde, e naqueles com indicação de CDI a RCEI 
da TRC‐D é  limítrofe. Esta RCEI pode  ser  reduzida para valores aceitáveis através de 
redução de custos associados ao dispositivo ou de melhora na duração da bateria dos 
dispositivos. 
Pág. 7/112 
1. REVISÃO DE LITERATURA 
1.1. Insuficiência cardíaca – definições e impacto na saúde pública 
  A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome complexa, que resulta de qualquer 
anormalidade  cardíaca  estrutural  ou  funcional  que  prejudique  a  capacidade  do 
coração de funcionar como bomba, caracterizada por sintomas como dispneia e fadiga, 
e sinais como retenção de fluidos. 
  A  IC é um problema de saúde de proporções crescentes, principalmente devido 
ao  aumento  da  proporção  de  idosos  nas  populações.  A  grande  morbidade  e  as 
reinternações  frequentes,  características  da  doença,  fazem  com  que  o  custo  por 
paciente ao sistema de saúde seja alto. Países desenvolvidos gastam 1 a 2% de todo o 
seu orçamento de saúde no atendimento a pacientes com IC. 
  A  fim  de  definir  a  magnitude  do  problema  no  Brasil,  são  úteis  os  registros 
mantidos  pelo  sistema  único  de  saúde  (SUS)  (1),  que  atende  cerca  de  80%  da 
população brasileira. As doenças cardiovasculares  representam a  terceira causa mais 
frequente de hospitalizações pelo SUS, com mais de um milhão de internações no ano 
de 2009. Embora a patologia se mantenha como causa mais frequente de  internação 
por  doença  cardiovascular,  o  número  de  internações  hospitalares  por  IC  vem 
reduzindo  progressivamente  ao  longo  da  última  década,  passando  de  398.489 
internações  em  2000 para  271.936  internações  em  2009. No  entanto, o  gasto  total 
com internações por IC aumenta progressivamente, e passou de cerca de 204 milhões 
de reais em 2000 para mais de 296 milhões de reais em 2009 (1), demonstrando que o 
custo de cada internação aumenta progressivamente (Figura 1). 
Pág. 8/112 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Número de  Internações anuais pelo SUS por  insuficiência cardíaca, e custo 
total destas internações. IC = insuficiência cardíaca. 
 
1.2. Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca  
  Diversos  medicamentos  se  mostraram  capazes  de  reduzir  a  mortalidade  em 
pacientes  com  IC.  A  partir  do  final  da  década  de  80,  foi  demonstrada  redução  da 
mortalidade  com  o  uso  de  inibidores  da  enzima  conversora  de  angiotensina(2)  em 
pacientes com IC 
  O  uso  de  betabloqueadores  (3),  antagonistas  da  aldosterona  (4),  antagonistas 
dos  receptores da angiotensina  II  (5, 6), e a combinação de hidralazina e nitrato  (7), 
também se consolidaram como parte fundamental do tratamento da IC, pelo seu papel 
em  retardar  a  progressão  da  doença  e  melhorar  a  sobrevida.  A  tabela  1  mostra 
diversas classes de medicamentos com benefício na sobrevida de pacientes com  IC e 
estudos que demonstraram este efeito. 
Pág. 9/112 
Tabela  1.  Tratamento  farmacológico  da  insuficiência  cardíaca  com  impacto  na 
sobrevida.  (Adaptado  de  Libby  P  et  al.  Braunwald’s Heart Disease.  8ª  ed.  Saunders 
Elsevier; 2008) 
Nome do Estudo  Droga testada Classe 
Funcional 
NYHA 
Número  de 
Participantes 
Redução 
absoluta  de 
mortalidade
NNT
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina
CONSENSUS (8)  Enalapril IV 253 16,1%  6
SOLVD‐Rx (9)  Enalapril I‐III 2569 3,2%  32
Antagonistas do Receptor da Angiotensina II
CHARM‐Alternative (5)  Candesartan II‐IV 2028 1,1%  89
CHARM‐Added (6)  Candesartan II‐IV 2548 1,0%  104
Antagonistas da Aldosterona   
RALES (4)  Espironolactona III, IV 1663 6,0%  17
Betabloqueadores    
U.S. Carvedilol (10) Carvedilol II, III 1094 6,6%  15
CIBIS‐II (11)  Bisoprolol III, IV 2647 4,4%  23
MERIT‐HF (12)  Metoprolol LC II‐IV 3991 3,9%  26
COPERNICUS (13)  Carvedilol IV 2289 6,8%  15
Combinação de Hidralazina e Nitrato  
V‐HeFT I (14)  Isossorbida  + 
Hidralazina 
* 642 8,7%  11
A‐HeFT (7)  Isossorbida  + 
Hidralazina 
III‐IV** 1050 4%  25
NYHA = New York Heart Association; NNT = número necessário para tratar;  
LC = liberação controlada 
* Consumo máximo de oxigênio abaixo de 25ml/kg/minuto 
** apenas pacientes afro‐americanos 
 
Pág. 10/112 
1.3. Dispositivos implantáveis no tratamento da insuficiência cardíaca 
1.3.1. Cardiodesfibriladores implantáveis 
  O  cardiodesfibrilador  implantável  (CDI)  é  um  dispositivo  composto  de  um 
gerador  de  pulsos,  que  geralmente  fica  implantado  sob  o  músculo  peitoral,  e  de 
eletrodos  implantados  no  endocárdio  do  ventrículo  direito.  O  sistema  tem  a 
capacidade  de  detectar  arritmias  cardíacas  potencialmente  fatais,  e  de  tratá‐las 
através de mecanismos antibradicardia, antitaquicardia e de desfibrilação elétrica. 
  O uso de CDI em pacientes com IC está fundamentado na incidência elevada de 
arritmias ventriculares nesse grupo de pacientes, sendo esta a causa da morte de cerca 
da metade  dos  pacientes  com  IC  e  fração  de  ejeção  baixa  (15). O  primeiro  ensaio 
clínico randomizado de grande porte avaliando o uso de CDIs em pacientes com IC foi 
o  estudo MADIT‐I  (16),  que  randomizou  para  tratamento  convencional  ou  CDI  196 
pacientes com IC em classe funcional da New York Heart Association (NYHA) I, II e III, 
história  prévia  de  infarto  do  miocárdio,  episódio  documentado  de  taquicardia 
ventricular  sustentada,  e  taquiarritmia  ventricular  induzível  em  estudo 
eletrofisiológico.  O  estudo  mostrou  uma  redução  de  mortalidade  total 
estatisticamente significativa, com risco relativo (RR) de 0,46. 
  Posteriormente,  o  estudo  MADIT‐II  (17)  usou  critérios  de  inclusão  mais 
abrangentes: fração de ejeção abaixo de 30%, classe funcional NYHA I a III, e infarto do 
miocárdio prévio  (sem exigir a documentação de arritmia ou a  realização de estudo 
eletrofisiológico).  Novamente,  houve  redução  significativa  da  mortalidade  geral, 
porém com RR de menor magnitude (0,69). 
Pág. 11/112 
  Nos  pacientes  com  IC  de  etiologia  não  isquêmica,  no  estudo  DEFINITE(18) 
observou‐se uma menor mortalidade no grupo que recebeu CDI (RR 0,65), porém sem 
atingir significância estatística. No ano de 2005, o estudo SCD‐HeFT (19), maior ensaio 
clínico  já  realizado  neste  contexto,  randomizou  2.521  pacientes  para  placebo, 
amiodarona  ou  implante  de  CDI,  incluindo  pacientes  com  IC  isquêmica  ou  não‐
isquêmica, com fração de ejeção  igual ou menor que 35%, e classe funcional NYHA  II 
ou III. Observou‐se redução estatisticamente significativa da mortalidade no grupo CDI, 
com RR de 0,77. Observou‐se benefício  semelhante nos  grupos  com  IC  isquêmica e 
não‐isquêmica. 
  Estudos  realizados em pacientes com  IC em outros contextos, como o período 
perioperatório de cirurgia de revascularização miocárdica (20) ou infarto do miocárdio 
recente (21, 22) não mostraram reduçãosignificativa da mortalidade com o  implante 
de CDI. 
  É  importante destacar que, embora haja evidência de  redução de mortalidade 
em  pacientes  com  IC  isquêmica  e  não‐isquêmica  com  o  uso  do  CDI,  em  prevenção 
primária  e  secundária,  a  magnitude  do  efeito  é  maior  no  contexto  de  prevenção 
secundária de pacientes  com  IC  isquêmica  (como na estratégia do estudo MADIT‐I), 
onde  se  obteve  uma  redução  de  64%  na  mortalidade,  do  que  no  contexto  de 
prevenção primária sem distinguir a etiologia da IC (como na estratégia do SCD‐HeFT), 
onde a redução de mortalidade foi de 33%. 
 
