MECANISMOS DE ADAPTAÇÃO

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Lesão celular, morte celular e adaptações 
LARA CAMILA DA SILVA ALVES – MEDICINA – 3º SEMESTRE 
➔ Quando as células encontram um estresse 
fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer uma 
adaptação, alcançando um novo estado conservante, 
preservando sua viabilidade e função. 
➔ Estresse e lesão afetam não apenas a morfologia, 
mas o estado funcional das células e tecidos. 
 
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE 
- As adaptações são alterações reversíveis em número, 
tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções 
celulares em resposta às alterações no seu ambiente. 
Adaptações fisiológicas -> respostas celulares à 
estimulação normal pelos hormônios. 
Adaptações patológicas -> respostas celulares ao 
estresse que permitem à célula modularem sua 
estrutura e função escapando, assim, da lesão. 
 
Principais respostas adaptativas: Atrofia, hipertrofia, 
hiperplasia, metaplasia. 
Essas respostas adaptativas demandam tempo; nenhuma é aguda. 
 
 Hipertrofia – AUMENTO DO TAMANHO DAS CÉLULAS QUE RESULTA EM AUMENTO DO TAMANHO DO ÓRGÃO. 
Ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir (o que a diferencia da hiperplasia – aumento 
do número de células). 
➔ A hipertrofia e a hiperplasia também podem ocorrer juntas. Ambas resultam em órgão aumentado – 
hipertrófico. 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores 
de crescimento ou estimulação hormonal específica. 
Os mecanismos que influenciam a hipertrofia cardíaca, podem ter dois tipos de sinais: desencadeantes 
mecânicos (estiramento) ou desencadeantes tróficos (fatores de crescimento e hormônios adrenérgicos). Esses 
estímulos acionam uma via de síntese proteica (mTOR), aumentando, assim a quantidade de miofilamentos por 
célula e, consequentemente a força gerada com contração, permitindo que a célula alcance melhor 
desempenho. 
Quando o aumento da carga muscular não consegue mais compensar a sobrecarga, ocorrem reações 
degenerativas nas fibras miocárdicas. 
➔ Uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente significativa, caso o estresse 
não seja atenuado. 
 
Um hipertenso (sobrecarga de pressão) faz hipertrofia concêntrica, pois o estímulo da hipertensão é constante. 
Já um atleta, faz hipertrofia excêntrica – pois não é um estímulo contínuo. 
Na hipertrofia excêntrica do coração, as fibras são trocadas de alfa para beta, e, por isso, a frequência cardíaca 
diminui (beta-bloqueadores). Por isso, atletas têm o batimento mais lento e mais forte. Na hipertrofia 
concêntrica, ocorre o contrário. O coração está sendo estimulado (aumento da FC), para regular reduz o volume 
sistólico. Entretanto, para manter o DC, aumenta ainda mais a FC, assim, o coração entra em uma 
autorregulação aprisionada, ou seja, a cada vez que ele tenta compensar, ele sai da homeostase. 
- Obs: hipertrofia de um epitélio glandular, a glândula irá produzir mais hormônios. 
 
Hiperplasia – AUMENTO DA QUANTIDADE DE CÉLULAS. 
Normalmente, em alguns tecidos, vem acompanhada de hiperfunção. Ex: hiperplasia na glândula da tireoide. 
Tecidos que fazem hiperplasia são aqueles que têm capacidade proliferativa, assim, o coração não faz hiperplasia. 
A célula tronco do tecido, ao receber estímulos hormonais, irá se replicar. Ocorre, na maioria das vezes, em 
tecidos epiteliais. 
Ex: o aumento das células mamárias durante a gravidez. 
Hiperplasia fisiológica -> hiperplasia hormonal; hiperplasia compensatória (na qual cresce tecido residual após a 
remoção ou perda da porção de um órgão). 
Hiperplasia patológica -> A maioria é causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores de 
crescimento. Por exemplo, após um período menstrual normal, há aumento da proliferação do epitélio uterino, 
que normalmente é estritamente regulada pela estimulação dos hormônios hipofisários, pelo estrogênio ovariano 
e pela inibição através da progesterona. Ou seja, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, 
ocorre a hiperplasia do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal. // Hiperplasia prostática 
benigna 
Obs: a hiperplasia pode ocorrer com ganho de função, ou não. 
➔ O processos hiperplásico permanece controlado em todas as situações; se os sinais que a iniciam cessam, a 
hiperplasia desaparece. 
 
