AULA 2 - MOLÉCULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE

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IMUNOLOGIA P1 
AULA 2 - MOLÉCULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE 
Além das células, também há moléculas que participam da contenção de ags no sistema imune. 
Componentes:
1. Barreiras naturais: estão presentes desde o nosso nascimento. Fazem parte da imunidade inata.
Surfactante é uma mistura lipoproteica com propriedades tensoativas produzido pelos pneumócitos tipo II. As ptn e lipídeos desta mistura reduzem a tensão superficial na interface entre o líquido presente na cavidade alveolar e o ar.
As moléculas que fazem parte das barreiras naturais são peptídeos antimicrobianos (efeito microbicida e microstático – mata ou paralisa), como as:
· Catelicidinas: produzidas por neutrófilos, macrófagos, queratinócitos e células epiteliais dos pulmões e intestinos. São produzidas como um pró-peptídeo inativo composto por dois domínios ligados e são processadas antes da secreção;
· Histatinas: produzidas constitutivamente pelas gl. paratireoide, sublingual e submandibular da cavidade oral;
· Defensinas: classe ancestral evolutivamente conservada, presente em muitos organismos eucariotos, incluindo mamíferos, insetos e plantas. São proteínas pequenas formadas por pequenos peptídeos catiônicos com cerca de 30-40 aa’s que, em geral, possuem três pontes de dissulfeto estabilizando uma estrutura comum anfipática, uma região carregada, separada de uma região hidrofóbica. Possuem capacidade antibiótica de largo espectro, capazes de matar grande variedade de bactérias e fungos.
Esses poros formados causam um desequilíbrio osmótico no patógeno identificado, causando sua morte
Existe um grupo de proteínas antimicrobianas que inclui as enzimas que atacam características químicas específicas da parede celular das bactérias. São elas a lisozima e a fosfolipase A2 secretora. 
· Lisozimas: presente na lágrima. Cliva microrganismos pela hidrólise das ligações glicosídicas beta 1,4 entre resíduos do ácido N-acetilmurâmico (Mur2Ac) e N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) num peptideoglicano;
Comunicação celular: 
· Cél sinalizadora > libera moléculas-sinal > cél-alvo > receptores específicos > encaixe da molécula na cel-alvo > transdução de sinal > mudanças intracelulares > cascata de respostas.
As respostas podem ser diversas, pois as proteínas efetoras podem receber diversos sinais de acordo com a união do receptor com a molécula.
Diversos sinais iniciam a sinalização intracelular:
Após esse evento, vários resultados podem acontecer.
Receptores: 
1. De superfície celular: 
2. Intracelulares: 
3. Receptores dos endossomos: os endossomos são compartimentos membranosos formados a partir do processo de endocitose em cél eucarióticas. Possuem receptores (PRR) que reconhecem diferentes moléculas presentes nos patógenos (açúcares, material genético, proteínas).
Receptores da imunidade inata: 
As moléculas que estão associadas ao reconhecimento de patógenos na imunidade inata são chamados de PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos). São moléculas altamente conservadas encontradas em muitos microrganismos diferentes, que são reconhecidas por seus receptores, chamados PRRs (receptores que reconhecem padrões – reconhecem os PAMPs). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização (inflamação e outras respostas imune inatas). Resumo: subst. microbianas que estimulam a imunidade inata, como os ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos de parede celular e carboidratos. Além dos PAMPs, os receptores reconhecem outro tipo de moléculas, os DAMPs (moléculas padrões associadas ao perigo), liberadas pelas células quando estão sob algum estresse (infecção, por exemplo). Com isso, os PRRs ativam sua resposta inflamatória.