 
Pág. 12/112 
1.3.2. Ressincronizadores cardíacos 
  Os dispositivos capazes de administrar terapia de ressincronização cardíaca (TRC) 
são  compostos  de  um  gerador  de  pulsos,  e  três  eletrodos  que  são  implantados, 
tipicamente  por  abordagem  transvenosa,  no  endocárdio  do  átrio  direito,  ventrículo 
direito e ventrículo esquerdo, este último através do seio coronariano (Figura 2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura  2.  Representação  esquemática  da  posição  dos  eletrodos  após  implante  dos 
dispositivos de ressincronização cardíaca (Adaptado de JAMA 2007 — Vol. 297, No. 22) 
  A TRC se baseia no achado de que um terço dos pacientes com IC tem evidência 
eletrocardiográfica  de  atraso  significativo  da  condução  intraventricular,  que  pode 
agravar  a  disfunção  sistólica  do  ventrículo  esquerdo  pela  contração  ventricular 
assincrônica. O método consiste na estimulação das câmaras cardíacas com intervalos 
previamente programados, de forma a restabelecer a sincronia da contração cardíaca 
Pág. 13/112 
em pacientes com IC, com o objetivo (i) de aumentar o volume sistólico, (ii) otimizar a 
interação atrioventricular, interventricular e intraventricular, (iii) reduzir a intensidade 
da regurgitação mitral e, a médio e longo prazo, (iv) promover remodelamento reverso 
do ventrículo esquerdo. 
  Os  dispositivos  capazes  de  realizar  TRC  podem  ainda  ser  capazes  de 
cardioversão‐desfibrilação,  chamados  nesse  caso  de  TRC‐D  ou  dispositivos 
combinados. 
1.3.2.1.  Ensaios  clínicos  comparando  ressincronização  cardíaca  com 
tratamento clínico 
  A partir de 2001, surgiram os primeiros ensaios clínicos avaliando os efeitos da 
TRC  em  pacientes  com  IC,  mostrando  benefício  em  desfechos  intermediários.  Os 
estudos MUSTIC SR  (23) e estudo MUSTIC AF  (24), com desenho cruzado  (crossover) 
randomizaram  respectivamente  58  e  43  pacientes  com  IC  classe  funcional  III  e QRS 
alargado  (com ritmo sinusal no MUSTIC SR e  fibrilação atrial  (FA) crônica no MUSTIC 
AF) para 3 meses de TRC ativa ou inativa, e mostraram melhor tolerância ao exercício e 
qualidade de vida com TRC.   No estudo MIRACLE  (25), 453 pacientes classe  III ou  IV 
com ritmo sinusal e QRS alargado foram randomizados para TRC ativa ou inativa, com 
desenho  paralelo,  observando‐se  redução  significativa  de  hospitalizações  e  dos 
sintomas de IC, além de aumento da fração de ejeção no grupo que recebeu TRC. 
  Em 2004, o estudo COMPANION  (26)  selecionou 1520 pacientes  com  IC  classe 
funcional  III  ou  IV, QRS  acima  de  120 milissegundos  (ms),  que  foram  randomizados 
para um de três grupos: tratamento clínico, TRC  isolada, e TRC + CDI. Após 24 meses 
Pág. 14/112 
de  seguimento,  tanto  o  grupo  com  TRC  como  aquele  com  TRC  +  CDI  mostraram 
redução  significativa  do  desfecho  combinado  de  morte  ou  hospitalização  por 
insuficiência cardíaca, em relação ao tratamento clínico. O grupo com TRC isolado teve 
uma  redução não‐significativa da mortalidade geral  (RR 0,76, P=0,059), enquanto no 
grupo com TRC+CDI esta redução foi estatisticamente significativa (RR 0,64; P=0,003). 
  Posteriormente, o estudo CARE HF (27) randomizou 813 pacientes com IC classe 
III  ou  IV  e  dissincronia  cardíaca  (caracterizada  por  QRS  acima  de  150  ms  ou 
combinação  de QRS  acima  de  150 ms  e  critérios  ecocardiográficos  de  dissincronia) 
para tratamento clínico ou TRC. Após seguimento médio de 29,4 meses, observou‐se 
redução  significativa  tanto  do  desfecho  combinado  de morte  e  hospitalização  por 
causa cardíaca como na mortalidade por qualquer causa (RR 0,64, P < 0,002). 
Pág. 15/112 
1.3.2.2. Ensaios clínicos comparando a combinação de  ressincronização 
cardíaca  e  cardiodesfibrilador  implantável  com  cardiodesfibrilador 
implantável isolado 
  O estudo CONTAK CD(28) teve uma parte inicial com desenho cruzado, e, após, 6 
meses  de  seguimento  com  desenho  paralelo,  e  contou  com  490  pacientes, 
randomizados  para  terapia  combinada  (TRC‐D)  ou  CDI,  observando‐se  melhora  da 
tolerância ao exercício com TRC. 
  O estudo MIRACLE  ICD  (29)  randomizou 369 pacientes  com  IC  classe  III ou  IV, 
QRS alargado (acima de 130ms), e risco elevado de arritmias malignas, para TRC‐D ou 
CDI, mostrando, após 6 meses, melhora na classe  funcional e qualidade de vida com 
TRC.  Posteriormente,  o  estudo  MIRACLE  ICD  II(30)  foi  realizado,  com  desenho 
semelhante, mas  incluindo  apenas  pacientes  em  classe  funcional  II;  neste  estudo, 
observou‐se  melhora  na  classe  funcional  e  de  medidas  ecocardiográficas  de 
remodelamento cardíaco. 
  Visando  avaliar  o  impacto  da  TRC  em  pacientes  com  IC mais  leve,  o  estudo 
REVERSE  (31)  randomizou 610 pacientes  com  IC  classe  I ou  II,  fração de ejeção  (FE) 
abaixo de 40% e QRS acima de 120ms para TRC ativa ou inativa. Embora nem todos os 
dispositivos tivessem capacidade de cardioversão‐desfibrilação, 85% dos pacientes nos 
dois grupos receberam esta terapia. Ao  final do seguimento, os pacientes recebendo 
TRC  tiverem  redução  significativa  do  tempo  até  primeira hospitalização  por  IC  e  de 
medidas ecocardiográficas de remodelamento. 
Pág. 16/112 
  Em 2010, o estudo MADIT CRT(32)  também  incluiu pacientes com  IC mais  leve 
(classe  I  e  II),  randomizando  1820  pacientes  para  TRC‐D  ou  CDI.  Após  seguimento 
médio  de  2,4  anos,  houve  redução  de  eventos  relacionados  à  IC,  definidos  como 
hospitalização  ou  piora  sintomática  requerendo  diuréticos  endovenosos. Não  houve 
diferença significativa na mortalidade.  
  Mais  recentemente,  o  estudo  RAFT(33)  randomizou  1798  pacientes  com QRS 
alargado (acima de 120ms) para TRC‐D ou CDI. Inicialmente foram incluídos pacientes 
com  IC  classe  II  ou  III,  mas  após  publicação  do  estudo  CARE‐HF  e  mudança  das 
diretizes, apenas pacientes com IC classe II foram  incluídos, e estes compuseram 80% 
dos  pacientes  analisados.  Após  um  seguimento  médio  de  40  meses,  observou‐se 
redução significativa do número de hospitalizações por IC (Hazard Ratio [HR] 0,68; P < 
0,001)  e  da  mortalidade  (HR  0,75;  P  =  0,003)  com  a  TRC.  Estes  benefícios  se 
mantiveram quando foram analisados apenas os pacientes com IC classe II. 
1.3.2.3. Meta‐análises de ressincronização cardíaca 
  Em  2006,  Freemantle  et  al  (34)  conduziram meta‐análise  dos  estudos  de  TRC 
publicados até então, encontrando redução significativa de mortalidade em relação ao 
tratamento clínico  (Figura 3). Por não haver dados suficientes à época a  respeito da 
comparação de TRC‐D com CDI, os autores utilizaram a técnica de meta‐regressão para 
estimar  o  impacto  da  presença  do  CDI  no  efeito  da  TRC  sobre  a mortalidade.  Os 
resultados  sugeriram  um  efeito  semelhante  ao  encontrado  na  ausência  de  CDI  (ou 
seja, benefício adicional da TRC+CDI sobre CDI). 
 
Pág. 17/112 
 
Figura  3.  Efeito  da  terapia  de  ressincronização  cardíaca  sobre  mortalidade  geral, 
comparada com tratamento clínico, na meta‐análise de Freemantle et al. (Adaptado de 
Eur J Heart Fail 2006; 8: 433 – 440) 
IC 95% = intervalo de confiança de 95% 
 
  Outra abordagem  foi utilizadapor  Lam et al  (35), que  realizaram meta‐análise 
Bayesiana a fim de comparar o resultado da TRC com tratamento clínico, e da TRC‐D 
com TRC e CDI isolados. Os autores encontraram redução significativa da mortalidade 
com TRC em  relação ao  tratamento clínico, mas não houve evidência de  impacto na 
mortalidade quando a TRC‐D foi comparada à TRC ou CDI isoladas (Figura 4). 
Pág. 18/112 
 
Figura 4. Comparação da terapia combinada com TRC ou CDI isolados na meta‐análise 
realizada por Lam et al. (Adaptado de BMJ 2007; 335(7626):925). 
TRC =  terapia de  ressincronização  cardíaca; CDI =  cardiodesfibrilador  implantável;  IC 
95% = intervalo de confiança de 95%; NYHA = New York Heart Association 
   