Atrofia – DIMINUIÇÃO DO TAMANHO DA CÉLULA, PELA PERDA DE SUBSTÂNCIA CELULAR. 
Obs: embora as células atróficas tenham a sua função diminuída, elas não estão mortas. 
As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho, perda da inervação, diminuição do suprimento 
sanguíneo, nutrição inadequada, perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil). 
Atrofia fisiológica -> estimulação hormonal na menopausa; redução do tamanho do útero após o parto. 
Atrofia patológica -> desnervação; escassez de estímulos de sobrevida (suprimento sanguíneo, nutrição, 
hormônios, envelhecimento). 
As alterações celulares fundamentais na atrofia fisiológica e patológica são idênticas. Elas representam uma 
retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível. Assim, um novo equilíbrio 
é adquirido entre o tamanho da célula e diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação 
trófica. 
➔ Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação 
proteica aumentada nas células. 
 
Redução da atividade metabólica → Redução da síntese proteica + degradação das proteínas celulares (via 
ubiquitina-proteossoma – a deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais 
direcionam essas proteínas para a degradação em proteossomas) 
 
➔ Em muitas situações, a atrofia é acompanhada pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento do 
número de vacúolos autofágicos. 
 
Metaplasia – ALTERAÇÃO REVERSÍVEL NA QUAL UM TIPO CELULAR ADULTO (EPITELIAL OU MESENQUIMAL) É 
SUBSTITUÍDO POR OUTRO TIPO CELULAR ADULTO. 
Uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o 
ambiente hostil. Ocorre quando a hiperplasia não funciona. 
Ex1: metaplasia escamosa pulmonar devido à irritação por cigarro; As células epiteliais normais, colunares e 
ciliadas da traqueia e dos brônquios são focais ou difusamente substituídas por células epiteliais escamosas 
estratificadas. O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver às 
substâncias químicas do cigarro. Entretanto, importantes mecanismos de proteção são perdidos, como a secreção 
do muco e a remoção pelos cílios de materiais particulados. 
➔ As influências que induzem a metaplasia, se persistirem, podem predispor à transformação maligna do 
epitélio. 
Ex2: esôfago de Barret; é uma complicação da doença do refluxo gastroesofágico, na qual o epitélio pavimentoso 
estratificado normal da porção inferior do esôfago pode sofrer transformação metaplásica para epitélio colunar 
do tipo gástrico ou intestinal. 
Ex3: metaplasia escamosa do colo uterino; substituição do epitélio glandular endocervical por células de reserva 
subcolunares, que se diferenciam em epitélio escamoso. 
Obs: hepatócitos não fazem metaplasia; quando há muito estresse a essa célula, os hepatócitos deixam de 
secretar ptn, retendo gorduras dentro dele (gorduras no fígado). 
Normalmente, antes de um tecido fazer metaplasia, ele fez hiperplasia. 
 
➔ Ao retirar o estímulo, os mecanismos adaptativos devem ser cessados e o tecido deve voltar ao normal. Caso 
não volte, pode ter ocorrido uma displasia – mutações. 
Lesão pré-maligna é uma que precede o câncer. Apenas a displasia é uma lesão pré-maligna. 
A hiperplasia e a metaplasia aumentam o risco de displasia. 
A hiperplasia devido ao aumento do ciclo celular – cada mitose pode ocasionar uma mutação. 
Normal → hiperplasia → displasia → carcinoma in situ → carcinoma invasivo (câncer) 
Displasia com acúmulo de mutações, já é uma neoplasia. 
 
Hipotrofia – Redução quantitativados componentes estruturais e das funções celulares com diminuição do 
volume das células e dos órgãos atingidos. Ex: hipotrofia cerebral que vem com a idade – alzhemeir. 
Antes de ficar com atrofia, fica com hipotrofia. 
Como tentamos regular o mecanismo oxidativo? – mitocôndria 
Consequências do acúmulo de radicais livres 
 
Hipoplasia – Redução da população celular de um tecido, órgão ou parte do corpo. Ex: redução de glândulas, 
involução do timo (fisiológica), hipoplasia da medula óssea por agentes tóxicos ou infecções (patológica), 
hipoplasia pulmonar (causa embriológica). 
 
LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR 
Lesão Celular Reversível → Nos estágios iniciais, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o 
estímulo nocivo for removido. 
Morte Celular → Com a persistência do estímulo nocivo, a lesão torna-se irreversível, e com o tempo a célula 
não pode se recuperar e morre – seja por necrose (quando as enzimas dos lisossomos são liberadas, entram no 
citoplasma e digerem a célula), ou apoptose (quando a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o 
DNA celular e as ptn foram danificadas sem reparo). 
Enquanto a necrose está associada a processos patológicos, a apoptose não está necessariamente associada à 
lesão celular patológica. 
 
 
 
 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR 
1- Privação de O2 (hipóxia): pois interfere com a respiração oxidativa aeróbica. 
OBS: hipóxia é diferente de isquemia. A isquemia é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao 
impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Assim, a isquemia é a causa mais comum da 
hipóxia. 
2- Agentes químicos: substâncias químicas e inócuas, como a glicose, sal e água, se absorvidas em excesso 
podem perturbar o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular. 
3- Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e protozoários. 
4- Reações imunológicas: reações autoimunes contra os próprios tecidos e reações alérgicas contra substâncias 
ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
5- Fatores genéticos: os defeitos genéticos causam lesão celular por causa da deficiência de ptn funcionais, 
como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou ptn 
mal dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. 
6- Desequilíbrios nutricionais: deficiências e excessos proteico-calóricas 
7- Agentes físicos: trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico e alterações bruscas na pressão 
atmosférica. 
8- Envelhecimento: o envelhecimento celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das 
células e tecidos. 
 
MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR E TECIDUAL 
➔ A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas na lesão 
celular surgem mais tarde. Ex: células miocárdicas tornam-se não contráteis após 1-2 minutos de isquemia, 
embora não morram até que 20-30 minutos de isquemia tenham ocorrido. 
Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade: incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da 
fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da lesão original ter sido solucionada, e os profundos 
distúrbios na função da membrana. 
 
LESÃO REVERSÍVEL 
As duas principais características são: tumefação celular e a degeneração gordurosa. 
A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia da membrana 
plasmática, levando a incapacidade de manter a homeostasia iônica e liquida. 
A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos no 
citoplasma. 
➔ Em algumas situações, lesões potencialmente nocivas induzem alterações específicas nas organelas 
celulares, como o retículo endoplasmático. O retículo endoplasmático granular está envolvido no 
metabolismo de vários agentes químicos, e as células expostas a esses agentes exibem a hipertrofia do 
retículo endoplasmático como uma resposta adaptativa que pode ter consequências funcionais importantes. 
Os produtos formados por esse metabolismo oxidativo incluem as espécies reativas de oxigênio (ERO), que 
podem lesar a célula. 
 
NECROSE 
É um tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da membrana e extravasamento dos 
conteúdos celulares, o que leva à morte celular devido à ação degradativa de enzimas nas células lesadas 
letalmente. 
A necrose sempre vem associada à inflamação, iniciada pelos conteúdos celulares que escapam que realizam 
uma reação local do hospedeiro para eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo. 
➔ As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão 
morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória às células 
mortas. 
 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL 
Sob condições diferentes, a necrose tecidual assume padrões específicos: 
Necrose de coagulação → a arquitetura básica dos tecidos é preservada por alguns dias. É a característica de 
infartos em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro. 
Necrose liquefativa → é observada em infecções bacterianas focais, ou nas infecções fúngicas porque os 
micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o 
tecido. Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia de células dentro do sistema nervoso central, com 
frequência leva à necrose liquefativa. A liquefação digere completamente as células mortas, resultando em 
transformação do tecido em uma massa viscosa liquida. 
Necrose gangrenosa → é aplicado a um membro, normalmente a perna, que tenha perdido seu suprimento 
sanguíneo e sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas de tecido. 
Necrose caseosa → é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. Caseoso (semelhante 
a queijo) é devido à aparência friável branco-amarelada da área de necrose. 
A área de necrose caseosa é encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é característica 
de um foco de inflamação conhecido como granuloma. 
Necrose gordurosa → refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Ex: pancreatite aguda. 
Necrose fibrinoide → observada nas reações imunes, nas quais os complexos antígeno e anticorpos são 
depositados nas paredes das artérias. 
 