Existe um tipo de receptores PRR chamado Toll like (TLR), que interagem com os PAMPs. Estão presentes na membrana e no endossomo. Toda vez que essa interação acontece, tem-se a transdução do sinal, onde cada proteína intracelular (IRAK, TRAF, TAK) culmina com a ativação de uma proteína chamada NFKB, que é capaz de, quando ativada, atravessar a membrana, chegar ao núcleo e permitir a transcrição de genes que serão traduzidos em proteínas responsáveis por agir na resposta imune. Então, essa ligação TLR + PAMPs, permite que hajam modificações nessas células à nível gênico, fazendo com que se torne uma célula diferente diante dessa ligação. 
Outro grupo de PRR são os NOD-like ou NLRs, receptores sensoriais de moléculas e estão presentes dentro da célula, no citoplasma. Fazem reconhecimento de diversas moléculas, como o RNA viral. São uma família de sensores intracelulares para produtos microbianos e ativam NFKB para iniciar respostas inflamatórias, entrando no núcleo e promovendo a transcrição de determinados genes. Esta subfamília possui um domínio CARD (domínio de recrutamento de caspase) e são expressas fortemente em células epiteliais.
Outra família de ptns NLR possui um domínio pirina na porção aminoterminal. A mais caracterizada é a NALP3, um sensor de estress ou dano celular, que se associa a uma ptn adaptadora e à caspase-1, formando o inflamossoma. A ativação de caspase-1 é importante para o processo proteolítico de IL-1 (pró-ptn de citocinas, liberada pelos macrófagos), tornando-a ativa. Os inflamossomas são complexos citoplasmáticos compostos por um receptor de reconhecimento de patógenos (PRR) e uma caspase-1, com formação de oligômeros que direcionam a resposta inflamatória a estímulos microbianos ou stress endógeno (dano celular, produção de radicais de oxigênio, saída excessiva de potássio).
Esquema das duas vias (NLRs e TLR): 
· TLR: PAMP reconhecido pelo TLR > ativação de fatores de transcrição > produção de citocinas inflamatórias;
· NLR: percepção de sinais de alteração celular pelo inflamossoma > caspase-1 ativada > ativação das citocinas liberadas pela cascata TLR.
Outro grupo de PRR são os receptores tipo RIG (RLR, do inglês, RIG-like receptors), que reconhecem padrões expressos no citosol, assim como as NLRs, que se ligam ao RNA viral, produzindo interferons (outra citocina – glicoptn com alta atividade de interferência viral) que atuam nas cél adjacentes que ainda não foram infectadas, reduzindo a síntese proteica destas, impedindo que o vírus se replique caso as infecte, uma vez que é um parasita que precisa dessa produção proteica para replicação no organismo do hospedeiro.
Um exemplo de uso de interferons na saúde com a função de inibir a replicação viral é no tratamento da hepatite C, situação na qual é administrado nos pacientes infectados. 
Nem todo interferon tem função de impedir a replicação viral, pois o interferon gama, por exemplo, ativa e potencializa a ação do macrófago.
Caso não haja destruição desse patógeno a tempo, há a ativação de outros mecanismos que envolvem a imunidade adquirida.
· Expresso por todas as células em um determinado tipo: isso significa que, por exemplo, todos os macrófagos apresentam o receptor TLR-4, que é igual em todas essas células;
· Reconhece uma ampla gama de patógenos: todos os TLR-4 presentes nos macrófagos são capazes de reconhecer e interagir com a LPS, um PAMP, presentes nas bactérias gram negativas;
· Não é codificado por múltiplos segmentos gênicos (é o mesmo segmento sempre);
· Não requerem rearranjo gênico: não mudam para cada ag, pois têm a mesma ação para todos – não interessa se é uma E. coli ou salmonella, pois será o mesmo processo para o que foi reconhecido na estrutura;
· Não têm distribuição clonal porque o epítopo ativa todos as células de pelo menos um grupo do sistema imune (todas os eosinófilos, por exemplo, são ativados e não só um grupo específico desse tipo celular) nem é capaz de reconhecer uma ampla variedade de estruturas moleculares;
· Todos esses “não” mostram a diferença dos receptores da imunidade inata para a adquirida.