  A meta‐análise  de  Rossi  et  al(36),  com  o  objetivo  de  responder  à  questão  da 
superioridade da TRC‐D sobre CDI, combinou os dados dos estudos que estavam então 
disponíveis na  literatura, MIRACLE  ICD e CONTAK CD, não sendo encontrada redução 
significativa  na mortalidade  para  esta  comparação. De  forma  semelhante  às  outras 
meta‐análises, a análise combinada mostrou redução significativa de mortalidade com 
TRC quando comparada ao tratamento clínico. 
  Não  há  meta‐análises  publicadas  que  tenham  usado  os  dados  dos  ensaios 
clínicos REVERSE, MADIT‐CRT, ou RAFT. Estes estudos acrescentam um grande número 
Pág. 19/112 
de  pacientes  submetidos  à  comparação  de  TRC‐D  com  CDI,  o  que  permitiria  uma 
análise combinada com resultados mais conclusivos. 
1.3.2.4. Estudos de custo‐efetividade da ressincronização cardíaca 
  Com a  consolidação das  informações a  respeito da eficácia da TRC em  reduzir 
sintomas e mortalidade em alguns grupos de pacientes com IC, e levando em conta o 
custo relativamente alto dos dispositivos, é  importante buscar  informações de custo‐
efetividade,  a  fim  de  fundamentar  decisões  quanto  à  implementação  deste  tipo  de 
terapia em larga escala, particularmente no contexto de sistemas públicos de saúde. 
  Em 2005,  Yao et  al  realizaram estudo de  custo‐efetividade da TRC  comparado 
com tratamento clínico, no contexto do Reino Unido (37), usando os dados dos ensaios 
clínicos  CARE‐HF  e  COMPANION,  mostrando  uma  relação  de  custo‐efetividade 
incremental  (RCEI) de 19.319 euros por QALY  (ano de vida ajustado para qualidade) 
ganho. 
  Baseados no estudo COMPANION, Feldman et al (38) encontraram uma relação 
de 19.600 dólares americanos por QALY ganho com o uso de TRC e de 43.000 dólares 
americanos para TRC‐D em relação ao tratamento padrão. 
  Uma  avaliação  encomendada  pelo  National  Institute  for  Health  and  Clinical 
Excellence (NICE) no Reino Unido (39), considerou a TRC isolada custo‐efetiva a partir 
de um limiar de disposição a pagar de 20.000 libras, e a TRC‐D a partir de um limiar de 
40.160 libras/QALY. 
Pág. 20/112 
  Outros  estudos  que  avaliaram  as  relações  de  custo‐efetividade  da  TRC  foram 
realizados,  considerando  o  contexto  de  países  específicos,  como  Alemanha  (40)  e 
Espanha (41), com resultados semelhantes aos dos trabalhos já citados. 
  Uma  limitação  das  avaliações  econômicas  previamente  publicadas  é  a 
indisponibilidade,  na  época  de  sua  realização,  de  dados  concretos  a  respeito  do 
benefício  adicional  da  TRC‐D  em  relação  ao  CDI,  e  também  do  efeito  da  TRC  em 
pacientes com IC mais leve, em particular aqueles com classe funcional II. A publicação 
do estudo RAFT  traz a possibilidade de usar dados mais confiáveis na construção de 
modelos para avaliação econômica da TRC. 
  Adicionalmente,  a  aplicabilidade  de  avaliações  econômicas  feitas  em  outros 
países é muito  limitada, já que há amplas variações nos custos do tratamento padrão 
da IC e dos dispositivos. 
Pág. 21/112 
2. JUSTIFICATIVA DA PESQUISA 
  Com os  resultados dos  estudos COMPANION  (26), CARE‐HF  (27)  e de diversas 
meta‐análises  (34  ‐  36),  o  benefício  da  TRC  em  relação  ao  tratamento  clínico,  em 
pacientes  com  IC  em  classe  III  ou  IV,  fica  bastante  consolidado,  com  achados 
consistentes de redução da mortalidade. 
  No  entanto,  desde  a  publicação  do  estudo  SCD‐HeFT  (19),  a  maioria  dos 
pacientes para os quais se propõe o implante de dispositivos de TRC já tem indicação 
de  implante de CDI.  Isso dá  à  comparação da  combinação de TRC e CDI  com o CDI 
isolado  uma  relevância  igual  ou  maior  do  que  a  da  comparação  de  TRC  com 
tratamento  clínico.  Além  disso,  o  benefício  em  pacientes  com  IC mais  leve  (classe 
funcional I e II) não foi demonstrado com a mesma consistência. 
  Até a publicação do estudo RAFT (33), os resultados da comparação de TRC + CDI 
com CDI isolado eram conflitantes, e não havia evidência de melhora da sobrevida com 
essa  estratégia.  Este  estudo,  com  grande  número  de  participantes  e  tempo  de 
seguimento  longo,  tem  o  potencial  de  mudar  o  paradigma  da  indicação  dessas 
estratégias terapêuticas. 
  Ainda  assim,  a  combinação  dos  resultados  de  todos  os  estudos  disponíveis, 
através  de  meta‐análise,  pode  fornecer  informações  mais  robustas  a  respeito  do 
impacto  da  adição  de  TRC  em  pacientes  cuja  indicação  de  CDI  já  foi  definida, 
mostrando  o  quanto  os  achados  são  concordantes  em  diferentes  estudos,  e 
possibilitando buscar o  impacto da estratégia em subgrupos, como pacientes com  IC 
mais leve. 
Pág. 22/112 
  Finalmente,  é  importante  levar  em  conta  que  os  dispositivos  de  TRC  –  em 
particular  os  TRC‐D  –  têm  um  custo  alto,  e  que  a  sua  implantação  em  larga  escala 
poderia  ter  um  impacto  proibitivo  no  orçamento  do  sistema  público  de  saúde 
brasileiro. Uma  avaliação  econômica  adequada  e  direcionada  ao  contexto  brasileiro 
pode fornecer informações importantes a este respeito. 
 
Pág. 23/112 
3. OBJETIVOS 
3.1. Objetivo geral 
  Avaliar o benefício adicional da TRC em pacientes com IC elegíveis para uso desta 
terapia,  isoladamente ou em  combinação  com CDI,  através de  revisão  sistemática e 
meta‐análise  incluindo  estudos  recentemente  publicados  (REVERSE,  MADIT‐CRT  e 
RAFT).  
  Estimar  a  relação  de  custo‐efetividade  dos  dispositivos  de  ressincronização 
cardíaca,  comparados  com  tratamento  clínico  convencional  e  com  desfibriladores 
implantáveis, em pacientes com IC, no contexto do sistema público de saúde do Brasil. 
3.2. Objetivos específicos 
  ‐ Realizar revisão sistemática e meta‐análise dos ensaios clínicos que testaram a 
terapia de ressincronização cardíaca, com a  finalidade de obter dados atualizados do 
benefício  da  TRC  combinada  com  CDI  sobre  o  CDI  isolado,  assim  como  dados 
consolidados de  incidência de complicações  relacionadas ao  implante e manutenção 
desses dispositivos, que possam ser incorporados ao modelo de custo‐efetividade. 
  ‐ Estimar custos e efetividade do tratamento clínico convencional da insuficiência 
cardíaca, do acréscimo de CDI, TRC  isolada e TRC combinada com CDI, na perspectiva 
do sistema único de saúde. 
  ‐  Avaliar  a  relação  de  custo‐efetividade  incremental  de  cada  estratégia  em 
relação à opção com menor custo e efetividade. 
Pág. 24/112 
  ‐  Estimar o  grau de  incerteza dos  resultados, usando  análises de  sensibilidade 
estocástica e probabilística. 
 