➔ O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e, por fim, para a 
circulação fornece meios de detectar a necrose tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de soro. 
 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
➔ A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. 
➔ As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da 
célula lesada – a mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular. Ex: o músculo est 
esquelético da perna se acomoda à isquemia completa por 2-3 horas sem lesão irreversível, enquanto o 
músculo cardíaco morre depois de apenas 20-30 minutos. 
➔ A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes 
celulares essenciais. Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são: as mitocôndrias e sua habilidade 
de gerar ATP e ERO em condições patológicas; desequilíbrio na homeostasia do cálcio; danos às membranas 
celulares (plasmática e lisossômica) e danos ao DNA e ao dobramento das ptn. 
➔ As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva. 
 
 
 
DEPLEÇÃO DE ATP 
- O ATP é produzido principalmente por 
fosforilação oxidativa do ADP durante a redução do 
oxigênio no sistema de transporte de elétrons das 
mitocôndrias. As principais causas de depleção de 
ATP são: redução do suprimento de oxigênio e 
nutrientes; dano mitocondrial; ação de toxinas 
(ex: cianeto).OBS: tecidos com maior capacidade glicolítica 
(como o fígado) são capazes de sobreviver melhor 
à perda de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação 
oxidativa do que os tecidos com capacidade 
limitada para a glicólise (ex: cérebro). 
Efeitos da depleção significativa de ATP: 
1- Atividade da bomba de sódio na membrana 
plasmática dependente de ATP reduzida → 
acúmulo de sódio intracelular e efluxo de potássio 
→ ganho isso-osmótico de água → tumefação 
celular e dilatação do RE. 
2- Aumento compensatório na glicólise anaeróbica. 
Como consequência, as reservas de glicogênio 
intracelular são exauridas e o ácido lático se 
acumula, reduzindo o PH intracelular e diminuindo 
a atividade de enzimas celulares. 
3- Falência da bomba de cálcio → influxo de cálcio 
4- Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica – os ribossomos se desprendem do RER e os 
polissomos se dissociam em monossomos → redução da síntese proteica. 
 
DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS 
- As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e radiação. 
Anormalidades bioquímicas resultantes de danos mitocondriais: 
1- Falha na fosforilação oxidativa → depleção progressiva de ATP + formação de espécies reativas de oxigênio 
(ERO) 
2- Formação de um canal de alta condutância pela membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial → a abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da 
mitocôndria e à alteração do pH → compromete a fosforilação oxidativa. 
3- Liberação de proteínas que, quando liberadas para o citoplasma, informam à célula que há uma lesão interna 
e ativam a via de apoptose. 
 
INFLUXO DE CÁLCIO 
- O cálcio extracelular depletado retarda a morte 
celular após hipóxia e exposição a algumas 
toxinas. 
Lembre-se: o cálcio livre no citosol é mantido por 
transportadores de cálcio dependentes de ATP. 
A isquemia e certas toxinas causam aumento da 
concentração de cálcio citosólico, inicialmente 
por causa da liberação de cálcio armazenado 
intracelularmente (mitocôndria e RE) e, mais 
tarde, do cálcio que resultado do influxo 
aumentado através da membrana plasmática. 
1- Ativa várias enzimas com efeitos 
celulares prejudiciais. Ex: fosfolipases (causam 
danos à membrana), proteases (que clivam as ptn 
de membrana e do citoesqueleto), 
endonucleases (responsáveis pela fragmentação 
da cromatina e do DNA) e as trifosfatases de 
adenosina (ATPases), acelerando a depleção de 
ATP. 
2- Indução da apoptose através da ativação direta das 
caspases e pelo aumento da permeabilidade 
mitocondrial. 
 
 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO 
OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO) 
- Os radicais livres são espécies químicas que possuem 
um único elétron não pareado em órbita externa. Tais 
estados químicos são extremamente instáveis e reagem 
prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos; 
quando gerados nas células, atacam os ácidos nucleicos 
e uma variedade de ptn e lipídios celulares. 
- Radicais livres iniciam reações autocatalíticas → as 
moléculas que reagem com eles são convertidas em 
radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. 
 