Pág. 25/112 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1.  Ministério  da  Saúde  do  Brasil.  DATASUS.    2010;  Available  from: 
http://www.datasus.gov.br. 
2.  Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long‐term ACE‐
inhibitor  therapy  in  patients  with  heart  failure  or  left‐ventricular  dysfunction:  a 
systematic  overview  of  data  from  individual  patients.  ACE‐Inhibitor  Myocardial 
Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355(9215):1575‐81. 
3.  Brophy  JM,  Joseph  L,  Rouleau  JL.  Beta‐blockersin  congestive  heart  failure.  A 
Bayesian meta‐analysis. Ann Intern Med 2001;134(7):550‐60. 
4.  Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of 
spironolactone  on  morbidity  and  mortality  in  patients  with  severe  heart  failure. 
Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341(10):709‐
17. 
5.  Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects 
of  candesartan  in  patients  with  chronic  heart  failure  and  reduced  left‐ventricular 
systolic  function  intolerant  to angiotensin‐converting‐enzyme  inhibitors:  the CHARM‐
Alternative trial. Lancet 2003;362(9386):772‐6. 
6.  McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. 
Effects  of  candesartan  in  patients  with  chronic  heart  failure  and  reduced  left‐
ventricular  systolic  function  taking  angiotensin‐converting‐enzyme  inhibitors:  the 
CHARM‐Added trial. Lancet 2003;362(9386):767‐71. 
Pág. 26/112 
7.  Taylor  AL,  Ziesche  S,  Yancy  C,  Carson  P, D'Agostino  R,  Jr.,  Ferdinand  K,  et  al. 
Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl 
J Med 2004;351(20):2049‐57. 
8.  CONSENSUS  Trial  Study  Group.  Effects  of  enalapril  on  mortality  in  severe 
congestive  heart  failure.  Results  of  the  Cooperative  North  Scandinavian  Enalapril 
Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316(23):1429‐35. 
9.  The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of 
heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. 
N Engl J Med 1992;327(10):685‐91. 
10.  Packer M, Bristow MR, Cohn  JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The 
effect of carvedilol on morbidity and mortality  in patients with chronic heart  failure. 
U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334(21):1349‐55. 
11.  The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS‐II): a randomised trial. Lancet 
1999;353(9146):9‐13. 
12.  Effect  of  metoprolol  CR/XL  in  chronic  heart  failure:  Metoprolol  CR/XL 
Randomised  Intervention  Trial  in  Congestive  Heart  Failure  (MERIT‐HF).  Lancet 
1999;353(9169):2001‐7. 
13.  Packer M, Coats AJ,  Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of 
carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344(22):1651‐
8. 
Pág. 27/112 
14.  Cohn  JN, Archibald DG, Ziesche  S, Franciosa  JA, Harston WE, Tristani  FE, et al. 
Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of 
a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314(24):1547‐52. 
15.  Narang R, Cleland JG, Erhardt L, Ball SG, Coats AJ, Cowley AJ, et al. Mode of death 
in chronic heart failure. A request and proposition for more accurate classification. Eur 
Heart J 1996;17(9):1390‐403. 
16.  Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Daubert  JP, Higgins SL, Klein H, et al.  Improved 
survival with an  implanted defibrillator  in patients with coronary disease at high  risk 
for  ventricular  arrhythmia.  Multicenter  Automatic  Defibrillator  Implantation  Trial 
Investigators. N Engl J Med 1996;335(26):1933‐40. 
17.  Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, et al. Prophylactic 
implantation  of  a  defibrillator  in  patients  with  myocardial  infarction  and  reduced 
ejection fraction. N Engl J Med 2002;346(12):877‐83. 
18.  Kadish A, Dyer A, Daubert JP, Quigg R, Estes NA, Anderson KP, et al. Prophylactic 
defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl 
J Med 2004;350(21):2151‐8. 
19.  Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, et al. Amiodarone or 
an  implantable  cardioverter‐defibrillator  for  congestive  heart  failure.  N  Engl  J Med 
2005;352(3):225‐37. 
20.  Bigger  JT,  Jr. Prophylactic use of  implanted  cardiac defibrillators  in patients  at 
high  risk  for  ventricular  arrhythmias  after  coronary‐artery  bypass  graft  surgery. 
Pág. 28/112 
Coronary  Artery  Bypass  Graft  (CABG)  Patch  Trial  Investigators.  N  Engl  J  Med 
1997;337(22):1569‐75. 
21.  Hohnloser  SH,  Kuck  KH,  Dorian  P,  Roberts  RS,  Hampton  JR,  Hatala  R,  et  al. 
Prophylactic  use  of  an  implantable  cardioverter‐defibrillator  after  acute myocardial 
infarction. N Engl J Med 2004;351(24):2481‐8. 
22.  Steinbeck G, Andresen D, Seidl K, Brachmann J, Hoffmann E, Wojciechowski D, et 
al.  Defibrillator  implantation  early  after  myocardial  infarction.  N  Engl  J  Med 
2009;361(15):1427‐36. 
23.  Cazeau  S,  Leclercq C,  Lavergne T, Walker S, Varma C,  Linde C, et al. Effects of 
multisite  biventricular  pacing  in  patients  with  heart  failure  and  intraventricular 
conduction delay. N Engl J Med 2001;344(12):873‐80. 
24.  Leclercq  C,  Walker  S,  Linde  C,  Clementy  J,  Marshall  AJ,  Ritter  P,  et  al. 
Comparative  effects  of  permanent  biventricular  and  right‐univentricular  pacing  in 
heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002;23(22):1780‐7. 
25.  Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, et al. Cardiac 
resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346(24):1845‐53. 
26.  Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac‐
Resynchronization Therapy with or without an  Implantable Defibrillator  in Advanced 
Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350(21):2140‐50+227. 
Pág. 29/112 
27.  Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. 
The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality  in heart failure. N 
Engl J Med 2005;352(15):1539‐49. 
28.  Higgins SL, Hummel JD, Niazi  IK, Giudici MC, Worley SJ, Saxon LA, et al. Cardiac 
resynchronization  therapy  for  the  treatment  of  heart  failure  in  patients  with 
intraventricular  conduction  delay  and malignant  ventricular  tachyarrhythmias.  J  Am 
Coll Cardiol 2003;42(8):1454‐9. 
29.  Young  JB,  Abraham  WT,  Smith  AL,  Leon  AR,  Lieberman  R,  Wilkoff  B,  et  al. 
Combined Cardiac Resynchronization  and  Implantable Cardioversion Defibrillation  in 
Advanced Chronic Heart Failure: The MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003;289(20):2685‐94. 
30.  Abraham WT,  Young  JB,  Leon  AR,  Adler  S,  Bank  AJ,  Hall  SA,  et  al.  Effects  of 
cardiac  resynchronization  on  disease  progression  in  patients  with  left  ventricular 
systolic  dysfunction,  an  indication  for  an  implantable  cardioverter‐defibrillator,  and 
mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004;110(18):2864‐8. 
31.  Linde  C,  Abraham WT, Gold MR,  St  John  Sutton M, Ghio  S, Daubert  C,  et  al. 
Randomized  trial  of  cardiac  resynchronization  in  mildly  symptomatic  heart  failure 
patients and  in asymptomatic patients with  left ventricular dysfunction and previous 
heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52(23):1834‐43. 
32.  Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert  JP, et al. Cardiac‐
resynchronization  therapy  for  the  prevention  of  heart‐failure  events. N  Engl  J Med 
2009;361(14):1329‐38. 
Pág. 30/112 
33.  Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, et al. Cardiac‐
resynchronization  therapy  for  mild‐to‐moderate  heart  failure.  N  Engl  J  Med 
2010;363(25):2385‐95. 
34.  Freemantle N, Tharmanathan P, Calvert MJ, Abraham WT, Ghosh  J, Cleland  JG. 
Cardiac resynchronisation for patients with heart failure due to left ventricular systolic 
dysfunction ‐‐ a systematic review and meta‐analysis. Eur J Heart Fail 2006;8(4):433‐40. 
35.  Lam  SK,  Owen  A.  Combined  resynchronisation  and  implantable  defibrillator 
therapy in left ventricular dysfunction: Bayesian network meta‐analysis of randomised 
controlled trials. BMJ 2007;335(7626):925. 
36.  Rossi A, Rossi G, Piacenti M, Startari U, PanchettiL, Morales M‐A. The  current 
role of cardiac  resynchronization  therapy  in  reducing mortality and hospitalization  in 
heart  failure  patients:  a  meta‐analysis  from  clinical  trials.  Heart  and  Vessels 
2008;23(4):217‐23. 
37.  Yao G, Freemantle N, Calvert MJ, Bryan S, Daubert JC, Cleland JG. The long‐term 
cost‐effectiveness of cardiac resynchronization therapy with or without an implantable 
cardioverter‐defibrillator. Eur Heart J 2007;28(1):42‐51. 
38.  Feldman AM, de Lissovoy G, Bristow MR, Saxon LA, De Marco T, Kass DA, et al. 
Cost effectiveness of cardiac resynchronization therapy  in the Comparison of Medical 
Therapy,  Pacing,  and  Defibrillation  in  Heart  Failure  (COMPANION)  trial.  J  Am  Coll 
Cardiol 2005;46(12):2311‐21. 
39.  Fox  M,  Mealing  S,  Anderson  R,  Dean  J,  Stein  K,  Price  A,  et  al.  The  clinical 
effectiveness and cost‐effectiveness of cardiac resynchronisation (biventricular pacing) 
Pág. 31/112 
for  heart  failure:  systematic  review  and  economic  model.  Health  Technol  Assess 
2007;11(47):iii‐iv, ix‐248. 
40.  Aidelsburger  P,  Grabein  K,  Klauss  V,  Wasem  J.  Cost‐effectiveness  of  cardiac 
resynchronization  therapy  in  combination  with  an  implantable  cardioverter 
defibrillator  (CRT‐D)  for  the  treatment  of  chronic  heart  failure  from  a  German 
healthcare system perspective. Clin Res Cardiol 2008;97(2):89‐97. 
41.  Callejo D, Guerra M, Hernandez‐Madrid A, Blasco  JA.  Economic  assessment of 
cardiac resynchronization therapy. Rev Esp Cardiol;63(11):1235‐43. 
Pág. 32/112 
ARTIGO 1 
 
Meta‐Analysis  of Mortality  with  Combined  Cardiac  Resynchronization 
and  Implantable  Cardioverter  Defibrillator  Therapy  in  Heart  Failure: 
Does Recent Evidence Change the Standard of Care? 
 
Eduardo Gehling Bertoldi, MD1, Vivian Cunha, MS 2, Patrícia K. Ziegelmann, ScD3, Luís 
Beck‐da‐Silva, MD, ScD4, Carisi A. Polanczyk, MD, ScD4,5 and Luis E. Rohde, MD, ScD 5,6 
 
1.  Postgraduate  student,  Postgraduate  Program  in  Cardiology  and  Cardiovascular  Sciences, 
Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
2. Medical student, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
3. Professor, Department of Statistics and Postgraduate Program in Medical Sciences, Federal 
University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
4. Attending physician, Cardiovascular Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre  
5.  Professor,  Postgraduate  Program  in  Cardiology  and  Cardiovascular  Sciences,  Federal 
University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
6. Attending physician, Heart Failure and Cardiac Transplantation Unit, Cardiovascular Division 
of Hospital de Clínicas de Porto Alegre 
 
Pág. 33/112 
From  the  Cardiovascular  Division  of  Hospital  de  Clínicas  de  Porto  Alegre,  Postgraduate 
Program  in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, 
Porto Alegre, Brazil. 
Keywords:  Heart  Failure,  Cardiac  Resynchronization  Therapy,  Implantable  Cardioverter‐
Defibrillator, Meta‐analysis. 
Correspondence: Luis Eduardo Paim Rohde Rohde, MD, ScD. Serviço de Cardiologia, Hospital 
de  Clínicas  de  Porto  Alegre.  Rua  Ramiro  Barcelos  2350,  Sala  2061,  Porto  Alegre,  RS,  Brazil 
90035‐003. E‐mail: lerohde@terra.com.br 
Funding:  : National  Institute  of  Science  and  Technology  for Health  Technology  Assessment  
(IATS), Brazil  
Corporate affiliations: The authors have no affiliation to manufacturers of medical supply or 
equipment, and have no potential conflicts of interest to declare. 
Pág. 34/112 
ABSTRACT  
Objectives: The present meta‐analysis aims to assess the  impact of combined cardiac 
resynchronization  therapy  (CRT)  and  implantable  cardioverter‐defibrillator  (ICD) 
therapy on survival of heart failure (HF) patients. 
Background: The recent publication of the MADIT‐CRT and RAFT trials has more than 
doubled  the number of patients  in which a direct comparison of  the combination of 
CRT and ICD versus ICD alone was carried out.  
Methods: Medline, Embase, and the Cochrane Library databases were searched, and 
all randomized controlled trials of CRT alone or combined with  ICDs  in HF due to  left 
ventricular systolic dysfunction were  included. Main outcome was all‐cause mortality. 
Summary relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI) were calculated employing 
random‐effects models. 
Results: Twelve studies were included, with a total of 8,284 randomized patients.  For 
the  comparison of CRT  alone  versus medical  therapy, pooled  analysis of 5  available 
trials  demonstrated  a  significant  reduction  in  all‐cause mortality with CRT  (RR  0.76, 
95% CI: 0.64–0.9). Pooled analysis of 6  trials  that compared  the combination of CRT 
and  ICD  therapy  to  ICD  alone  also  showed  a  statistically  significant  reduction  in  all‐
cause mortality  (RR  0.83,  95%  CI:  0.72–0.96).  Stratified  analysis  showed  significant 
mortality  reductions  in all New York Heart Association  class  subgroups, with greater 
effect  in  classes  III–IV  (RR  0.70;  95%  CI:  0.57–0.88).  Pooled  estimates  of  implant‐
related risks were 0.6% for death and 8% for implant failure. 
Pág. 35/112 
Conclusions: Combined CRT and ICD therapy reduces overall mortality of HF patients 
when compared to ICD alone. 
Pág. 36/112 
Abbreviations: 
HF = heart failure 
CRT = cardiac resynchronization therapy 
ICD = implantable cardioverter‐defibrillator 
NYHA = New York Heart Association 
MT = medical therapy 
RR = relative risk 
CI = confidence interval 
Pág. 37/112 
INTRODUCTION 
  Heart  failure  (HF)  is  a  leading  cause of  cardiovascular morbidity  and mortality 
worldwide (1). Due to its increased prevalence in the elderly and the progressive aging 
of  the population  in many countries,  the  incidence of HF  is  increasing  (1, 2), despite 
modern diagnostic  and  therapeutic options.  In  addition  to pharmacologic  therapies, 
device‐based  treatments  –  namely  the  use  of  implantable  cardioverter‐defibrillators 
(ICDs)  and  biventricular  cardiac  pacing  devices  capable  of  delivering  cardiac 
resynchronization  therapy  (CRT)  –  are  now  considered  an  important  part  of  HF 
treatment in selected patients (3).  ICDs reduce sudden cardiac death (4) and CRT has a 
beneficial  impact  on HF  symptoms,  hospitalization  and  survival  (5), when  added  to 
optimal  medical  therapy.  However,  whether  the  combination  of  both  treatments 
would bring additional benefit over either treatment alone is still an object of debate. 
Earlier trials  included patients with advanced HF [New York Heart Association (NYHA) 
class  III–IV], while  later trials predominantly  included patients with mild to moderate 
HF  (NYHA  class  I–II). When  previous meta‐analyses were  performed,  few  trials  had 
directly compared  the combination of CRT and  ICD  to either  therapy alone. Previous 
investigators had to use strategies such as exploratory meta‐regression analyses (6, 7) 
or Bayesian network meta‐analysis  (8)  to  combine  the  results of  the available  trials, 
most of which compared the use of either ICD or CRT to medical therapy. 
  Since  then,  the publication of  the MADIT‐CRT  trial  (9)  and, more  recently,  the 
RAFT trial (10), comparing the combination of CRT and ICD to ICD alone, has more than 
doubled the number of patients subjected to this comparison. This allows us to update 
the combined analysis, adding greater reliability to the available information. We have 
Pág. 38/112 
performed a systematic review,  including the  latest trials, (i) to evaluate the effect of 
the  combination  of  CRT  and  ICD  therapy  on  HF mortality,  compared with  optimal 
medical therapy alone and with ICD therapy alone; (ii) to explore the impact of NYHA 
class on  the benefitof CRT  therapy  (alone or  in combination), and  (iii)  to assess  the 
pooled estimate of major  implant‐related complications with CRT‐capable devices by 
single‐branch meta‐analysis.  
Pág. 39/112 
METHODS 
Search strategy 
  We  searched Medline,  Embase,  and  the  Cochrane  Library  databases,  using  a 
highly  sensitive  strategy  (11).  We  used  keywords  and  MeSH  terms  such  as 
“resynchroni?ation  therapy”,  “cardiac  pacemaker,  artificial”,  “Defibrillators, 
Implantable”,  “((biventricular  or  dual‐chamber  or  single‐chamber)  adj1  (pacing  or 
pacer or stimulat$))”, “heart  failure, congestive”, and several variations. The detailed 
search strategy can be found on Appendix 1.  In addition, we reviewed the reference 
lists of the included studies, and consulted with experts on the subject. 
Study Selection 
  To be  considered  for  inclusion,  studies had  to be  randomized  controlled  trials, 
either parallel or crossover, with more than 2 weeks of duration, that included patients 
with HF due to left ventricular systolic dysfunction, and evaluated CRT, either alone or 
in  combination  to  ICD  therapy,  versus medical  therapy  or  ICD  therapy  alone.  The 
control group should not receive any sort of resynchronization therapy.  Two 
investigators  independently  screened  titles  and  abstracts  to  identify eligible  studies, 
according  to  the  inclusion  criteria.  Full‐text  versions  of  pre‐selected  studies  were 
retrieved for detailed analysis. Disagreements in the selection processes were resolved 
by adjudication by a third investigator and final consensus. 
 
 
Pág. 40/112 
Study Quality Assessment 
  Assessment of methodological quality  and potential  to bias was performed by 
gathering  information  regarding  the  concealment  of  treatment  allocation,  blinding, 
and intention to treat analysis on each included study. 
Outcomes 
  Primary outcome was all‐cause mortality. For crossover trials, only results  from 
the first period were considered. Additional outcomes assessed were failure to implant 
resynchronization  devices  and  major  implant‐related  complications.  The  authors’ 
definitions for major implant‐related complications were implicitly accepted. 
Statistical Analysis 
  Since  between‐study  differences  to  the  extent  of  compromising  a  fixed‐effect 
analysis  were  expected,  independently  of  statistical  heterogeneity  tests,  we  used 
random‐effects models  for all comparisons as our main analysis. Fixed‐effect models 
were  used  for  sensitivity  analysis  in  the  mortality  estimates.  For  mortality  and 
hospitalizations,  pair  wise  comparisons  were  performed  separately  for  the 
combination of CRT and  ICD versus  ICD alone, and  for CRT alone vs. medical therapy 
(MT). Additionally,  to  evaluate  the  impact  of NYHA  class  on  the  results  of  CRT, we 
performed  comparisons  for  CRT  vs.  no  CRT  in  studies  that  restricted  inclusion  to 
patients  in NYHA class  III or  IV, and  in studies  that  restricted  inclusion  to patients  in 
NYHA class I or II. 
  Odds ratios from each study were combined, using the inverse variance method, 
to provide a pooled  risk  ratio, using  the Review Manager Software package, version 
Pág. 41/112 
5.0. For implant failure and major implant complications, we performed single‐branch 
meta‐analysis with random‐effects model, pooling the  incidence of each outcome for 
patients that received CRT‐capable devices (with or without  ICD capability), using the 
STATA Software package, version 11. Tests  for heterogeneity were performed  for all 
analyses, as well as quantification by the  I² statistic. A p‐value ≤ 0.05 was considered 
statistically  significant  both  for  the  overall  effect  and  for  the  presence  of 
heterogeneity. Funnel plots were used to investigate the possibility of publication bias. 
Pág. 42/112 
RESULTS 
Included studies 
  Results  of  the  study  search  and  selection  are  summarized  in  Figure  1.  Twelve 
randomized controlled trials met the inclusion criteria (9, 10, 12‐21), four of which had 
a  crossover  phase  [MUSTIC‐SR(12),  MUSTIC‐AF(14),  CONTAK  CD(15)  and 
HOBIPACE(20)]. Five  trials evaluated  combined CRT and  ICD  therapy versus  ICD only 
[CONTAK CD(15), MIRACLE  ICD(16), MIRACLE  ICD  II(17), MADIT‐CRT(9) and RAFT(10)], 
four  trials  compared CRT  to medical  therapy  alone  [MUSTIC‐SR(12), MUSTIC‐AF(14), 
MIRACLE(13) and CARE‐HF(19)], one  trial had a  triple  comparison of CRT+ICD versus 
CRT  versus  medical  therapy  [COMPANION  (18)],  and  one  trial  compared  CRT  to 
medical  therapy, but 85% of patients  in both groups also had  ICD  therapy  [REVERSE 
(21)]. All  studies enrolled only patients with prolonged QRS  interval and HF patients 
were predominantly of ischemic etiology. Mean age of participants ranged from 62 to 
70 years. All but 2 of the studies clearly declared the use of intention‐to treat analysis. 
However, concealment of treatment allocation was unclear in most studies (Table 1). 
  Regarding functional class, one trial included only NYHA class II patients (17), two 
trials included only NYHA class III patients (12, 14), two trials included NYHA class II, III 
and IV patients (15, 18), three trials included NYHA class III and IV patients (13, 16, 19), 
two  trials  included NYHA class  I and  II patients  (9, 21), one  trial  included patients  in 
NYHA class II and III (10), and one trial included patients in any NYHA class (20) (Table 
1). 
 