ERO são um tipo de radical livre derivado do O2 e são 
capazes de lesar as células de diferentes maneiras: lesão 
de isquemia-reperfusão, lesão química e por radiação, 
toxicidade do oxigênio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbios pelas células fagocíticas 
e lesão tecidual causada por células inflamatórias. 
 
➔ Normalmente as ERO são produzidas em pequenas quantidades, em todas as células, durante as reações de 
oxidação e redução que ocorrem durante a respiração e a geração de energia mitocondrial. 
➔ As ERO são produzidas pelos leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos, como uma arma para 
destruição de micróbios e outras substâncias durante a inflamação e defesa do hospedeiros. 
➔ O NO é outro radical livre reativo produzido pelos leucócitos e outras células. 
 
OBS: o dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e remoção. 
O excesso de radicais livres leva a uma condição chamada de estresse oxidativo. 
 
O que aumenta a geração de radicais livres? 
1- Absorção de energia radiante 
2- Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas (ex: tetracloreto de carbono) 
3- Inflamação (produzidos pelos leucócitos) 
 
As ERO causam lesão celular através de três principais reações: 
1- Peroxidação lipídica das membranas – rompe ligações duplas de lipídios na membrana. 
2- Ligação cruzada e outras alterações das ptn – resultando no aumento da degradação ou perda da atividade 
enzimática 
3- Lesões do DNA – ao se associarem com a timina no DNA mitocondrial e nuclear produzem quebra do 
filamento único no DNA. 
 
 
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA 
Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para os danos à membrana: 
1- Diminuição da síntese de fosfolipídios – devido à queda dos níveis de ATP 
OBS: reduz também a síntese dos fosfolipídios mitocondriais o que exacerba ainda mais a perda de ATP. 
2- Aumento da degradação dos fosfolipídios – devido à ativação das fosfolipases endógenas por elevação dos 
níveis de cálcio citosólico. 
3- ERO – através da peroxidação lipídica. 
4- Alterações do citoesqueleto – devido à ação das proteases pelo cálcio citosólico aumentado. 
5- Produtos de degradação de lipídios – Produzem efeito detergente sobre as membranas. Além disso, podem 
se inserir na bicamada lipídica ou trocar de posição com os fosfolipídios da membrana, causando alterações 
na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
 
➔ Os sítios mais importantes da membrana durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, 
plasmática e lisossômicas. 
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
- Lesões de DNA ou ptn impropriamente dobradas, se não forem reparados levam à morte celular por apoptose. 
 
CORRELAÇÕES CLINICOPATOLÓGICAS: EXEMPLOS DE LESÃO CELULAR E NECROSE 
 
➔ Lesão isquêmica e hipóxica: a isquemia lesa os tecidos mais rapidamente que a hipóxia, pois a isquemia 
também compromete a distribuição de substratos para a glicólise, comprometendo, assim, a geração de 
energia anaeróbica. 
As principais alterações celulares em células privadas de oxigênio são a diminuição de geração de ATP, lesão 
mitocondrial e acumulação de ERO, com suas consequências. 
A lesão irreversível está associada à intensa tumefação das mitocôndrias, lesão intensa das membranas 
plasmáticas e tumefação dos lisossomos. 
 
➔ Lesão de Isquemia-Reperfusão: sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos 
isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente em morte das células que não estavam 
irreversivelmente lesadas. 
Por que isso ocorre? 
1- Uma nova lesão pode ocorrer devido à reoxigenação, pois haverá um aumento da produção de ERRO pelas 
células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes. 
2- A inflamação – induzida pela lesão isquêmica – pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo 
aumentado de leucócitos e ptn plasmáticas. 
 
➔ Lesão química (tóxica) 
1- Algumas substâncias atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com 
uma organela celular. Ex: envenenamento por mercúrio – o mercúrio se liga aos grupamentos sulfidrila das 
várias ptn de membrana celular, causando inibição do transporte dependente de ATP e aumento da 
permeabilidade da membrana. 
2- Algumas substâncias não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro convertidas a metabólitos 
tóxicos reativos, que então agem sobre as células-alvo → Essa modificação é geralmente realizada pelo 
citocromo P-450 no REL do fígado e outros órgãos. 
 