Pág. 43/112 
All‐Cause Mortality – CRT vs. MT 
  For  the  comparison of CRT alone  versus medical  therapy, pooled analysis of 5 
available trials demonstrated a significant reduction in all‐cause mortality with CRT (RR 
0.76,  95%  CI:  0.64  –  0.9)  (Figure  2‐a).  There  was  no  statistically  significant 
heterogeneity between trials (P=0.71; I²=0%).  Results were not altered by  removal of 
trials with less than 10 events (14, 20) (RR 0.76, 95% CI: 0.64 – 0.89]), or by fixed‐effect 
analysis (RR 0.76, 95% CI: 0.64 – 0.9). 
All‐Cause Mortality – CRT + ICD vs. ICD alone 
  Pooled  analysis  from  5  trials  that  compared  the  combination  of  CRT  and  ICD 
therapy  to  ICD  therapy alone  showed a  statistically  significant  reduction  in all‐cause 
mortality  (risk ratio  [RR] 0.83, 95% confidence  interval  [CI]: 0.72 – 0.96)  (Figure 2‐b). 
Again,  no  statistically  significant  heterogeneity  was  found  (P=0.91;  I²=0%).  Results 
remained similar after excluding the trial  in which 15% of patients  in both groups did 
not receive ICD therapy (21) (RR 0.82, 95% CI: 0.71 – 0.95), and after performing fixed‐
effect  analysis  (RR  0.83,  95%  CI:  0.72  –  0.96).  Figure  3  represents  the  results  of 
cumulative  meta‐analysis,  adding  studies  one  at  a  time  in  chronological  order, 
demonstrating  that  the  point  estimate  suggested  a  reduction  in mortality  since  the 
earlier trials. However, statistical significance is evident only after adding the results of 
the RAFT trial (Figure 3). 
All‐Cause Mortality – Impact of NYHA class 
  Stratified analyses showed that the  lowest risk‐ratio  for all‐cause mortality was 
found  in  clinical  trials  that  restricted  inclusion  to  patients  in NYHA  class  III  and  IV. 
Pág. 44/112 
However,  a  significant mortality  reduction was  also  present  in  studies  that  did  not 
make  such  restriction, and  in  those  that  included only patients  in NYHA  class  I or  II 
(Figure 4). 
Implant Failure and Complications – CRT‐capable devices 
  Implant  failure  rate  for  CRT  devices was  reported  by  all  but  one  (20)  of  the 
included  trials.  Pooled  analysis  showed  an  8%  risk  of  implant  failure  (95%  CI:  6%  – 
11%). Results were similar with fixed effect analysis. The rate of any major peri‐implant 
complications was reported by 7 trials(9, 10, 16‐19, 21). Pooled analysis resulted in a 
risk of major complication of 13.2% (95% CI: 7.3% – 23.9%).  Implant‐related mortality 
was reported by 5 trials (10, 14, 15, 18, 19), with a pooled estimation of absolute risk 
of 0.6% (95% CI: 0.2% – 2.2%) (Table 2). Rate of peri‐implant complications related to 
the  left ventricular  lead was reported by 5 trials (9, 16‐19). Pooled analysis showed a 
combined risk of 3% (95% CI: 1% – 8.7%). 
  The  rate  of  all  types  of  implant‐related  complication  showed  a  progressive 
decline from earlier to more recent studies. Restricting analysis to trials published after 
2004  reduced  the pooled  risks of  implant  failure  to 6.3%  (95% CI: 4.3% – 9.2%), any 
peri‐implant complication to 9.8% (95% CI: 6.3% – 15.4%), complications related to left 
ventricular  lead to 1.8% (95% CI: 0.7% – 4.5%), and  implant‐related mortality to 0.2% 
(95% CI: 0.1% – 0.9%). 
Pág. 45/112 
DISCUSSION 
  Since the publication of the CARE‐HF trial (19) and of previous meta‐analyses (6‐
8),  the effectiveness of CRT  in  reducing mortality of HF patients  is well established, 
when compared to medical therapy alone. However, since current guidelines  indicate 
the  use  of  ICD  therapy  for most  HF  patients with  reduced  left  ventricular  ejection 
fraction (3), the consideration of adding CRT to patients already eligible to receive ICD 
therapy  is  a  clinically  relevant  dilemma  in  everyday  practice,  as  patients  with  HF 
frequently fulfill the indication criteria for both devices. 
  In this scenario, one must consider that the addition of CRT to ICD therapy is an 
expensive  strategy,  and  device  implantation  is  technically more  difficult  and  risky. 
Common sense and rationalization of resource use indicate that hard clinical evidence 
demonstrating the additional benefit should be available before broad implementation 
of combined therapy (CRT + ICD).   Previously  published  meta‐analysis  seeking  to 
answer this question yielded conflicting results (6‐8), but they were limited to indirect 
comparisons (such as meta‐regression or Bayesian meta‐analysis), since data on direct 
assessment of the two strategies were scarce. Since then, the publication of REVERSE 
(21), MADIT‐CRT  (9)  and  the  recently  published  RAFT  trial  (10)  have  added  a  great 
number of HF patients that were allocated to combined device therapy. RAFT trial was 
the first individual study to show a significant reduction in mortality with the addition 
of  CRT  to  ICD  therapy,  whereas  the  MADIT‐CRT  trial  failed  to  demonstrate  such 
benefit. The absence of survival benefit  in earlier trials,  including MADIT‐CRT, may be 
due,  in part, to the fact that previous studies comparing CRT +  ICD to  ICD alone have 
included patients in less advanced stages of HF, and follow‐up periods were relatively 
Pág. 46/112 
short  (most often below 1 year). The RAFT  trial,  in contrast, was  the  study with  the 
longest  follow‐up  period  among  all  CRT  trials.  Our  data  indicate  that  all  available 
studies were homogeneous and  that  there  is a  significant beneficial effect  in adding 
CRT to most HF patients that are eligible for ICD therapy. Data from cumulative meta‐
analysis  demonstrates  consistency  of  effect  size  over  time  (Figure  3),  and make  a 
strong case for a significant mortality reduction with the addition of CRT to ICD. 
  Another potential benefit of the addition of CRT to ICD therapy  is the reduction 
of  HF‐related  symptoms.  Trials  that  evaluated  combined  device  therapy  have 
demonstrated  improvement  in exercise capacity  (15‐17),  improvement  in NYHA class 
(16, 17), or composite clinical endpoints  including symptoms requiring augmentation 
of  decongestive medications  (9).  Reduction  of  HF  hospitalizations  is  a more  robust 
evidence of symptomatic benefit, especially considering the partially unblinded nature 
of many of the trials. Our  initial  intention was to pool hospitalization data from trials 
that compared CRT + ICD to ICD alone. However, three trials reported only the number 
of  hospitalized  patients  (10,  15,  16),  one  trial  reported  the  total  number  of 
hospitalizations (21), and one of the two  largest trials, MADIT‐CRT (9), did not report 
hospitalization  rates.  We  considered  that  pooling  these  data  would  not  properly 
represent  true  effects.  Unfortunately,  we  were  unable  to  obtain  raw  patient  data 
directly from authors, which would allow us to pool incidence of a single outcome in all 
trials. 
  Our  study  also  provided  a  pooled  estimate  of  the  risk  of  peri‐implant 
complications. These risks should not be underestimated in the process of defining CRT 
indication to a broad population of HF patients. Possibly related to progress  in device 
Pág. 47/112 
design  and  greater  operator  experience,  the  incidences  of  all  complications  have 
declined  in more  recent  studies,  as  clearly  demonstrated  in  the  decrease  in  peri‐
implant mortality over time. 
  Finally,  HF  severity  seems  to  be  an  important  aspect  that  influences  the 
magnitude of benefit in the response to CRT. Individual trials that included patients in 
NYHA  functional class  I have not showed a significant mortality  reduction. When we 
performed  stratified meta‐analysis of  the  studies according  to NYHA class, we  found 
that  trials  that  limited  inclusion  to patients  in NYHA class  III and  IV had  the greatest 
mortality reduction, although studies with other combinations of NYHA class also had a 
significant benefit. This information may be useful for selection of patients that benefit 
the most from CRT, in budget‐constrained scenarios. Cost‐effectiveness studies of CRT 
that incorporate these latest findings may provide additional information in the future. 
  Our  study  design  deserves  several  considerations.  Firstly,  the  unavailability  of 
raw data of HF hospitalization did not allow us to produce a reliable pooled estimate of 
the  impact of CRT  in HF symptoms.  In addition, the  follow‐up period  for earlier trials 
that compared CRT + ICD to ICD alone was 12 months or less, which limits their ability 
to detect  long‐term effects on mortality. The Kaplan‐Meier estimates of death  from 
any cause in the RAFT trial show a slight increase in the benefit of CRT over time, which 
suggests  that  longer  follow‐up  in  the  earlier  trials might  have  yielded  a mortality 
reduction  of  greater  magnitude.  Publication  bias  should  always  be  considered  a 
potential  limitation  in meta‐analysis.  In  the  case of our  results,  funnel plots  showed 
some asymmetry, but their results would suggest that studies favoring CRT were  less 
likely to be published (Figures 5‐a and 5‐b). Consequently, if publication bias did exist, 
Pág. 48/112 
the true relative risk reduction with CRT would be even greater than observed  in our 
results. 
Pág. 49/112 
CONCLUSION 
  The current meta‐analysis included new data from the REVERSE, MADIT‐CRT and 
RAFT  trial,  adding  a  total  of  4228 HF  patients  to  previous  evaluations. Our  findings 
support  a  profound  reduction  in  all‐cause  mortality  with  CRT  when  compared  to 
optimal  medical  therapy  in  selected  patients  with  systolic  HF  and  prolonged  QRS 
duration. Additionally, our results show compelling evidence that the combination of 
CRT and  ICD therapy also reduces overall mortality, when compared to  ICD alone, an 
effect that  is greater  in patients  in NYHA class  III or  IV. Finally, our data suggest that 
morbidity  and mortality  associated  to  implant  procedure  is  not  negligible,  but  has 
decreased over time.  
 
Pág. 50/112 
 
REFERENCES 
1. Mathers C,  Fat DM, Boerma  JT, World Health Organization. The  global burden of 
disease: 2004 update. Geneva,Switzerland: World Health Organization; 2008. 
2. Lloyd‐Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, et al. Heart 
Disease  and  Stroke  Statistics‐‐2010  Update:  A  Report  From  the  American  Heart 
Association. Circulation 2010;121(7):e46‐215. 
3. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 
focused  update:  ACCF/AHA Guidelines  for  the Diagnosis  and Management  of Heart 
Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American 
Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed  in collaboration with 
the  International  Society  for  Heart  and  Lung  Transplantation.  Circulation 
2009;119(14):1977‐2016. 
4. Ezekowitz JA, Armstrong PW, McAlister FA. Implantable cardioverter defibrillators in 
primary  and  secondary  prevention:  a  systematic  review  of  randomized,  controlled 
trials. Ann Intern Med 2003;138(6):445‐52. 
5.  Bradley DJ,  Bradley  EA,  Baughman  KL,  Berger  RD,  Calkins H, Goodman  SN,  et  al. 
Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure: a meta‐analysis of 
randomized controlled trials. JAMA 2003;289(6):730‐40. 
Pág. 51/112 
6.  Freemantle  N,  Tharmanathan  P,  Calvert MJ,  Abraham WT,  Ghosh  J,  Cleland  JG. 
Cardiac resynchronization for patients with heart failure due to left ventricular systolic 
dysfunction ‐‐ a systematic review and meta‐analysis. Eur J Heart Fail 2006;8(4):433‐40. 
7.  McAlister  FA,  Ezekowitz  JA,  Wiebe  N,  Rowe  B,  Spooner  C,  Crumley  E,  et  al. 
Systematic  review:  cardiac  resynchronization  in  patients  with  symptomatic  heart 
failure. Ann Intern Med 2004;141(5):381‐90. 
8. Lam SK, Owen A. Combined resynchronisation and implantable defibrillator therapy 
in  left  ventricular  dysfunction:  Bayesian  network  meta‐analysis  of  randomized 
controlled trials. BMJ 2007;335(7626):925. 
9. Moss  AJ,  Hall WJ,  Cannom  DS,  Klein  H,  Brown MW,  Daubert  JP,  et  al.  Cardiac‐
resynchronization  therapy  for  the  prevention  of  heart‐failure  events. N  Engl  J Med 
2009;361(14):1329‐38. 
10.  Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO,  Sheldon R, Connolly  S, et  al. Cardiac‐
resynchronization  therapy  for  mild‐to‐moderate  heart  failure.  N  Engl  J  Med 
2010;363(25):2385‐95. 
11. Higgins  JPT, Green S, Cochrane Collaboration. Cochrane handbook  for systematic 
reviews of interventions. Chichester, England ; Hoboken, NJ: Wiley‐Blackwell; 2008. 
12.  Cazeau  S,  Leclercq  C,  Lavergne  T, Walker  S,  Varma  C,  Linde  C,  et  al.  Effects  of 
multisite  biventricular  pacing  in  patients  with  heart  failure  and  intraventricular 
conduction delay. N Engl J Med 2001;344(12):873‐80. 
Pág. 52/112 
13. Abraham WT,  Fisher WG,  Smith AL, Delurgio DB,  Leon AR,  Loh  E,  et  al. Cardiac 
resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346(24):1845‐53. 
14. Leclercq C, Walker S, Linde C, Clementy J, Marshall AJ, Ritter P, et al. Comparative 
effects  of  permanent  biventricular  and  right‐univentricular  pacing  in  heart  failure 
patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002;23(22):1780‐7. 
15. Higgins  SL, Hummel  JD, Niazi  IK, Giudici MC, Worley  SJ,  Saxon  LA, et  al. Cardiac 
resynchronization  therapy  for  the  treatment  of  heart  failure  in  patients  with 
intraventricular  conduction  delay  and malignant  ventricular  tachyarrhythmias.  J  Am 
Coll Cardiol 2003;42(8):1454‐9. 
16. Young JB, Abraham WT, Smith AL, Leon AR, Lieberman R, Wilkoff B, et al. Combined 
Cardiac  Resynchronization  and  Implantable  Cardioversion Defibrillation  in  Advanced 
Chronic Heart Failure: The MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003;289(20):2685‐94. 
17. Abraham WT, Young JB, Leon AR, Adler S, Bank AJ, Hall SA, et al. Effects of cardiac 
resynchronization  on  disease  progression  in  patients  with  left  ventricular  systolic 
dysfunction,  an  indication  for  an  implantable  cardioverter‐defibrillator,  and  mildly 
symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004;110(18):2864‐8. 
18. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac‐
Resynchronization Therapy with or without an  Implantable Defibrillator  in Advanced 
Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350(21):2140‐50+227. 
19. Cleland  JG, Daubert  JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. 
The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality  in heart failure. N 
Engl J Med 2005;352(15):1539‐49. 
Pág. 53/112 
20. Kindermann M, Hennen B, Jung J, Geisel J, Bohm M, Frohlig G. Biventricular versus 
conventional right ventricular stimulation for patients with standard pacing  indication 
and  left  ventricular  dysfunction:  the  Homburg  Biventricular  Pacing  Evaluation 
(HOBIPACE). J Am Coll Cardiol 2006;47(10):1927‐37. 
21.  Linde  C,  Abraham WT,  Gold MR,  St  John  Sutton M,  Ghio  S,  Daubert  C,  et  al. 
Randomized  trial  of  cardiac  resynchronization  in  mildly  symptomatic  heart  failure 
patients and  in asymptomatic patients with  left ventricular dysfunction and previous 
heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52(23):1834‐43. 
 
 
Pág. 54/112 
FIGURE LEGENDS 
Figure 1. Flow diagram of study selection. 
Figure  2‐a.  All‐cause  mortality  –  CRT  versus  MT.  CRT  =  cardiac  resynchronization 
therapy; MT = medical therapy; IV = inverse variance method 
Figure  2‐b.  All‐cause  mortality  –  CRT  +  ICD  versus  ICD  alone.    CRT  =  cardiac 
resynchronization  therapy;  ICD =  implantable  cardioverter defibrillator  therapy;  IV = 
inverse variance method 
Figure  3.  Cumulative meta‐analysis  of  all‐cause mortality  with  CRT+ICD  versus  ICD 
alone.  CRT  =  cardiac  resynchronization  therapy;  ICD  =  implantable  cardioverter 
defibrillator  therapy;  IV  =  inverse  variance  method.  Note  that  the  point  estimate 
suggests a reduction in mortality since the earlier trials, but statistical significance only 
appears after addition of the RAFT trial. 
Figure 4. Stratified analysis of all-cause mortality according to NYHA class and 
inclusion of ICD therapy. ICD = implantable cardioverter-defibrillator; NYHA = 
New York Heart Association; RR = relative risk; CI = confidence interval 
Figure  5a.  Funnel  plot  for  all‐cause mortality: CRT+ICD  vs.  ICD  alone.  CRT  =  cardiac 
resynchronization  therapy;  ICD =  implantable  cardioverter defibrillator  therapy;  SE = 
standard error; RR = relative risk 
Figure  5b.  Funnel  plot  for  all‐cause  mortality:  CRT  vs.  MT.  CRT  =  cardiac 
resynchronization  therapy; MT = medical  therapy; SE =  standard error; RR =  relative 
risk
Pág. 55/112 
Table 1. Characteristics of included studies 
 