APOTOSE 
É uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células 
destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as ptn nucleares e citoplasmáticas. 
As células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem,por isso, a morte 
celular por essa via não induz uma reação inflamatória. 
OBS: a apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos 
progride para a necrose. 
CAUSAS DA APOPTOSE: eliminar células prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. 
É um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável – quando a lesão afeta o DNA ou as 
ptn da célula. 
É importante nas seguintes situações fisiológicas: 
1- Destruição programada de células durante a embriogênese. 
2- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio. Ex: regressão da mama após o 
desmame. 
3- Perda celular em populações celulares proliferativas 
4- Morte de células que já tenham cumprido seu papel. Ex: neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os 
linfócitos ao término da resposta imune. 
5- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos – para impedir reações contra os tecidos da 
própria pessoa. 
6- Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos – mecanismo que mata e elimina células neoplásicas e 
infectadas por vírus. 
MECANISMOS DA APOPTOSE 
➔ A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases. Duas vias distintas convergem para a ativação 
de caspase: a via mitocondrial e via receptor de morte. 
 
Via mitocondrial (Intrínseca) da apoptose 
➔ As mitocôndrias contêm uma série de ptn que são capazes de induzir a apoptose – citocromo c e outras ptn 
que neutralizam inibidores endógenos da apoptose. 
Quando as células são privadas de fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência ou são expostas a 
agentes que lesam o DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de ptn anormalmente dobradas, um grupo de 
sensores – da família Bcl-2 – é ativado. Esses sensores ativam membros pró-apoptóticos – das famílias Bax e Bak 
– que formam canais na membrana mitocondrial, permitindo o extravasamento do citocromo c para o citosol da 
célula. Além disso, esses sensores inibem moléculas antiapoptóticas. 
O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. Assim, haverá a ativação da cascata de 
caspases, o que leva à fragmentação nuclear. De modo contrário, se as células forem expostas a fatores de 
crescimento e outros sinais de sobrevivência, eles sintetizarão membros antiapoptóticos da família Bcl-2. Essas 
ptn antagonizam Bax e Bak, limitando o espace das ptn mitocondriais pró-apoptóticas. 
 
Via receptor de morte da apoptose (Extrínseca) 
➔ Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas receptores de morte (da família do fator de 
necrose tumoral TNF), que disparam a apoptose. 
Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Faz. O ligante de Faz (Fas-L) é uma ptn de membrana 
expressa em linfócitos T ativados. Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas 
Fas são ligadas em relação cruzada pelo Fas-L e ptn de ligação adaptadoras via domínio de morte. Essas ptn 
ativam a caspase 8 – pode clivar e ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, chamado de Bid, portanto 
dentro da vida mitocondrial. A ativação combinada de ambas as vias lança um golpe letal para a célula. 
OBS → FLIP – antagonista de caspase chamado FLIP bloqueia a cascata de ativação das caspases dos receptores 
de morte. Alguns vírus produzem homólogos de FLIP (mecanismo usado pelos vírus para manter as células 
infectadas vivas). 
 
Ativação e função das caspases 
➔ As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, 
respectivamente. Essas enzimas, quando ativadas, são produzidas e clivam outras caspases chamadas de 
caspases executoras. Essas caspases clivam numerosos alvos, ativando as nucleases que degradam 
nucleoproteínas e o DNA. 
 
 
Remoção das células apoptóticas 
➔ As células apoptóticas atraem os fagócitos ao soltar fatores solúveis. A fosfatidilserina, nas células 
apoptóticas, move-se para fora e é expresso no folheto externo da membrana, onde é reconhecido pelos 
macrófagos, levando à fagocitose das células apoptóticas. 
Isso facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem 
seus conteúdos celulares – e gere inflamação. 
 
Exemplos de apoptose: privação de fator de crescimento, lesão de DNA, acúmulo de proteínas anormalmente 
dobradas, apoptose de linfócitos autorreativos, apoptose mediada por linfócito T citotóxico (Linfócitos T 
citotóxicos reconhecem antígenos estranhos, apresentados na superfície de células hospedeiras infectadas e de 
tumorais).