Acronym ‐  Year  N  Intervention Design / 
Follow‐up 
Male sex
(%) 
Mean 
age (y) 
Ischemic HF 
(%) 
NYHA 
class 
LVEF 
(%) 
Mean QRS 
duration  (ms) 
CA / ITT Blinding* 
MUSTIC SR(12) – 2001 58  CRT on vs. CRT off RCT / 6 mo. 86 63 43 III 23 176 UC / Y N / Y / UC 
MUSTIC AF(14) – 2002 43  CRT on vs. CRT off RCT / 6 mo. 81 66 N/A III 26 209 UC / Y N / Y / UC 
MIRACLE(13) – 2002  453  CRT+MT vs. MT RPT / 6 mo. 68 64 54 III‐IV 21.7 166 Y / Y Y / Y / Y 
CONTAK CD(15) – 2003 581  CRT+ICD vs. ICD RCT / 6 mo. 84 66 69 II‐IV 22 N/A UC / UC UC / UC / UC 
MIRACLE ICD(16) – 2003 369  CRT+ICD vs. ICD RPT / 6 mo. 78 67 70 III‐IV 24 164 UC / Y Y / Y / UC 
MIRACLE ICD II(17) – 2004 186  CRT+ICD vs. ICD RPT / 6 mo. 89 63 57 II 24 165 UC / Y Y / Y / UC 
COMPANION(18) – 2004 1520  CRT+ICD vs. CRT vs. MT RPT / 24 mo. 68 67 55 II‐IV 22 160 UC / Y Y / Y / Y 
CARE HF(19) – 2005  813  CRT+MT vs. MT RPT / 29 mo. 73 67 38 III‐IV 25 160 Y / Y N / N / Y 
HOBIPACE(20) – 2006 33  CRT vs. MT RCT / 9 mo. 77 70 57 I ‐ IV 26 174 UC / UC N / Y / UC 
REVERSE(21) – 2008  610  CRT+ICD vs. ICD* RPT / 12 mo. 78 62 55 I‐II 26 154 UC / Y Y / Y / UC 
MADIT‐CRT(9) – 2009 1820  CRT+ICD vs. ICD RPT / 28 mo. 75 6555 I‐II 24 65% > 150 Y / Y UC / N / Y 
RAFT(10) – 2010  1798  CRT+ICD vs. ICD RPT / 40 mo. 83 66 67 II‐III 22.6 157 Y / Y Y / Y / UC 
Pág. 56/112 
NYHA = New York Heart Association; LVEF = left ventricular ejection fraction; CA = concealed allocation; TT=Intention to treat analysis; CRT = 
cardiac resynchronization therapy; MT = medical therapy; ICD = implantable cardioverter‐defibrillator; RCT = randomized controlled trial; RPT = 
randomized parallel trial; Y = yes; N = no; UC = unclear 
* Blinding of patient / caregiver / endpoint assessment 
* 15% of patients in both groups did not receive ICD therapy
 
Table 2. Pooled Incidence of Implant‐Related Complications 
 
 
LV = Left Ventricle 
Complication  Rate (Absolute) 95% CI Studies w/ Available Data
Implant Failure  8% 6% – 11% (9, 10, 12, 14‐17, 19, 21)
Any Major Complication  13.2% 7.3% – 23.9% (9, 10, 16‐19, 21)
LV Lead Complication  3% 1% – 8.7% (9, 16‐19)
Implant‐Related Mortality  0.6% 0.2% – 2.2% (10, 14, 15, 18, 19)
Pág. 58/112 
 
Appendix table 1 – Search Strategy for Medline* 
#  Searches 
1   resynchroni?ation therapy.mp. 
2   biv.mp.  
3   ((biventricular or dual‐chamber or single‐chamber) adj1 (pacing or pacer or 
stimulat$)).mp.  
4   ((cardiac or heart) adj resynchroni?ation$).mp. 
5   exp Defibrillators, Implantable/ 
6   icd.ti,ab.  
7   (implant$ adj2 (defibrillat$ or defibrilat$)).mp. 
8   cardiac pacemaker, artificial.mp. 
9   cardiac pacemaker, artificial/ 
10   cardiac pacemaker, artificial/ae 
11   cardiac pacemaker, artificial/ut 
12   heart failure, congestive/co  
13   heart failure, congestive/mo  
Pág. 59/112 
14   heart failure, congestive/th  
15   CONTROLLED CLINICAL TRIAL.pt. 
16   meta‐analysis.pt.  
17   multicenter study.pt.  
18   RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.pt. 
19   or/1‐11  
20   or/12‐14  
21   or/15‐18  
22   and/19‐21  
23   limit 22 to yr="1994 ‐ Current"
   
* Similar terms were used on Embase and the Cochrane Library, adapted for the syntax 
of these databases. 
 
 
 
Pág. 60/112 
Figure 1. 
 
 
 
Pág. 61/112 
Figure 2‐a. 
 
Pág. 62/112 
Figure 2‐b. 
 
 
Pág. 63/112 
Figure 3. 
 
 
Pág. 64/112 
Figure 4. 
Pág. 65/112 
Figure 5‐a. 
 
 
Pág. 66/112 
Figure 5‐b 
Pág. 67/112 
ARTIGO 2 
 
Cost‐effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with 
Heart  Failure:  the  Perspective  of  a  Middle‐Income  Country’s  Public 
Health System 
 
Eduardo Gehling Bertoldi, MD1, Maurício Pimentel, MD, MSc3, Luis E. Rohde, MD, ScD 
2,4, and Carisi A. Polanczyk, MD, ScD4   
 
1.  Postgraduate  student,  Postgraduate  Program  in  Cardiology  and  Cardiovascular  Sciences, 
Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
2. Attending Physician, Heart Failure and Cardiac Transplantation Unit, Cardiovascular Division 
of Hospital de Clínicas de Porto Alegre 
3. Attending Physician, Cardiovascular Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre 
4. Professor, Postgraduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Medical School 
of the Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 
 
From  the  Cardiovascular  Division  of  Hospital  de  Clínicas  de  Porto  Alegre,  Postgraduate 
Program  in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, 
Porto Alegre, Brazil. 
Pág. 68/112 
Keywords:  Heart  Failure,  Cardiac  Resynchronization  Therapy,  Implantable  Cardioverter‐
Defibrillator, Cost‐Effectiveness. 
Correspondence: Carisi Anne Polanczyk, MD, ScD. Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas 
de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos 2350, Sala 2061, Porto Alegre, RS, Brazil 90035‐003. E‐
mail: carisi@terra.com.br 
Funding:  National  Institute  of  Science  and  Technology  for  Health  Technology  Assessment  
(IATS), Brazil  
Corporate affiliations: The authors have no affiliation to manufacturers of medical supply or 
equipment, and have no potential conflicts of interest to declare. 
 
Pág. 69/112 
ABSTRACT 
Objectives:  To  assess  the  cost‐effectiveness  of  cardiac  resynchronization  therapy, 
alone (CRT‐P) or in combination with implantable cardioverter‐defibrillators (CRT‐D), as 
compared  to  implantable  cardioverter‐defibrillators  (ICDs)  alone  or  optimal medical 
therapy (OMT), in patients with heart failure (HF) treated in the Brazilian public health 
system. 
Methods:  A  Markov  model  was  constructed,  representing  the  follow‐up  of  a 
hypothetical cohort of HF patients  in New York Heart Association (NYHA) class II – IV, 
with a 20‐year time horizon. Input data were based on information from a local cohort 
of  316  HF  patients,  as well  as meta‐analyses  of  data  on  effectiveness  and  risks  of 
devices.  Stochastic  and  probabilistic  sensitivity  analyses  were  performed  for  all 
important variables in the model. Costs were expressed as International Dollars (Int$), 
by  application  of  current  purchasing  power  parity  conversion  rate. 
Results:  In  the  base‐case  analysis,  the  incremental  cost‐effectiveness  ratio  (ICER) of 
CRT‐P over OMT was Int$ 29,411 per life years (LY) gained, and Int$ 15,723 per quality 
adjusted  life  years  (QALYs)  gained.  For  CRT‐D,  ICER  was  Int$  43,054/LY  and  Int$ 
36,940/QALY over  ICD  alone,  and  Int$  62,437/LY  and  Int$  84,345/QALY over CRT‐P. 
Sensitivity analyses showed that the model was generally robust, though susceptible to 
the  cost  of  the  devices,  their  impact  on  HF  mortality,  and  battery  longevity. 
Conclusions:  CRT‐P  is  cost‐effective  for  HF  patients  in  the  Brazilian  public  health 
system scenario. In patients eligible for CRT‐P, upgrade to CRT‐D has an ICER above the 
World  Health  Organization  willingness‐to‐pay  (WTP)  threshold.  However,  for  ICD 
eligible patients, upgrade to CRT‐D is marginally cost‐effective. 
Pág. 70/112 
Abbreviations: 
CRT = cardiac resynchronization therapy 
CRT‐D = combined cardiac resynchronization therapy and implantable cardioverter‐
defibrillator 
CRT‐P = cardiac resynchronization therapy alone 
HF = heart failure 
ICD = implantable cardioverter‐defibrillator 
Int$ = International Dollars. 
LY = life years 
OMT = optimal medical therapy 
QALY = quality‐adjusted life years 
NYHA = New York Heart Association 
WTP = willingness‐to‐pay
Pág. 71/112 
INTRODUCTION 
  Heart  failure  (HF)  is  a  leading  cause of  cardiovascular morbidity  and mortality 
worldwide, with increasing prevalence in the last decade, and generating high costs for 
healthcare systems (1, 2). Brazilian epidemiological data  indicates that HF  is the most 
common cause of hospital admission  in  the elderly population and a major cause of 
expenditure for the public system in this country(3).   
  Multisite  (biventricular)  pacemakers,  capable  of  delivering  Cardiac 
Resynchronization Therapy (CRT), can reduce HF morbidity and mortality(4). Different 
devices  can  deliver  resynchronization  pacing  alone  (CRT‐P)  or  in  combination  with 
cardiac  defibrillation  therapy  (CRT‐D).  The  recently  published  RAFT  trial(5),  showing 
that CRT‐D devices reduce mortality  in New York Heart Association (NYHA) class II HF 
patients, when compared to  ICD alone, has the potential to expand the  indication of 
multisite pacemakers to a very large number of patients. 
  However, HF device therapies are costly, and widespread implementation of CRT 
can put a significant burden on healthcare budgets, particularly in the case of low‐ and 
middle‐income  countries  with  great  populations,  such  as  Brazil,  India,  China  and 
Russia. The decision of whether the countries’ Public Health System should reimburse 
these treatment modalities to all patients that could derive clinical benefit should be 
based on proper economical evaluations. 
  We performed a cost‐effectiveness study of CRT  in HF patients  in